Bienvenue aux journées de Formation Médicale Continue des JFHOD 2013 !

Année après année, cette manifestation s’impose comme le rendez-vous incontournable de notre discipline, lieu unique de formation professionnelle et d’actualisation des connaissances dans tous les domaines de la spécialité. La formation continue, quelles que soient les dispositions réglementaires, est et doit rester une composante fondamentale de notre exercice professionnel. La FMC-HGE y contribue largement pendant ces journées avec 5 sessions plénières le weekend, 2 symposium partenaires le vendredi et 8 ateliers renouvelés le samedi et le dimanche, représentant au total près de 30 heures de formation couvrant tous les aspects de la discipline.

L’élaboration du programme répond à un cahier des charges et une méthodologie rigoureuse garantissant des présentations de grande qualité. Le choix des sujets, celui des experts, la relecture critique des textes, d’abord par les modérateurs de chaque session puis par le Conseil d’Administration réuni en séminaire, enfin l’harmonisation des présentations orales, procèdent de cette volonté de perfection. L’aboutissement de ce travail est l’édition du Post’U, ouvrage de synthèse et de référence ; édité à près de 4000 exemplaires, il est remis cette année à tous les congressistes indépendamment du type d’inscription.

Le programme de cette année comporte quelques spécificités : symposium avec les Pédiatres et la Société Française de Chirurgie le vendredi, deux ateliers organisés avec le Club Francophone d’Échoendoscopie et le Club Français de l’Hypertension Portale, mise au point de physiopathologie digestive, atelier sur le Développement Professionnel Continu organisé conjointement avec le Conseil National Professionnel.

Hémorragies digestives de l’hypertension portale : pas d’ambulatoire !

Une prise en charge en ambulatoire n’est pas adaptée aux hémorragies de l’hypertension portale (HTP). Par définition, ces hémorragies surviennent chez des sujets ayant une comorbidité qui est un facteur péjoratif majeur du pronostic et dans beaucoup de travaux un facteur indépendant de récidive hémorragique (2, 4). De plus, en cas d’HTP, le risque de récidive hémorragique précoce persiste pendant les 5 premiers jours (13). Enfin, un traitement endoscopique est plus souvent réalisé en cas d’hémorragie par HTP (60 %) qu’en cas d’hémorragie ulcéreuse (30 %), ce qui témoigne aussi de la sévérité habituellement plus grande des hémorragies de l’HTP (13). Une prise en charge en ambulatoire ne pourra donc se discuter que pour les hémorragies non liées à une HTP et donc essentiellement pour les hémorragies ulcéreuses. Il n’y a pas beaucoup de données spécifiques sur les causes non ulcéreuses d’hémorragie haute, mais partageant avec ces dernières un pronostic commun, elles sont susceptibles d’être prises en charge en ambulatoire selon les mêmes critères que les hémorragies ulcéreuses.

Nous disposons de deux recommandations récentes sur ce thème : la publication de la société européenne d’endoscopie digestive (ESGE) en 2011 (2) et depuis peu la recommandation de l’HAS issue d’un partenariat avec la SFED (3) qui vient donc renouveler les recommandations publiées en 2006 (3) et ainsi compléter la recommandation HAS sur la gestion des AVK (4).

La réalisation d’un examen endoscopique chez un patient sous ACG ou AAP implique d’avoir une bonne connaissance de ces recommandations récentes qui doivent nous permettre de résoudre les problèmes principaux qui sont posés concernant :

• le risque thrombotique du patient et les différents traitements préventifs
• le risque hémorragique potentiel de l’acte endoscopique
• les modalités de reprise du traitement anti-thrombotique après un acte endoscopique à risque
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Objectifs pédagogiques

• Evaluer le risque thrombotique lié à l'arrêt ou à la diminution des anticoagulants / antiagrégants plaquettaires en fonction de la maladie cardio-vasculaire
• Connaître les risque hémoragiques des gestes endoscopiques réalisés sous anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires
• Savoir moduler le traitement anti-thrombotique en fonction du geste endoscopique, et la surveillance après la procédure

L’augmentation des prescriptions d’anti-agrégants plaquettaires (AAP ) ou d’anticoagulants (ACG), habituellement des anti-vitamines K (AVK) est la conséquence d’une meilleure prise en charge du risque thrombo-embolique mais aussi du vieillissement naturel de la population(1). La réalisation d’endoscopies digestives à visée diagnostique ou thérapeutique, pose dans ce contexte un double problème : celui de l’appréciation du risque hémorragique lié directement à l’acte endoscopique et celui du risque thrombotique qui découle des modifications éventuelles du traitement préventif. De plus, l’arrêt intempestif des AAP chez un patient coronarien porteur de stents, est un facteur de risque majeur de thrombose pour tous les stents, mais encore plus pour les porteurs d’un stent actif (1).

Nous disposons de deux recommandations récentes sur ce thème : la publication de la société européenne d’endoscopie digestive (ESGE) en 2011 (2) et depuis peu la recommandation de l’HAS issue d’un partenariat avec la SFED (3) qui vient donc renouveler les recommandations publiées en 2006 (3) et ainsi compléter la recommandation HAS sur la gestion des AVK (4).

La réalisation d’un examen endoscopique chez un patient sous ACG ou AAP implique d’avoir une bonne connaissance de ces recommandations récentes qui doivent nous permettre de résoudre les problèmes principaux qui sont posés concernant :

1. le risque thrombotique du patient et les différents traitements préventifs

2. le risque hémorragique potentiel de l’acte endoscopique

3. les modalités de reprise du traitement anti-thrombotique après un acte endoscopique à risque 

Evaluation du risque thrombotique du patient et modalités des traitements anti-thrombotiques.

C’est en concertation avec le médecin prescripteur, le plus souvent cardiologue mais aussi anesthésiste, que les modifications ou arrêt du traitement préventif doivent être envisagées en évaluant, au cas par cas, le rapport bénéfice/risque de l’endoscopie dont l’indication devra être évidemment validée ou parfois différée dans ce contexte particulier. Il faut d’emblée distinguer les traitements anticoagulants et antiagrégants :

Les patients sous anticoagulants.

En général, il s’agit d’une prévention obligatoire temporaire ou définitive pour maladie valvulaire, arythmie, complications veineuses thrombo-emboliques ou certains syndromes d’hypercoagulabilité. Le traitement habituel repose sur la prise d’anti-vitamines K (AVK) dont l’efficacité est contrôlée par les dosages sanguins du TP et surtout de l’INR qui sera compris en général entre 2 et 3. Dans ce cas, il faut mettre en place un traitement relais par héparine non fractionnée (HNF) ou fractionnée (HBPM) selon le degré d’anticoagulation requis et ne réaliser l’endoscopie que lorsque le taux d’INR sera normalisé. L’arrêt de l’héparine sera effectué le jour de l’examen en respectant un délai de 6 heures après la dernière injection d’HNF ou de 12 à 24 h après la dernière injection d’HBPM de façon à ce que le geste soit réalisé dans une fenêtre d’isocoagulabilité tolérable pour le risque cardio-vasculaire du patient.

L’utilisation récente de nouveaux ACG oraux qui sont des inhibiteurs directs anti-Xa , le dabigatran ou le rivaroxaban, posent des problèmes spécifiques. Ils doivent en principe être arrêtés 3 à 5 jours avant le geste mais il n’y a pas de test pour contrôler le retour de la coagulation à la normale. Un relais par HBPM peut être envisagé en fonction du risque thrombotique du patient. Le risque de saignement paraît plus élevé avec ces nouveaux ACG en particulier chez les sujets âgés, en cas de diabète déséquilibré ou d’insuffisance rénale. Il n’y a pas actuellement de traitement antagoniste disponible.
En pratique, aucun geste à risque hémorragique ne peut être réalisé chez un patient dont les ACG ont été poursuivis mais cela ne contrindique pas la réalisation d’un geste diagnostique si l’urgence le nécessite.

Les patients sous anti-agrégants plaquettaires: niveaux de risque, modalités d’utilisation (5)

Ces patients sont le plus souvent des coronariens porteurs de stents dont le but du traitement est la prévention de la sténose du stent pouvant aboutir à un accident coronarien aigu. Ce risque est plus important dans le mois qui suit la pose et il est majoré pour les stents actifs du fait de la non re-colonisation endothéliale de la lumière du stent. Cependant, l’arrivée de nouveaux stents actifs pourrait permettre de diminuer ce risque de resténose et faciliter ainsi les modifications du traitement préventif.

On peut classer ainsi le risque thrombotique en 2 niveaux selon la date l’accident coronarien, de pose du stent, sa nature (nu ou actif) et les facteurs de risques associés* (diabète, sténoses coronaires complexes, altération de la fonction ventriculaire, antécédents d’accident vasculaire cérébral), selon la recommandation de la Société Française d’Anesthésie Réanimation en 2006 (6)

• Risque majeur : 

  • syndrome coronarien aigu < 1 mois

  • pose récente de stent (actif ou nu) < 1 mois,

  • stent actif de moins de 12 mois

• Risque modéré :

  • stent nu > 1 mois ou stent actif > 12 mois après la pose, 

  • maladie coronarienne contrôlée ;

* Un patient classé en risque modéré mais avec facteurs de risques présents ou une maladie coronarienne instable doit être reclassé en risque majeur.

Les anti-agrégants disponibles :

Ils sont actuellement au nombre de quatre et agissent sur l’agrégabilité suivant des mécanismes différents. Ils doivent donc être utilisés en fonction de leurs caractéristiques (6) :

• L’aspirine à faible dose, 75 à 150 mg, est un inhibiteur du thromboxane A2, qui est une étape initiale de l’activation plaquettaire.

• Les thienopyridines (clopidogrel et prasugrel (Efient®)), dosés à 75 mg, agissent sur le récepteur membraire P2Y12 qui active le système cytochromique après transformation hépatique en un métabolite actif. Cette inhibition est irréversible. Certains patients ont une résistance naturelle à ces médicaments en raison d’une mutation sur le récepteur nécessitant l’augmentation des doses ou l’utilisation du prasugrel qui est plus puissant. La recherche de cette mutation peut être effectuée par des tests salivaires qui ne sont pas réalisables en pratique courante. Les risques de saignements sont plus importants avec le prasugrel, en particulier chez le sujet âgé ou en cas d’insuffisance rénale.

• Le ticagrelor. (Brilique®). Ce nouvel anti-agrégant est une triazolo-pyrimidine qui agit aussi en bloquant le recepteur P2Y12 mais son originalité vient du fait que cette action est directe sans transformation hépatique et surtout elle est réversible. Le ticagrélor est plus puissant que le clopidogrel, moins sujet aux variations d’efficacité et permettrait un arrêt plus court en cas de geste à risque hémorragique. Certains effets secondaires (dyspnée) et une plus grande fréquence de saignements limitent encore son utilisation.

Il est habituel de combiner deux antiagrégants chez les patients avec un niveau majeur de risque. Cette double anti-agrégation utilise toujours l’aspirine faible dose (75 mg) qui sera associée habituellement au clopidrogel (75 mg) plus rarement au prasugrel ou au ticagrelor. Une dose de charge, 3 à 6 fois la dose unitaire, est souvent utilisée en phase aiguë ou lors de la reprise du médicament chez des patients à très haut risque.

Le niveau de risque modéré nécessite en principe le maintien à vie d’un AAP en monothérapie et il s’agit le plus souvent de l’aspirine, plus rarement du clopidogrel. Actuellement, le prasugrel et le ticagrelor n’ont pas l’indication pour une utilisation en monothérapie et seront donc toujours associés à l’aspirine.

Aucun traitement de substitution n’a fait la preuve de son efficacité. La prescription d’une HBPM à titre de relais n’est pas recommandée en cas d’arrêt des AAP chez un patient à risque majeur. Il en va de même pour les anti inflammatoires non stéroïdiens qui ont été testés, tel que le Cébutid®.

En fait, chez tout patient ayant un risque thrombotique majeur, il faudra maintenir le traitement par AAP en monothérapie, le plus souvent aspirine à faible dose (75 mg) durant le geste endoscopique car l’arrêter même pour une période la plus courte possible expose à la survenue d’évènements cardio-vasculaires graves décrits dans les 7 jours suivants l’arrêt complet. En revanche, la poursuite du clopidogrel et a fortiori du prasugrel ne peut être recommandée du fait du peu d’études disponibles et d’un risque hémorragique certainement plus important. 

- Modalités d’arrêt et de reprise des AAP.

L’action des ces AAP est irréversible (excepté le ticagrelor) sur la fonction plaquettaire et il faudra donc attendre la production d’un contingent de nouvelles plaquettes. En principe, un délai de 5 jours est suffisant pour retrouver une agrégabilité satisfaisante à condition que le chiffre de plaquettes soit supérieur à 100 000.
Il est donc recommandé :

• un arrêt de 5 jours pour aspirine et clopidogrel

• un arrêt de 7 jours pour le prasugrel.

Le ticagrelor, qui est un inhibiteur direct et réversible de l’activation plaquettaire, permettrait un arrêt plus court de 3 à 5 jours pour retrouver une agrégabilité suffisante. Son efficacité est équivalente à celle du prasugrel et il partage les mêmes risques de saignements majorés chez le sujet âgé . De plus, l’introduction récente de ces nouveaux AAP, ne permet pas de disposer d’études sur les risques spécifiques lors d’une endoscopie digestive ce qui rend leur arrêt impératif pour tout geste à risque hémorragique.

Aucun test biologique n’est actuellement réalisable en routine pour apprécier le niveau d’action des AAP sur la fonction plaquettaire ou son retour à la normale après arrêt. Certains tests de résistance plaquettaire ou d’agrégabilité (PRI, Verify Now®) sont actuellement utilisés en phase aiguë dans les services spécialisés pour adapter la dose de charge en fonction du profil métabolique du patient.
En pratique, il est recommandé :

- de ne pas réaliser un bilan d’hémostase systématique avant un acte endoscopique

- de faire doser le taux de plaquettes

- un interrogatoire orienté sur la recherche d’éventuels saignements spontanés qui pourrait traduire l’existence d’une maladie constitutionnelle de l’hémostase.

Le risque hémorragique potentiel des actes endoscopiques

La gestion du patient et de l’acte sont très différentes selon le traitement en cours. Les principaux actes endoscopiques sont évalués en fonction de leur risque hémorragique et de la majoration éventuelle de ce risque sous AAP ou ACG en s’appuyant sur les recommandations actuelles. (Tableau 1)

Tableau 1 : Guide de référence rapide pour l’utilisation des AAP et différents types d’endoscopie

Risque hémorragique	Acte endoscopique	Maintien aspirine	Maintien clopidogrel ou prasugrel *
Risque faible	Endoscopie haute et coloscopie +/– biopsie	OUI	OUI
	Échoendoscopie sans ponction	OUI	OUI
	Polypectomie colique <1 cm	OUI	NON (oui**)
	Dilatation des sténoses digestives	OUI	NON
	Echoendo-ponction de masses solides	OUI	NON
	Pose de prothèses digestives	OUI	NON
	CPRE sans SE, avec pose de prothèse ou dilatation papillaire par ballonet	OUI	OUI
	Coagulation Plasma Argon	OUI	NON†
Risque élevé	Mucosectomie, dissection sous-muqueuse , résection ampulllaire	NON	NON
	CPRE avec sphinctérotomie	OUI	NON
	CPRE avec sphinctérotomie et macro-dilatation papillaire après sphinctérotomie	NON	NON
	Polypectomie colique >1 cm	OUI*	NON**
	Echoendo-ponction de lésions kystiques	NON	NON
	Gastrostomie percutanée endoscopique	OUI	NON
	Ligature de varices œsophagiennes	OUI	NON

* le peu d’études concernant les patients sous prasugrel ou ticagrelor doit faire considérer que le risque hémorragique est au moins équivalent au clopidogrel
** la polypectomie est possible à condition de mettre en œuvre les techniques préventives d’hémostase en fonction du type de polype

Endoscopie à visée diagnostique : gastroscopie, coloscopie sans polypectomie,

La prise d’AAP à faible dose ne majore pas significativement le risque de saignement après une endoscopie diagnostique.La réalisation de biopsies superficielles ne favorise pas le saignement et peut donc être réalisée sous AAP même en cas de double anti-agrégation quelque soit le site du prélèvement. Par sécurité, il faut privilégier l’utilisation de pinces à biopsies standard et éviter des biopsies nombreuses ou sur des zones déjà spontanément hémorragiques.

Pour les patients sous ACG, le risque de saignement est majoré et les biopsies ne devront être réalisées qu’en cas de stricte nécessité.

Il est donc recommandé :

• de ne pas interrompre un traitement par AAP pour la réalisation de biopsies superficielles de la paroi digestive.

• D’éviter les biopsies sous anticoagulants sauf absolue nécessité

Coloscopie avec polypectomie

La gestion du patient et de l’acte est très différente selon le traitement en cours. Les principaux actes endoscopiques sont évalués en fonction de leur risque hémorragique et de la majoration éventuelle de ce risque sous AAP ou ACG en s’appuyant sur les recommandations actuelles.

Polypectomie sous aspirine :

Les études ont démontré l’absence de sur-risque hémorragique lorsqu’il s’agit de polypes de moins de 1 cm . Pour les gros polypes pédiculés ou les polypes sessiles nécessitant une mucosectomie, les mesures endoscopiques d’appoint à visée hémostatique sont reconnues pour être efficaces dans la prévention des saignements post polypectomie et comprennent :

• l'injection sous-muqueuse de sérum adrénaliné dilué,

• le placement d'un dispositif d’anse détachable pour la ligature des gros polypes pédiculés,

• et le placement complémentaire d’endoclips

Polypectomie sous clopidogrel :

Chez les patients prenant du clopidogrel seul, la résection de petits polypes (≤ 1 cm) suivie de mesures endoscopiques préventives a été rapportée comme relativement sûre. Une seule étude concernant la polypectomie sous clopidogrel a montré qu’elle serait réalisable dans les mêmes conditions de risque que l’aspirine mais les résultats sont discordants et le niveau de preuve paraît insuffisant pour le proposer en routine.
Enfin, l'utilisation concomitante de clopidogrel et d'aspirine est un facteur prédictif indépendant de saignement retardé.

Il est donc recommandé de :

- ne pas interrompre l'aspirine indépendamment de la taille des polypes réséqués

- suspendre le traitement par thiénopyridines si les polypes> 1 cm
- Lorsque les polypes doivent être réséqués chez les patients qui ne peuvent pas arrêter les AAP, les mesures préventives per-procédure doivent être facilement disponibles et appliquées .

- Chez les patients sous thiénopyridines avec des polypes de grande taille, la substitution temporaire par aspirine permet de réaliser le geste en sécurité sinon une biopsie d’évaluation et le report de la polypectomie doivent être envisagés

Polypectomie sous anticoagulants :

Quelle que soit la technique utilisée, la polypectomie est interdite chez un patient dont les ACG n’ont pas été interrompus et ce geste sera donc réalisé dans la période d’isocoagulabilité obtenue grâce à l’arrêt temporaire de l’héparine.

Le vrai problème est celui des saignements retardés qui sont beaucoup plus fréquents que dans la population générale du fait de la reprise précoce des ACG. Une large étude américaine portant sur environ 4500 patients (10) a montré que le risque de saignement différé qui concernait 48 patients (0,9%) était nettement majoré par la prise d’ACG et apparaissait en moyenne dans les 5 à 10 jours suivant le geste. L’hémorragie pouvait être très précoce dès la reprise du traitement. Les facteurs de risques de saignements retardés étaient essentiellement la taille du polype (plus de 1 cm) et la reprise des ACG. L’hémorragie était suffisamment importante pour avoir nécessité une transfusion dans presque la moitié des cas et une chirurgie 2 fois. Pour cette raison, il est conseillé de surveiller le patient en hospitalisation au minimum 24 h après le geste et de plutôt différer la coloscopie si un arrêt prolongé ou définitif des ACG est envisageable .

Cathétérisme de la papille et sphinctérotomie endoscopique (SE) :

Le risque d'hémorragie post-sphinctérotomie endoscopique (HPSE) n'est pas augmenté avec l'utilisation d'aspirine .

En revanche, la SE est déconseillée sous clopidogrel , de même pour le prasugrel ou le ticagrelor qui présentent un risque de saignement encore supérieur et qui doivent être impérativement arrêtés.
La SE est aussi contre-indiquée chez les patients dont les ACG ont été poursuivis.

L’extraction de gros calculs de la voie biliaire après SE et macro- dilatation au ballon sont associées à des saignements plus fréquents per-procédure mais en général contrôlables et ce geste reste donc déconseillé aussi bien sous AAP que sous ACG.

En cas d’impossibilité d’arrêter le traitement chez un patient en situation d’urgence, les alternatives à la SE qui éliminent le risque de saignement comprennent la dilatation papillaire par ballonnet (DPB) de petit calibre (≤ 10 mm) avec un risque majoré de pancréatite aiguë en particulier chez le sujet jeune. et surtout le placement temporaire d’une prothèse plastique sans SE préalable .

Pour la SE , il est recommandé:

• Le maintien de l'aspirine

• L’arrêt du clopidogrel, prasugrel ou du ticagrelor

• L’ arrêt des anticoagulants

• Pour l'extraction de gros calculs biliaires , chez les patients prenant de l'aspirine, la lithotritie mécanique est recommandée tandis que le recours à la macro-dilatation ne doit être envisagée qu’ après l’arrêt de tout AAP.

• La mise en place d’une prothèse plastique temporaire chez tous les patients dont le traitement par un AAP autre que l’aspirine ou par ACG ne peut être interrompu.

Échoendoscopie diagnostique et ponctions guidées sous echoendoscopie (PGEE)

Les études sont peu nombreuses concernant échoendoscopie et AAP, cependant il est admis que l'aspirine n'augmente pas le risque hémorragique des PGEE . Dans le cas des lésions kystiques pancréatiques, la PGEE serait responsable d’une incidence plus élevée de saignement par rapport à des lésions solides. Il est recommandé d’interrompre les thiénopyridines et le ticagrelor avant toute PGEE et tout AAP y compris l'aspirine avant la ponction de kystes pancréatiques Chez des patients recevant un traitement anticoagulant, toute ponction est contre-indiquée tant que le traitement est poursuivi.

Il est recommandé :

- de ne pas interrompre l’aspirine à l’exclusion des autres AAP, pour la réalisation de ponctions sous echoendoscopie des masses solides

Dilatations endoscopiques et prothèses digestives

Aucune étude n'a évalué spécifiquement le risque de saignement associé à la dilatation endoscopique ou pose de stent chez les patients sous AAP, mais le risque de saignement global associé à ces procédures est très faible. Pour la dilatation endoscopique des sténoses digestives ou la pose de stent, il est recommandé de ne pas interrompre l'aspirine (sauf dans le cas d’un ballon de gros diamètre utilisé pour la dilatation pneumatique pour achalasie), mais d’arrêter le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrelor de même que les ACG.

Autres techniques endoscopiques :

Mucosectomie oeso-gastrique et dissection sous-muqueuse :

Ces techniques permettant la résection de larges polypes gastriques ou colorectaux nécessitent une hémostase très soigneuse. Le risque hémorragique reste néanmoins élevé et il est déconseillé des les réaliser sous AAP ou ACG.

Ligature de varices de l’œsophage :

Dans la seule publication étudiant les ligatures prophylactiques, le risque de saignement a été comparable chez les patients prenant de l'aspirine ou non. Il est recommandé le maintien de l'aspirine et l’arrêt des thiénopyridines ou du ticagrelor.

Entéroscopie

Le risque de saignement lors d’une entéroscopie assistée (avec soit un simple ou double ballonnet ou la technique spiralée) chez les patients sous AAP n'a pas été formellement évalué. Il est recommandé le maintien de l'aspirine et l'arrêt des autres anti-thrombotiques considérant le risque habituel de ces traitements

Gastrostomie per-endoscopique (GPE) :

Des études récentes ont montré que l'aspirine n'augmente pas le risque de saignement. Il est donc possible de poursuivre l'aspirine chez les patients nécessitant une PGE En l'absence d'études appropriées, il est recommandé de ne pas faire de PGE chez les patients sous thiénopyridines ou ticagrelor et a fortiori sous anticoagulants.

Quand reprendre le traitement anti-thrombotique après un arrêt temporaire pour une geste hémorragique ?

Chez les patients coronariens à haut risque thrombotique et qui étaient au départ sous double AAP et dont seul l’aspririne a été maintenue, il faut reprendre le traitement par clopidogrel le plus tôt possible, idéalement dans les 24 h qui suivent le geste. Pour les patients sous aspririne seule, interrompue 5 jours pour un examen à haut risque hémorragique, la reprise immédiate est également la règle.
Cependant, lorsqu’il existe un risque hémorragique important, on peut tolérer une reprise différée à 48h.

Sur un plan pharmacologique, la reprise de l’AAP à faible dose (dose d’entretien) n’induit une inhibition plaquettaire efficace qu’au bout de 3 à 5 jours ce qui, pour certaines équipes, justifie une dose de charge le jour de la reprise. En l’absence de test d’hémostase simple et reproductible évaluant l’agrégabilité plaquettaire, il est impossible de valider cette attitude.

Pour la reprise des ACG, elle est impérative et dépendra du type d’héparine utilisée. Le plus souvent, ces patients seront remis sous AVK avec arrêt de l’héparine dès que l’INR sera revenu dans la zone thérapeutique (2 à 3). Cependant, la poursuite du traitement par HNF ou HBPM pourra être proposée en cas de risque hémorragique élevé pour faciliter un contrôle ultérieur du saignement toujours plus simple à gérer que sous AVK.

Dans tous les cas, il est fortement conseillé de :

• hospitaliser le patient au minimum 24 heures pour pouvoir éventuellement ré-intervenir endoscopiquement en cas de saignement précoce dans les heures qui suivent l’examen.

• Informer le patient de la possibilité d’un saignement retardé qui, habituellement, se produit entre le 5eme et le 10eme jour correspondant à la classique chute d’escarre. Ce saignement peut être abondant aboutissant à une transfusion dans la moitié des cas mais ne nécessitant qu’exceptionnellement un geste chirurgical.

EN CONCLUSION

La réalisation d’une endoscopie digestive chez des patients sous AAP ou ACG est une situation de plus en plus fréquente. Le gastro-entérologue doit être informé des risques thrombotiques imputables à l’arrêt du traitement AAP/ACG et il doit évaluer le rapport bénéfice /risque de l’examen indiqué en incluant le risque hémorragique lié au geste. Il est essentiel dans tous les cas de délivrer une information complète au patient.
Il est actuellement admis qu’un grand nombre de gestes thérapeutiques peuvent être réalisés en maintenant l’aspirine ( polypectomie colique, SE ou PGEE). En revanche, les patients sous ACG ont un risque élevé de saignement différé lors de la reprise de leur traitement. Dans tous les cas, il faudra adapter sa pratique en appliquant des mesures préventives particulières lors de la procédure. De même, la surveillance après le geste sera renforcée suivant le geste réalisé et le type de traitement utilisé.

Réferences

1. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation .European Heart Journal (2011) 32, 2999–3054

2. C. Boustière, A. Veitch , G. Vanbiervliet, P. Bulois, P. Deprez, A. Laquiere, R. Laugier, G. Lesur, P. Mosler, B. Nalet, B. Napoleon, B. Rembacken, N. Ajzenberg, J. P. Collet, T. Baron, J.-M. Dumonceau . Endoscopy and antiplatelet agents. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2011;43:445-458

3. Recommandations de bonnes pratiques sur les anti-agrégants palquettaires : prise en compte des risques thrombotique et hémorragique en cas de geste endoscopique HAS-SFED Oct 2012

4. Napoléon B, Boneu B, Maillard L, et al. Guidelines of the French Society for Digestive Endoscopy (SFED). Endoscopy 2006 ; 38 : 632-8.

5. Recommandations de bonnes pratiques sur la prise en charge des situations à risque hémorragique chez les patients traités par anti-vitamines K. HAS-GEHT Avril 2008

6. Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM, pour le groupe d’experts de la Sfar. Gestion du traitement anti-plaquettaire oral chez les patients porteurs d’endoprothèses coronaires. Ann Fr Anesth Réanim 2006 ; 225 -228

LES 6 POINTS FORTS

1. La gestion des patients sous anti-agrégants plaquettaires ou anti-coagulants nécessite une évaluation rigoureuse du risque thrombotique du patient par rapport au risque hémorragique de l’acte endoscopique.

2. Les endoscopies diagnostiques y compris avec biopsies peuvent être réalisées sous anti-coagulants bien équilibrés. Pour les endoscopies thérapeutiques chez les patients sous AVK, il faut interrompre le traitement en utilisant en général un relais par héparine de bas poids moléculaire.

3. La grande majorité des actes endoscopiques peut être réalisée sous aspirine et en particulier : polypectomie colique, sphinctérotomie endoscopique ou ponction sous échoendoscopie.

4. Le maintien du clopidogrel reste déconseillé en cas d’endoscopie thérapeutique et il est possible de le remplacer temporairement par l’aspirine, après avis spécialisé (cardiologue, neurologue…). L’exérèse des polypes de moins de 1 cm est possible sous clopidogrel en dehors de la mucosectomie.

5. Des mesures endoscopiques prévenant le saignement différé doivent être systématiquement appliquées en particulier chez des patients sous anti-coagulants.

6. Le patient doit être informé du risque hémorragique à la reprise du traitement anti-thrombotique après un acte endoscopique thérapeutique (jusqu’à 5 à 10 jours).

 

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Objectifs thérapeutiques

 

• Connaître et respecter les contre-indications des thiopurines, des biothérapies, des 5 ASA et de la corticothérapie prolongée
• Connaître les signes d'alarme qui doivent faire suspendre une biothérapie
• Connaître les interactions médicamenteuses à prendre en compte chez les malades ayant une MICI
• Quel est le meilleur moment pour débuter et arrêter un traitement
• Quand poser l'indication opératoire chez les malades en poussée sévère ou compliquée?

La dernière décennie a connu un bouleversement dans la prise en charge des malades atteints de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Des avancées considérables ont été obtenues, que ce soit en terme diagnostique, avec l’utilisation de marqueurs biologiques tels que la calprotectine fécale et de nouvelles techniques d’imagerie (entéro-IRM, vidéo-capsule endoscopique), ou en terme de traitement, avec de nouveaux objectifs (cicatrisation endoscopique, destruction intestinale entre autres), de nouvelles molécules et de nouvelles stratégies thérapeutiques (immunosuppresseurs précoces, combinaison avec les anti-TNF). Dans le même temps, les malades atteints de MICI qui constituent une population jeune et très informée ont accru leur niveau d’exigence. Le risque d’erreur thérapeutique augmente ainsi mécaniquement avec la complexité de la prise en charge. Quelques règles simples doivent être appliquées. Parmi les écueils à éviter en pratique courante, il convient de respecter les contre-indications de chaque molécule, de ne pas traiter excessivement des formes bénignes de MICI, de penser à confier les malades au chirurgien en cas de forme réfractaire, à l’inverse de ne pas sous-traiter des formes sévères et enfin de ne pas perdre de vue les patients, surtout s’ils ont une maladie sévère ou reçoivent des immunomodulateurs au long cours.

 

Respecter les contre-indications de chacune des molécules :

Au-delà des précautions et contre-indications habituelles des traitements des MICI (cf. fiches thérapeutiques du GETAID disponibles sur le site www.getaid.org), une attention toute particulière doit être portée :

• à écarter une suppuration intra-abdominale ou ano-périnéale compliquant la maladie de Crohn (MC) avant de débuter une corticothérapie ou des anti-TNF,

• à éliminer une infection chronique latente susceptible de se réactiver à la faveur d’un traitement corticoïde ou anti-TNF ; les deux affections pouvant engager le pronostic vital sont la tuberculose et l’hépatite virale B.

 

Adapter le traitement à la sévérité

Au cours des MICI, un traitement médical est inadapté lorsque la balance bénéfice-risque penche plus vers les inconvénients que les avantages. Ainsi, un traitement sera inadapté quand il sera excessif – le « sur-traitement » – ou à l’inverse insuffisant – le « sous-traitement ».

Il existe deux grandes situations qui peuvent conduire à un traitement médical excessif au cours des MICI :

• traiter des symptômes digestifs invalidants qui n’ont pas de substrat inflammatoire. Plusieurs études ont observé une prévalence élevée du syndrome de l’intestin irritable défini par les critères de Rome III chez des malades atteints de MICI en rémission endoscopique, jusqu’à 45 % dans une série française 1. Ainsi, la persistance de troubles du transit, de douleurs abdominales et d’une asthénie peut conduire à une intensification thérapeutique inappropriée. Il est donc important de réaliser un bilan morphologique exhaustif par des endoscopies et une imagerie de coupe en cas de MC du grêle avant de passer aux immunosuppresseurs ou aux anti-TNF.

• poursuivre un traitement médical à outrance alors que l’heure de la chirurgie est venue. Les deux meilleurs exemples en sont la résection iléo-caecale en cas de la MC iléale terminale courte et compliquée de sténose ou de fistule et la colectomie en cas de rectocolite hémorragique réfractaire au traitement médical (corticoïdes, immunosuppresseurs et anti-TNF), a fortiori quand il s’agit d’une poussée sévère où la durée de l’hospitalisation préopératoire est inversement corrélée au taux de mortalité de la colectomie 2.

A l’inverse, un traitement insuffisant expose le malade à la fois aux complications de la maladie et à celles du traitement inapproprié. La meilleure illustration en est la corticothérapie prolongée chez le patient devenu cortico-dépendant qui expose le malade aux effets indésirables sans prévenir les rechutes cliniques 3. C’est pourquoi, comme l’a proposé le groupe ECCO, la définition de la cortico-dépendance est devenue moins restrictive et une seule rechute à la décroissance ou la nécessité de poursuivre une corticothérapie au-delà de trois mois suffisent 4.

 

Par un suivi régulier

Selon des données en population publiées à l’ère des immunosuppresseurs et des anti-TNF, les avancées du traitement médical au cours des MICI semblent avoir un impact sur l’histoire naturelle des MICI en retardant ou mieux en réduisant le recours à la chirurgie 5 , 6. En contrepartie, les malades sont exposés à une immunosuppression plus précoce, plus prolongée et plus profonde que jamais. En conséquence, les risques liés à l’immunosuppression, tels que les infections opportunistes et les cancers induits (lymphomes, cancers cutanés) 7 , 8 se sont accrus. Il est à craindre que le recul de la chirurgie obtenu grâce aux progrès thérapeutiques dans les MICI n’augmente le risque d’adénocarcinome colorectal et dans une moindre mesure du grêle.

Un suivi régulier des malades est donc indispensable. Celui-ci consiste en un suivi gastro-entérologique dans le but d’évaluer les bénéfices et effets indésirables du traitement et d’assurer le dépistage du cancer colorectal chez les malades à risque. Au-delà de notre spécialité, un suivi plus général des malades atteints de MICI est également nécessaire, au minimum par le dermatologue et le gynécologue.

 

La prise en charge des malades atteints de MICI est devenue une spécialité à part entière dans notre discipline. La multiplicité des formes phénotypiques de MICI, des profils de malades et des options thérapeutiques, qu’elles soient médicales et/ou chirurgicales, ne permettent pas de proposer une prise en charge thérapeutique systématique. Le risque d’erreur thérapeutique est devenu majeur. Comme l’ont mis en place les cancérologues, nous pensons donc qu’une prise de décision collégiale et multidisciplinaire, faisant intervenir gastroentérologues, chirurgiens, radiologues, proctologues, pédiatres est désormais indispensable dans les MICI, notamment avant d’engager un traitement anti-TNF. L’arrivée de nouvelles biothérapies dans un avenir proche rendra incontournable ce type de démarche.

 

 

Références :

1. Piche T, Ducrotte P, Sabate JM, et al. Impact of functional bowel symptoms on quality of life and fatigue in quiescent Crohn disease and irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2010;22:626-e174.

2. Kaplan GG, McCarthy EP, Ayanian JZ, et al. Impact of hospital volume on postoperative morbidity and mortality following a colectomy for ulcerative colitis. Gastroenterology 2008;134:680-7.

3. Irving PM, Gearry RB, Sparrow MP, et al. Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:313-29.

4. Travis SP, Stange EF, Lemann M, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: current management. Gut 2006;55 Suppl 1:i16-35.

5. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, et al. Natural history of Crohn's disease in a population-based cohort from Cardiff (1986-2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut 2010;59:1200-6.

6. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Williet N, et al. Impact of azathioprine and tumour necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn's disease. Gut 2011;60:930-6.

7. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009;374:1617-25.

8. Peyrin-Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, et al. Increased risk for nonmelanoma skin cancers in patients who receive thiopurines for inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011;141:1621-28.

 

Les cinq points forts :

1. Avant de prescrire une corticothérapie ou un anti-TNF, il faut éliminer une suppuration, qu’elle soit intra-abdominale ou ano-périnéale, et une infection chronique latente (tuberculose, hépatite virale B).

2. L’intrication MICI / trouble fonctionnel intestinal est fréquente et justifie de réaliser un bilan paraclinique exhaustif avant d’intensifier le traitement.

3. La résection chirurgicale doit être discutée à chaque étape du traitement.

4. Poursuivre un traitement insuffisant au long cours expose les malades aux complications de la maladie et aux effets indésirables du traitement.

5. Un suivi régulier des malades recevant des immunosuppresseurs et/ou des anti-TNF est indispensable.

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Les gènes codant pour notre physiologie ont été sélectionnés au paléolithique et n'ont pas sensiblement évolué depuis plus de 10 000 ans. Notre physiologie, dimensionnée pour un environnement hostile où la survie dépendait des capacités de stockage d'énergie (réserves de graisse), est inadaptée à notre ère d'abondance au moins dans les pays développés ou en voie de développement. Cela explique pour une grande part la fréquence élevée de l'obésité et des désordres métaboliques observée actuellement dans le monde entier.

Après une description synthétique des principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans le risque de cancer induit par le surpoids, nous ferons une synthèse des travaux épidémiologiques ayant établi le rôle de l'obésité et des troubles métaboliques dans l'augmentation de la fréquence et l'aggravation du pronostic des cancers digestifs. Les cancers digestifs fréquents pour lesquels nous disposons de données épidémiologiques et thérapeutiques spécifiques feront l'objet d'un chapitre propre (cancers colorectaux, pancréatiques et hépatiques).

MECANISMES DE L'AUGMENTATION DU RISQUE DE CANCER EN CAS DE SURCHARGE PONDERALE.

Les causes de l'obésité

A côté du mode de vie (sédentarité, apports alimentaires déséquilibrés et excessifs, toxiques alimentaires), l'attention des épidémiologistes s'est portée récemment sur le microbiote intestinal. Des anomalies (dysbioses) de ce microbiote paraissent effectivement pouvoir jouer un rôle très important dans l'apparition d'une surcharge pondérale par le biais essentiellement d'une sur-digestion des fibres alimentaires.

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Objectifs pédagogiques

• Connaitre l’importance du risque de cancer digestif chez les malades obèses
• Comprendre les mécanismes principaux impliqués dans l’excès de risque de cancer en cas de surpoids et d’obésité
• Connaitre l’impact de l’obésité viscérale sur la prévention, le traitement et le pronostic des cancers digestifs.

INTRODUCTION

Les gènes codant pour notre physiologie ont été sélectionnés au paléolithique et n’ont pas sensiblement évolué depuis plus de 10 000 ans. Notre physiologie, dimensionnée pour un environnement hostile où la survie dépendait des capacités de stockage d’énergie (réserves de graisse), est inadaptée à notre ère d’abondance au moins dans les pays développés ou en voie de développement. Cela explique pour une grande part la fréquence élevée de l’obésité et des désordres métaboliques observée actuellement dans le monde entier.

Après une description synthétique des principaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans le risque de cancer induit par le surpoids, nous ferons une synthèse des travaux épidémiologiques ayant établi le rôle de l’obésité et des troubles métaboliques dans l’augmentation de la fréquence et l’aggravation du pronostic des cancers digestifs. Les cancers digestifs fréquents pour lesquels nous disposons de données épidémiologiques et thérapeutiques spécifiques feront l’objet d’un chapitre propre (cancers colorectaux, pancréatiques et hépatiques).

MECANISMES DE L’AUGMENTATION DU RISQUE DE CANCER EN CAS DE SURCHARGE PONDERALE.

Les causes de l’obésité

A côté du mode de vie (sédentarité, apports alimentaires déséquilibrés et excessifs, toxiques alimentaires), l’attention des épidémiologistes s’est portée récemment sur le microbiote intestinal. Des anomalies (dysbioses) de ce microbiote paraissent effectivement pouvoir jouer un rôle très important dans l’apparition d’une surcharge pondérale par le biais essentiellement d’une sur-digestion des fibres alimentaires.

Chez l’obèse, l’augmentation du risque de cancer est liée au tissu graisseux.

Le tissu graisseux, très loin d’être inerte, est une véritable glande paracrine. La physiologie très anormale du tissu graisseux viscéral (1) se traduit par une sécrétion élevée de cytokines pro-inflammatoires et de certaines adipokines jouant un rôle majeur dans l’apparition de désordres métaboliques et l’augmentation du risque de cancer. Les principales anomalies associées au risque de cancer chez l’obèse sont un syndrome inflammatoire chronique, l’insulinorésistance, le déséquilibre de la sécrétion des adipokines et des perturbations hormonales.

L’insulino-résistance et l’hyperinsulinisme.

Un syndrome inflammatoire chronique modéré est fréquent chez les obèses. Il est lié à l’hypersécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL6) par les cellules adipeuses et les macrophages de la graisse viscérale. Ce syndrome inflammatoire associé à un excès d’acides gras libres est responsable d’une insulinorésistance (IR) et d’une hypersécrétion réactionnelle d’insuline (2). L’hyperinsulinémie est un élément important de l’augmentation du risque de cancer dans la mesure où l’IR bloquant les voies métaboliques, l’excès d’insuline sera détourné vers les voies induisant une croissance cellulaire et une réduction de l’apoptose. Cet effet est renforcé par l’augmentation (liée à l’IR) de la fraction libre de l’ILGF-1, facteur de croissance puissant.

Sécrétion d’adipocytokines et risque de cancer

La leptine et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1) sécrétés en excès par le tissu adipeux viscéral stimulent des enzymes des tissus de soutien (matrice extracellulaire), en particulier les métalloprotéinases, impliquées dans l’invasion cancéreuse et les processus métastatiques (1). La leptine et le VEGF, également secrétés par le tissu adipeux, stimulent expérimentalement le développement de l’angiogénèse cancéreuse.

Ces facteurs favorables à la croissance et l’extension du cancer sont renforcés par une diminution chez les malades obèses de la concentration d’une autre adipocytokine, l’adiponectine, aux propriétés inhibitrices de la croissance tumorale, pro-apoptotiques et anti-angiogeniques (1).

Facteurs hormonaux.

La surcharge pondérale est associée à une augmentation des concentrations

d’androgènes et d’oestrogènes (3) liée d’une part à la baisse des concentrations des protéines de transport des hormones sexuelles responsable d’une augmentation de la fraction libre circulante de ces hormones, d’autre part à une aromatisation des androgènes en oestrogènes par le tissu graisseux. Ces perturbations hormonales, qui jouent certainement un rôle mineur en cancérologie digestive, expliquent pour l’essentiel l’excès de risque de certains cancers gynécologiques.

OBESITE, EXERCICE PHYSIQUE ET RISQUE DE CANCER : ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES.

Obésité, diabète et cancer

De nombreuses études épidémiologiques résumées sur le tableau 1, ont démontré une relation entre obésité et excès de risque de cancer. Dans les deux sexes, l’augmentation du risque (4, 5) concerne essentiellement les cancers digestifs (adénocarcinomes oesophagiens, cancers de la vésicule biliaire, du pancréas et cancers colorectaux) et deux cancers extradigestifs (cancers du rein et de la thyroïde). Chez l’homme, l’incidence des cancers du foie est également élevée en cas de surpoids et d’obésité. Chez la femme, deux cancers gynécologiques sont concernés : les cancers de l’endomètre et les cancers du sein post-ménopausiques.

Globalement près de 6 % des cancers sont essentiellement liés au surpoids et à l’obésité aux Etats-Unis (6). Cette proportion est de plus de 40 % pour les cancers de l’endomètre et les adénocarcinomes oesophagiens, 30 % pour les cancers du foie, 25 % pour les cancers du rein, et d’environ 10 % pour les cancers colorectaux et les cancers du pancréas. Le nombre total annuel de cancers imputables pour une grande part au surpoids est de l’ordre de 80 000 aux USA et de 60 000 dans la communauté européenne.

L’excès de risque de cancer chez les diabétiques de type 2 concerne les mêmes localisations que celles rapportées au cours de l’obésité (tableau 2). Il n’existe pas chez les diabétiques de type 1 (7). Le diabète de type II n’est pas seulement un facteur de risque de cancer. Il aggrave également le pronostic de certains cancers.

Sous l’angle préventif, il est important de savoir que la réduction pondérale, en particulier par chirurgie bariatrique, s’accompagne en quelques années d’une réduction marquée du risque de mortalité globale (-20 %) et par cancer (-40 %) (8). Le prise en charge efficace du surpoids, en particulier viscéral, est un moyen thérapeutique potentiel essentiel dans la prévention des cancers digestifs en particulier chez les malades à risque augmenté (endobrachyoesophage, antécédents familiaux de cancer colorectal, antécédents personnels d’adénome ou de cancer colorectal, hépatopathie chronique fibrosante…). Cette prise en charge repose sur des mesures diététiques et la « rééducation» à l’exercice physique, mesures auxquelles pourrait s’ajouter dans l’avenir des interventions sur le microbiote intestinal par antibiothérapie sélective, pro- ou prébiotique et/ou greffe d’une flore. Ces techniques pourraient permettre de modifier durablement la flore intestinale en substituant une flore « protectrice » à la flore pathogène impliquée, par son action favorisante sur la prise de poids et la translocation bactérienne, dans les troubles métaboliques et l’insulinorésistance.

Exercice physique

L’exercice réduit la masse graisseuse et augmente l’insulinosensibilité en particulier musculaire. Par son impact, l’activité physique réduit le risque de mortalité globale et par cancer (9) et le risque de récidive après traitement à visée curative des cancers colorectaux (10). Son effet protecteur ne réduit toutefois que partiellement la surmortalité par cancer induite par le surpoids et l’obésité (tableau 2).

La durée optimale d’activité physique dans la prévention du cancer ou l’amélioration pronostique après traitement est de 3 heures trente par semaine en associant exercices aérobie et anaérobie.

OBESITE, DIABETE, ET CANCER DU PANCREAS

Le risque de carcinome pancréatique augmente avec l’obésité, en particulier viscérale, et le diabète. L’apparition d’un diabète de type II est fréquente dans l’année qui précède le diagnostic de carcinome pancréatique. Dans cette situation, le diabète parait plus être un marqueur diagnostic qu’une cause du cancer. Après exclusion des cas de diabète diagnostiqué dans les années précédant le diagnostic du cancer, les études épidémiologiques permettent d’affirmer une multiplication par 2 du risque de carcinome pancréatique chez les malades atteints de diabète de type 2 (11). Les études épidémiologiques révèlent que le risque de cancer pancréatique en rapport avec un diabète était plus élevé avant qu’après le début des années 2000. La prescription d’aspirine chez les malades diabétiques, qui a augmenté nettement à partir des années 2000, pourrait expliquer cette évolution.

 

OBESITE, DIABETE, ET CANCER COLORECTAL

Le risque relatif de cancer colorectal est très élevé (~ 4,9) chez les malades obèses sans activité physique (12) comparés aux malades de poids normal avec activité physique régulière. L’augmentation du risque de cancer colorectal s’observe pour un périmètre abdominal supérieur à 1 mètre chez l’homme, c'est-à-dire la limite du risque de syndrome métabolique. En revanche, le risque de gros adénome augmente régulièrement avec le périmètre abdominal sans effet seuil (tableau 3). L’importance de ce sur-risque de gros adénome et de cancer impose une réflexion sur la politique de dépistage chez les malades atteints d’obésité viscérale. L’intérêt chez ces malades d’un dépistage coloscopique identique à celui proposé en cas d’antécédents familiaux de cancers colorectal devrait être évalué. .

La surcharge graisseuse abdominale pourrait réduire l’efficacité des traitements antiangiogéniques dans les cancers colorectaux métastatiques (13) probablement en raison des fortes concentrations de facteurs pro-angiogéniques circulants chez les malades obèses.

Enfin des essais randomisés ont démontré chez des malades traités chirurgicalement à visée curative pour un cancer colique un effet protecteur de l’exercice physique post-opératoire sur le risque de récidive (10).

OBESITE, DIABETE, ET CARCINOME HEPATOCELLULAIRE (CHC)

La stéatohépatite non alcoolique (NASH en anglais) est une complication connue du surpoids et des désordres métaboliques. Les NASH sont une cause fréquente de CHC, essentiellement mais pas toujours au stade de cirrhose, mais il est probable que le surpoids et les désordres métaboliques augmentent également la sévérité et le risque de cancer des hépatopathies non métaboliques alcooliques et virales.

Le diabète de type II et la surcharge graisseuse viscérale sont des facteurs prédictifs indépendants du risque de récidive de CHC après traitement à visée curative chirurgical ou par radiofréquence (14, 15).

Les médicaments réduisant l’insulinorésistance (metformine, glitazones) diminuent le risque de CHC chez les malades atteints de cirrhose (16, 17). Leur effet sur le pronostic du CHC n’est pas connu.

CONCLUSION

Le bénéfice des efforts dans la prévention du cancer engagés depuis une trentaine d’années pourrait être gommé dans les années à venir par l’augmentation de l’incidence de l’obésité. La réduction de la surcharge pondérale, utile pour prévenir les accidents cardiovasculaires est également fondamentale dans la réduction du risque de cancer. Elle est une priorité chez les malades à risque augmenté de cancer digestif.

REFERENCES

1. Van Kruijsdijk R, Van der Wall E, Visseren F. Obesity and cancer : the role of dysfunctional adipose tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18: 2569-78.
2. Kahn SE, Hull R, Utzschneider R. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840-6.
3. Calle EE, Thun MJ. Obesity and cancer. Oncogene 2004;23:6365-78.
4. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569-78.
5. Calle E, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.
6. Polednak AP. Estimating the number of U.S. incident cancers attributable to obesity and the impact on temporal trends in incidence rates for obesity-related cancers. Cancer Detect Prev 2008;32:190-199.
7. AJ Swerdlow, SP Laing, Z Qiao, et al. Cancer incidence and mortality in patients with insulin-treated diabetes: a UK cohort study. Br J Cancer 2005; 92:2070-75.
8. Sjöström L, Narbro K, Sjöström D et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med 2007;357:741-52.
9. Hu F.B., Willett W.C., Li T., et al. Adiposity as Compared with Physical Activity in Predicting Mortality among Women. N Engl J Med 2004; 351:2694-2703
10. Demark-Wahnefried W, Platz EA, Ligibel JA ET AL; The role of obesity in cancer survival and recurrence. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2012;21:1244-59.
11. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J cancer 2005; 92: 2076-83.
12. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al. Physical activity, obesity, and risk for colon cancer and adenoma in men. Ann Intern Med;122:327-34.
13. Guiu B, Petit JM, Bonnetain F, et al. Visceral fat area is an Independent Predictive Biomarker of Outcome after First-Line Bevacizumab-Based Therapy in Metastatic Colorectal Cancer". Gut 2010;59:341-7.
14. Komura T, Mizukoshi E, Kita Y et al. Impact of diabetes on recurrence of hepatocellular carcinoma after surgical treatment in patients with viral hepatitis. Am J Gastroenterol 2007;102:1939-1946.
15. Okhi T, Tateishi R, Shiina S et al. Visceral fat accumulation is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma recurrence after curative treatment in patients with suspected NASH. Gut 2009 doi:10.1136/gut.2008. 164053.
16. Chen HP, SHIEH JJ, Chang CC et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut 2012 ; 10.1136/gutjnl-2011-301708.
17. Nkontchou G, Cosson E, Aout M. et al. Impact of Metformin on the Prognosis of Cirrhosis Induced by Viral Hepatitis C in Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2601–2608.

 

Tableau 1 : les cancers dont la fréquence est augmentée en cas l’obésité (5).

Hommes	Risque relatif*
Oesophage (adénocarcinome)	1,52 [1,33-1,74]
Thyroïde	1,33 [1,04-1,70]
Colon	1,24 [1,20-1,28]
Rein	1,24 [1,15-1,34]
Foie	1,24 [0,95-1,62]
Mélanome malin	1,17 [1,05-1,30]
Myélome multiple	1,11 [1,05-1,18]
Rectum	1,09 [1,06-1,12]
Leucémies	1,08 [1,02-1,14]
Lymphomes non hodgkiniens	1,06 [1,03-1,09]
Femmes
Endomètre	1,59 [1,50-1,68]
Vésicule biliaire	1,59 [1,02-2,47]
Adénocarcinome oesophagien	1,51 [1,31-1,74]
Rein	1,34 [1,25-1,43]
Leucémies	1,17[1,04-1,32]
Thyroïde	1,14 [1,06-1,23]
Sein post ménopausique	1,12[1,08-1,16]
Pancréas	1,12 [1,02-1,22]
Myélome multiple	1,11 [1,07-1,15]
Colon	1 .09 [1,05-1,13]
Lymphomes non hodgkiniens	1,07 [1,00-1,14]

* Risque relatif pour une augmentation de 5 kg/m² de l’IMC

 

Tableau 2 : effet préventif de l’activité physique* sur le risque de décès par cancer (9).

	Risque de décès
IMC** < 25 Exercice > 3h1/2 Exercice < 3h1/2	1 1,55 (1,42-1,70)
IMC** > 25 Exercice > 3h1/2 Exercice < 3h1/2	1,91 (1,60 – 2,30) 2, 42 (2,14 – 2,73)

* > 3heures 30 mn / semaine, ** IMC = index de masse corporelle

 

Tableau 3 : risque de cancer et de gros adénome colorectal en fonction du périmètre abdominal chez l’homme (12).

Tour de taille	<89	89-93,9	94-98,9	99-109	>109 cm
Cancer	1,0	0,56	1,09	1,61	2,56*
Gros adénome	1,0	1,52	1,54	2,11*	2,48*

 

Points forts

1. Le risque de cancer digestif est élevé en cas d’obésité et de diabète de type II.
2. L’excès de risque de cancer induit par le surpoids est réversible après amaigrissement.
3. L’exercice physique améliore le pronostic des carcinomes coliques traités à visée curative.
4. Les médicaments insulinosensibilisants (metformine et glitazone) réduisent le risque de carcinome hépatocellulaire chez les malades atteints de cirrhose.
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Le syndrome de l'intestin irritable (SII) est le trouble fonctionnel intestinal le plus fréquent. Sa prévalence moyenne est de 10 % dans la population générale. Il se caractérise par une douleur abdominale chronique, associée à des troubles du transit (constipation, diarrhée ou alternance des deux) se majorant lors des poussées douloureuses.

Considéré initialement comme un trouble purement moteur, le SII est devenu une affection multi-factorielle. L'accent est actuellement mis sur les troubles de la sensibilité viscérale et le dysfonctionnement des relations bi-directionnelles qui existent entre le tube digestif et le cerveau. Le rôle d'anomalies du microbiote intestinal est aussi de plus en plus probable.

La meilleure connaissance de la physiopathologie est importante pour la prise en charge. Elle permet d'abord de donner aux malades des explications sur l'origine de leurs symptômes lorsque la normalité des explorations morphologiques ne les rassurent pas. Parallèlement, les pistes thérapeutiques se diversifient.

II. LES DIFFERENTES PISTES PHYSIOPATHOLOGIQUES

1) LES TROUBLES DE LA MOTRICITE : PREMIERES ANOMALIES IDENTIFIEES 1

Ils ont été décrits au niveau du côlon et de l'intestin grêle conduisant à renoncer à la terminologie « colopathie fonctionnelle », impropre, et à introduire le terme « syndrome de l'intestin irritable » (SII).

Les anomalies motrices les mieux caractérisées ont été décrites au niveau de l'intestin grêle, surtout chez les malades diarrhéiques. Elles concernent les deux profils moteurs grêliques, inter-digestif et post-prandial. Chez les malades diarrhéiques, les phases III inter-digestives sont plus nombreuses et deux fois plus souvent propagées jusque dans l'iléon. Les autres phénomènes moteurs grêliques sont une hyperactivité motrice qui disparait habituellement la nuit pendant le sommeil, de courtes salves de contractions, rythmiques, survenant typiquement toutes les minutes (rythme minute) et des contractions iléales de grande amplitude propagées dans le caecum. Salves de contractions jéjunales et grandes contractions iléales sont contemporaines dans plus de la moitié des cas de crampes abdominales. Avec l'alimentation, le stress est un second facteur déclenchant les troubles moteurs grêliques.

Les perturbations motrices coliques sont moins nettes. Aucune anomalie de la motricité basale colique n'a été clairement identifiée. Les troubles moteurs coliques s'observent surtout après la prise d'un repas : par rapport à un groupe contrôle, certains patients atteints de SII, en particulier une nouvelle fois les malades diarrhéiques, ont une réponse motrice recto-sigmoïdienne à l'alimentation plus marquée et/ou anormalement prolongée. Inversement, les malades souffrant d'un SII avec constipation ont parfois une réponse colique à l'alimentation anormalement faible.

Les perturbations de la motricité affectent le transit des gaz digestifs, favorisant une rétention intestinale des gaz à l'origine d'une sensation d'inconfort avec parfois ballonnement objectif 2. Lors d'épreuves de perfusion gazeuse intestinale avec un mélange gazeux composé d'azote, de gaz carbonique et d'oxygène dans des proportions comparables à celles calculées dans le sang veineux, la majorité des malades SII a été incapable d'évacuer la totalité du gaz infusé et la rétention gazeuse reproduisait la sensation inconfortable de distension abdominale signalée spontanément. Pour un même volume de rétention gazeuse, la sensation de distension était beaucoup plus marquée chez les malades que chez les témoins. Cet inconfort était partiellement amélioré par l'administration de prokinétiques.

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I. INTRODUCTION

Le syndrome de l'intestin irritable (SII) est le trouble fonctionnel intestinal le plus fréquent. Sa prévalence moyenne est de 10 % dans la population générale. Il se caractérise par une douleur abdominale chronique, associée à des troubles du transit (constipation, diarrhée ou alternance des deux) se majorant lors des poussées douloureuses.

Considéré initialement comme un trouble purement moteur, le SII est devenu une affection multi-factorielle. L’accent est actuellement mis sur les troubles de la sensibilité viscérale et le dysfonctionnement des relations bi-directionnelles qui existent entre le tube digestif et le cerveau. Le rôle d’anomalies du microbiote intestinal est aussi de plus en plus probable.

La meilleure connaissance de la physiopathologie est importante pour la prise en charge. Elle permet d’abord de donner aux malades des explications sur l’origine de leurs symptômes lorsque la normalité des explorations morphologiques ne les rassurent pas. Parallèlement, les pistes thérapeutiques se diversifient.

II. LES DIFFERENTES PISTES PHYSIOPATHOLOGIQUES

1) LES TROUBLES DE LA MOTRICITE : PREMIERES ANOMALIES IDENTIFIEES 1

Ils ont été décrits au niveau du côlon et de l’intestin grêle conduisant à renoncer à la terminologie « colopathie fonctionnelle », impropre, et à introduire  le terme « syndrome de l’intestin irritable » (SII).

Les anomalies motrices les mieux caractérisées ont été décrites au niveau de l’intestin grêle, surtout chez les malades diarrhéiques. Elles concernent les deux profils moteurs grêliques, inter-digestif et post-prandial. Chez les malades diarrhéiques, les phases III inter-digestives sont plus nombreuses et deux fois plus souvent propagées jusque dans l’iléon. Les autres phénomènes moteurs grêliques sont une hyperactivité motrice qui disparait habituellement la nuit pendant le sommeil, de courtes salves de contractions, rythmiques, survenant typiquement toutes les minutes (rythme minute) et des contractions iléales de grande amplitude propagées dans le caecum. Salves de contractions jéjunales et grandes contractions iléales sont contemporaines dans plus de la moitié des cas de crampes abdominales. Avec l’alimentation, le stress est un second facteur déclenchant les troubles moteurs grêliques.

Les perturbations motrices coliques sont moins nettes. Aucune anomalie de la motricité basale colique n’a été clairement identifiée. Les troubles moteurs coliques s’observent surtout après la prise d’un repas : par rapport à un groupe contrôle, certains patients atteints de SII, en particulier une nouvelle fois les malades diarrhéiques, ont une réponse motrice recto-sigmoïdienne à l’alimentation plus marquée et/ou anormalement prolongée. Inversement, les malades souffrant d’un SII avec constipation ont parfois une réponse colique à l’alimentation anormalement faible. 

Les perturbations de la motricité affectent le transit des gaz digestifs, favorisant une rétention intestinale des gaz à l’origine d’une sensation d’inconfort avec parfois ballonnement objectif 2. Lors d’épreuves de perfusion gazeuse intestinale avec un mélange gazeux composé d’azote, de gaz carbonique et d’oxygène dans des proportions comparables à celles calculées dans le sang veineux, la majorité des malades SII a été incapable d’évacuer la totalité du gaz infusé et la rétention gazeuse reproduisait la sensation inconfortable de distension abdominale signalée spontanément. Pour un même volume de rétention gazeuse, la sensation de distension était beaucoup plus marquée chez les malades que chez les témoins. Cet inconfort était partiellement amélioré par l’administration de prokinétiques.

Les perturbations motrices digestives ne peuvent résumer la physiopathologie du SII car leur présence et leur co-incidence avec les symptômes, notamment les douleurs abdominales, sont inconstantes. De plus, si les médicaments destinés à corriger ces troubles moteurs améliorent les troubles du transit, ils ont habituellement une efficacité moindre sur les douleurs abdominales. Cependant, les anomalies motrices digestives ne peuvent être oubliées.

2. L’HYPERSENSIBILITE VISCERALE : UN ELEMENT CLE DANS LA SURVENUE DES SYMPTOMES 3

Globalement, au cours du SII, 50 à 60 % des malades souffriraient d’une hypersensibilité digestive. Cette hypersensibilité a été démontrée dès 1973 après la constatation qu’une distension rectale ou sigmoidienne par un ballonnet déclenchait une douleur chez  55 % des patients souffrant d’un SII alors que le même volume de distension n’était perçu douloureusement que par 6 % des sujets contrôles. . La topographie plus large et/ou inhabituelle de la zone douloureuse lors des distensions, par rapport à celle décrite par des témoins, a été un argument supplémentaire en faveur d’une trouble sensitif. Il s’agit d’une hypersensibilité vraie puisque l’abaissement du seuil douloureux s’observe en dehors de toute modification des propriétés mécaniques de la paroi digestive. Le trouble de la sensibilité concerne spécifiquement la sensibilité viscérale. En effet, il n’existe pas d’hypersensibilité somatique au cours du SII et les stimulations électriques intra-luminale ou transcutanées sont perçues de façon non différente entre SII et contrôles.

L’hypersensibilité s’observe surtout au cours du SII à forme diarrhéique au cours duquel plus de 80 % des malades seraient hypersensibles contre seulement 52 % des malades SII constipés. Chez certains malades souffrant d’un SII avec constipation, le seuil d’inconfort à la distension serait même plus élevé que dans une population témoin. 

L’hypersensibilité n’est pas constamment limitée au seul intestin. Elle peut concerner la partie haute du tube digestif expliquant pourquoi le SII est souvent associé à une dyspepsie douloureuse ou un pyrosis fonctionnel. L’hypersensibilité peut être extradigestive, bronchique avec des manifestations asthmatiformes, vésicale où elle provoque une pollakiurie et des tableaux de cystite sans infection urinaire identifiable, musculaire et/ou articulaire comme chez les patients SII fibromyalgiques. 

Hypersensibilité : pourquoi ?

Plusieurs mécanismes, éventuellement associés peuvent être envisagés à partir de l’anatomie des voies sensitives digestives. Des arguments existent pour un mécanisme périphérique, avec une sensibilisation des neurones afférents primaires de la paroi digestive et/ou la mise en jeu de récepteurs nociceptifs pariétaux normalement silencieux. Dans cette hypersensibilité périphérique, les neurones afférents primaires seraient anormalement stimulés par des médiateurs (sérotonine ou certaines cytokines) libérés notamment par les mastocytes situés au contact des terminaisons sensitives et qui semblent jouer un rôle clé. Par le biais de ces médiateurs, les mastocytes abaisseraient le seuil de sensibilité de ces neurones afférents. Dans certains cas, la sensibilisation neuronale périphérique parait liée à une inflammation de bas grade.

 L’hypersensibilité peut être également centrale et découler d’une hyperexcitabilité neuronale dans la corne postérieure de la moelle 4 amplifiant les messages sensitifs d’origine digestive, et/ou d’une perturbation de l’intégration de ces messages sensitifs dans le cerveau. En cas de sensibilisation médullaire, des influx sensitifs d’intensité normale, non nociceptifs, sont amplifiés et perçus de façon consciente et pénible alors que dans les conditions normales, ces mêmes messages sont intégrés de façon inconsciente à un niveau sous cortical. L’imagerie cérébrale fonctionnelle a montré que l’hypersensibilité pourrait résulter d’un trouble de l’intégration cérébrale des influx sensitifs digestifs avec la mise en jeu inhabituelle de certaines régions cérébrales telles que la région cingulaire antérieure dans le cortex pré-frontal, et/ou une activation cérébrale d’emblée maximale, quelle que soit l’intensité du stimulus 5. De plus, les patients avec SII présentent un phénomène d’anticipation de la réponse douloureuse qui les conduit à rapporter une sensation douloureuse pour des stimuli de moindre intensité que les sujets normaux. Cette activation est tout particulièrement marquée chez les femmes. Ceci est un argument supplémentaire pour une prédisposition différente des 2 sexes à l’apparition d’un SII. Les données que nous possédons sur l’intégration centrale des stimuli d’origine digestive au cours du SII sont encore fragmentaires. Mais il est indiscutable que cette approche par imagerie fonctionnelle offre des possibilités nouvelles réelles pour progresser dans la compréhension de la physiopathologie du SII.  

L’hypersensibilité peut enfin résulter du dysfonctionnement du système des contrôles inhibiteurs diffus (CIDN) qui modulent aussi la douleur en exerçant une activité analgésique 6. Dans les conditions normales, les stimulations nociceptives activent en cascade un système descendant mettant en jeu la substance grise péri aqueducale et péri-ventriculaire de l'hypothalamus, la région rostro-ventrale du bulbe et les cornes postérieures de la moelle pour finalement inhiber l'activité des neurones nociceptifs des cornes dorsales de la moelle. Ces CIDN produisent une inhibition descendante qui réduit l'activité des neurones nociceptifs non-spécifiques, faisant ainsi ressortir l'activité des neurones spécifiques sollicités par la stimulation nociceptive. Au cours du SII, le fonctionnement de ces CIDN parait perturbé, au moins chez certains malades.
Comme pour les troubles moteurs, il serait simpliste de n’envisager que les seuls troubles sensitifs pour interpréter la physiopathologie du SII, en oubliant les anomalies motrices. Des phases III jéjunales ou des salves de contractions iléales peuvent occasionner une douleur ou un inconfort, par le biais de l’hyperpression localisée qu’ils entraînent. Inversement, en raison des boucles sensitivo-motrices qui coordonnent le fonctionnement digestif, l’hyperexcitabilité des afférences sensitives peut déclencher des réactions motrices anormales, inhibitrices ou excitatrices. Une sensibilité excessive aux lipides a ainsi été récemment avancée pour expliquer la réponse motrice gastro-colique excessive dont souffrent certains patients avec SII. De même, l’accélération du transit chez certains malades diarrhéiques parait en rapport avec une hypersensibilité iléale aux acides biliaires.

Les nouvelles pistes pour expliquer l’hypersensibilité

     a) L’activation immunitaire 6,7

L’une des hypothèses actuellement  avancée pour expliquer l’hypersensibilité, est un afflux dans la muqueuse de cellules immuno-compétentes, mastocytes et lymphocytes notamment, ou une activation accrue de ces cellules. Elles sensibiliseraient les neurones afférents primaires via la libération de leurs médiateurs en réponse à des modifications du microbiote, à une surexpression des certains récepteurs comme les toll-like (TLRs) (TLR 2 et 4 notamment) reconnaissant les motifs bactériens ou à d’autres facteurs qui restent à identifier. Cette interaction entre terminaisons nerveuses et cellules imuno-compétentes serait facilitée par un nombre accru de terminaisons nerveuses sensibles à la substance P et à la sérotonine.
L’anomalie la plus constamment observée est une augmentation du nombre des mastocytes sur des prélèvements iléaux et coliques. Cette augmentation est comparable pour les différents sous-types de SII. Cette hyper-mastocytose n’est pas toujours détectée, en particulier lorsque les biopsies sont rectales. Les biopsies plus profondes révèlent que la densité et surtout le degré de dégranulation des mastocytes sont beaucoup plus élevés près des plexus et au niveau des terminaisons nerveuses et qu'il existe une étroite corrélation entre le nombre de mastocytes, leur degré de dégranulation et la sévérité des symptômes. Cet infiltrat mastocytaire s’associe à des taux élevés de tryptase dans la muqueuse.
Les données concernant les lymphocytes sont moins nettes. Chez plus de 50 % des malades SII, un infiltrat cellulaire T ou une densité accrue de lymphocytes intra-épithéliaux ont été rapportés, à des taux insuffisant pour parler de lymphocytose épithéliale (> 30 lymphocytes/100 entérocytes). Certains types lymphocytaires pourraient être sureprésentés et un travail a rapporté une augmentation des lymphocytes exprimant le CD25, apportant des arguments pour une activation de ces populations lymphocytaires. Pour les lymphocytes B, les données sont concordantes pour conclure à l’absence d’infiltrat lymphocytaire B au cours du SII. 
Si la démonstration d’un niveau accru d’expression des cytokines pro-inflammatoires dans la muqueuse n’est pas établi, les travaux sont plus concordants pour conclure à une expression réduite des cytokines anti-inflammatoires, IL-10 et TGFb au cours du SII. Des altérations génomiques pourraient favoriser le développement d’un SII  puisque certains patients SII sécrètent peu d’IL10 et de TGF-ß.
La libération de sérotonine par les cellules entéro-endocrines sous l’effet de stimuli notamment alimentaires joue un rôle important dans la physiopathologie du SII 8. La densité de ces cellules entéro-chromaffines est normale dans le grêle. Par contre, plusieurs travaux ont décrit leur densité accrue dans les muqueuses colique et rectale, notamment après une gastroentérite aigue chez les malades qui développent un SII post-infectieux (SII-PI). Cette densité cellulaire plus élevée s’observe surtout chez des patients  déprimés.
Des perturbations sanguines, plus discrètes, en faveur d’une activation immunitaire ont été également décrites. Si les concentrations basales de cytokines sont normales en basal,  les cellules mononuclées sanguines sécrètent, en revanche, en excès des cytokines pro-inflammatoires en réponse à certaines stimulations antigéniques. C’est le cas notamment pour le TNFa, l’IL-6 et l’IL-1b après un contact avec des lipopolysaccharides produites par E.Coli. Chez les malades diarrhéiques, un excès de médiateurs libérés par les mastocytes (PGE2, leucotriène B4) a été rapporté. Enfin, si le nombre des lymphocytes CD4+, CD25+ et CD8+ est normal, ces lymphocytes T expriment souvent  l’intégrine B7+, qui favorisent leur afflux vers l’intestin.   

L’augmentation de la perméabilité intestinale 9

Une perméabilité para-cellulaire colique accrue est un élément favorisant la pénétration d’antigènes alimentaires et bactériens qui déclencher une réponse inflammatoire locale avec afflux de cellules immuno-compétentes et libération de médiateurs de l’inflammation, capables à leur tour de sensibiliser les neurones afférents primaires.
Plusieurs travaux  ont montré sur des biopsies muqueuses grêliques ou coliques humaines une augmentation de la perméabilité intestinale avec une corrélation entre cette augmentation de la perméabilité et  l’existence d’une hypersensibilité. L’augmentation de la perméabilité para-cellulaire peut être liée au rôle de certaines protéases bactériennes qui activent un sous-type de récepteurs aux protéases (PAR-2) situés sur le pôle apical des colonocytes. L’altération des jonctions serrées peut être secondaire également à une dégradation accrue de la zonuline, l’occludine ou la claudine par le protéasome. Le stress joue également un rôle via l’un de ses médiateurs, le CRF (cortico-releasing-factor). Appliqué sur la face séreuse des cellules coliques obtenues par biopsies, le stress augmente la perméabilité para-cellulaire épithéliale par un effet impliquant probablement les mastocytes.  Un régime riche en lipides pourrait être également un facteur de perméabilité accrue. 

3. LES AUTRES PISTES PHYSIOPATHOLOGIQUES NOUVELLES

A) LE ROLE DE PERTURBATIONS DU MICROBIOTE 10

Des données de plus en plus nombreuses renforcent cette hypothèse physiopathologique. Les arguments pour envisager l’implication du microbiote sont les suivants : a)  les bactéries intestinales influencent la physiologie digestive, b) chez certains patients,  l’histoire du SII est celle d’un SII post-infectieux, c) des différences qualitatives et quantitatives dans la composition de la flore colique et grêlique ont été observées entre patients SII et sujets contrôles. Elles s’associent parfois à une activité métabolique différente de la flore.

La flore intestinale agit  sur la sensibilité et la motricité digestive
Chez les animaux génétiquement dépourvus de flore, une gastroparésie, un transit dans le grêle significativement ralenti, une importante dilatation caecale sont des constatations habituelles alors que la reconstitution d'une flore s’associe à la réapparition d’une motricité grêlique normalement organisée. Les produits de l’activité bactérienne de fermentation colique, gaz (H2 et/ou CH4) et acides gras à chaînes courtes, modulent aussi la motricité digestive, notamment au niveau de la région iléo-colique, affectent le fonctionnement des cellules épithéliales et immunitaires intestinales, et provoque parfois une hypersensibilité.

Le SII peut apparaitre après une infection intestinale initiale
L’existence de SII post-infectieux (SII-PI) est désormais admise. Les SII-PI représenteraient 15 à 20 % des SII et peuvent succéder à une infection bactérienne (salmonellose, shigellose, gastroentérite à campylobacter) ou parasitaire (giardiase). Le risque relatif de développer un SII est multiplié par 5 après une infection intestinale.  Plusieurs facteurs influencent ce risque. Le plus important d’entre eux est la durée de l’infection initiale avec une corrélation entre la durée de l’infection initiale et l’importance du risque : la probabilité de voir apparaitre  un SII au décours d’une diarrhée aiguë est multipliée par 11 lorsque l’infection initiale dure plus de 3 semaines alors qu’elle est non différente de celle d’une population contrôle pour une infection brève (moins de 7 jours). Les autres facteurs de risque de SII-PI sont liés au terrain : un âge jeune lors l’infection, un terrain anxieux et/ou dépressif sous-jacent. Le SII-PI résulterait avant tout de la persistance d’un état « inflammatoire » local après l’infection aigue. L’analyse de biopsies muqueuses a montré que les patients qui développaient un SII-PI étaient ceux qui conservaient un taux élevé d’interleukine 1b, cytokine pro-inflammatoire, 3 mois après l’infection. La co-existence d’un infiltrat cellulaire inflammatoire avec cette production accrue d’interleukine 1b n’est pas constamment rapportée. Elle a été observée au niveau du rectum.    

Au cours du SII, l'écosystème intestinal peut être quantitativement et/ou qualitativement différent de celui de sujets témoins

Des modifications quantitatives ? 11
L’hypothèse d’une pullulation bactérienne dans le grêle est avancée, sur la base des résultats anormaux de tests respiratoires démontrant une production importante et précoce d'hydrogène après charge en lactulose ou en glucose. Cette production accrue d’hydrogène et de méthane s’explique par l’extension de la zone de fermentation des résidus glucidiques au délà du côlon, dans l’iléon et même le jéjunum distal. Cette pullulation favorise l’apparition d’une inflammation intestinale et déclenche des troubles moteurs grêliques. Le gaz majoritairement produit influencerait le profil symptomatique des malades avec une production accrue de méthane particulièrement fréquente chez les patients décrivant un SII avec constipation chez qui une corrélation positive entre la quantité de méthane produite et la sévérité du ralentissement du transit a été rapportée. Cette hypothèse d'une colonisation bactérienne s'est trouvée renforcée par la démonstration d'une amélioration symptomatique significative après un traitement de dix jours par un antibiotique, essentiellement la néomycine ou la rifaximine. La réduction de l’inconfort abdominal et des troubles du transit concernait surtout les malades très méthano-producteurs avant le traitement antibiotique.
Cette théorie d'une pullulation bactérienne endo-luminale demeure très discutée car d’autres travaux ont rapporté une prévalence soit non différente de celle calculée dans une population témoin composée de sujets asymptomatiques et voisine de 4%, La discussion porte essentiellement sur la sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives négative et positive d’un test respiratoire à l’hydrogène basé sur l'ingestion de glucose ou de lactulose pour affirmer l'existence d'une pullulation bactérienne dans le grêle. La discussion porte notamment sur le critère qui doit être retenu pour conclure que le test est anormal. Le débat n’est pas clos mais une méta-analyse récente, prenant en compte l’hétérogénéité des études publiées aboutit cependant à la conclusion que la probabilité de pullulation bactérienne endo-luminale au cours du SII est environ trois fois supérieure à celle d’une population contrôle. Il paraît raisonnable de conclure qu'une pullulation microbienne endo-luminale est probable chez certains malades, notamment chez ceux souffrant de troubles de la motricité du grêle et qu’elle peut contribuer au ballonnement abdominal dont se plaignent les patients SII.

Les anomalies qualitatives du microbiote 10
En l’absence de toute colonisation bactérienne chronique du grêle, des données font état, au cours du SII, de modifications de la composition de la flore endoluminale mais aussi de celle présente dans le biofilm au contact de la muqueuse. L’abandon des techniques de mise en culture des selles (non satisfaisantes car 80% des espèces bactériennes ne sont pas cultivables) pour des techniques de séquençage des génomes bactériens et notamment la détection de la fraction 16S ribosomale, permettent dorénavant d’obtenir des données beaucoup plus fiables sur la composition du microbiote au cours du SII.
Un excès de firmicutes (Faecalibacterium, Acetititomaculm…)  est l’anomalie la plus constamment rapportée, soit comme unique différence, soit en association avec une réduction des bactéroidétes (Bacteroides, Alistipes). Une augmentation du rapport Firmicutes/ Bactéroidetes a été notamment décrit chez les malades souffrant d’un SII avec constipation, en association avec un état dépressif. L’étude de la flore au contact de la muqueuse, menée avant tout chez les malades souffrant d’un SII diarrhéique, a révélé une augmentation des bactéroides et des clostridia, associée à une réduction des bifidobactéries.

Ces anomalies du microbiote pourrait être une explication à la fermentation colique excessive qui existe au cours du SII 12
L’un des rôles de la flore colique est la transformation des résidus glucidiques. Cette fermentation aboutit à la production de gaz, principalement hydrogène et méthane. Lors d’une diète standard, la production d’hydrogène était deux fois plus élevée au cours du SII que dans une population contrôle avec une vitesse de production de ce gaz beaucoup plus rapide après un repas. Avec un régime excluant les céréales autres que le riz ainsi que les produits laitiers, la production d’hydrogène était significativement réduite chez les mêmes sujets SII mais pas chez les contrôles. Cette réduction de la production entrainait une amélioration des symptômes déclenchés habituellement par la prise alimentaire. Cette activité métabolique (métabolomique) différente du microbiote au cours du SII est une explication à la fréquente mauvaise tolérance à une diète enrichie en fibres, notamment insolubles. Un travail vient de confirmer cette hypothèse en démontrant chez des malades SII constipés, par rapport à une population témoin, une production accrue en hydrogène et en sulfides et moindre en acides gras après consommation d’amidon, en rapport avec une réduction de certaines espèces bactériennes produisant du butyrate 13. Cette métabolomique est également une explication possible à la mauvaise tolérance à certains oligo-, di- ou monosaccharides fermentables (« FODMAPS ») comme le fructose, l’inuline, et peut-être le lactose 14.

Les arguments qui existent pour un rôle de la flore sont encore actuellement essentiellement indirects. La confirmation du rôle délétère du microbiote ne pourra être apportée que par des études interventionnelles bien menées avec des probiotiques et/ou des prébotiques, ou des antibiotiques, démontrant que modifier la flore améliore les symptômes. 

B. UN EXCES D’ACIDES BILIAIRES ENDO-LUMINAUX 6

Cette piste physiopathologique est d’exploration très récente. Une malabsorption des acides biliaires expliquerait l’accélération du transit chez au moins 30 % des patients souffrant d’un SII diarrhéique. L’excès d’acides biliaires endo-luminaux parait également la conséquence possible d’un excès de synthèse hépatique amenant le dépassement des capacités d’absorption iléales. Une explication à cet excès de synthèse serait un déficit de sécrétion iléale de FGF19 qui exerce un rétro-contrôle négatif sur la synthèse d’acides biliaires par les hépatocytes. 

Les anomalies du microbiote pourraient également intervenir en limitant la transformation des acides biliaires primaires (acides cholique et chenodeoxycholique) en acides biliaires secondaires.

4. LE ROLE DES FACTEURS PSYCHOLOGIQUES ET DU STRESS NE DOIT PAS ETRE OUBLIE 15

Les aspects psychologiques du SII ne peuvent être oubliés même si la prévalence des troubles psychiatriques au cours du SII reste débattue. Concernant les troubles thymiques, il est parfois difficile de trancher entre leur caractère primitif ou secondaire lié au retentissement de la chronicité de la symptomatologie sur la qualité de vie quotidienne.
Le terrain psychologique et les troubles de l’humeur conditionnent d’abord un recours accru aux soins. Ils interfèrent avec la perception et l’intégration des informations sensitives d’origine digestive, en entretenant notamment un état d’hyper-vigilance à ces stimuli. Par rapport à une population contrôle, existe au cours du SII un phénomène d’anticipation de la réponse douloureuse qui conduit les malades à rapporter une sensation douloureuse pour des stimuli de moindre intensité.
Les communications bidirectionnelles entre le tube digestif et le système nerveux central impliquent les voies du système nerveux autonome. Or, les médiateurs de ce système autonome, notamment les catécholamines libérées par l’activation du système sympathique, modulent le fonctionnement gastro-intestinal, affectent la sensibilité viscérale mais aussi l’immunité intestinale. Des altérations du fonctionnement de ce système nerveux autonome ont déjà été rapportées au cours du SII. Les troubles psychologiques ou les troubles de l’humeur, fréquents au cours du SII,  peuvent être responsables de perturbations de l’activité de ce système nerveux autonome.

III. DE LA PHYSIOPATHOLOGIE A LA PRISE EN CHARGE 16-21

La multiplication des pistes physiopathologiques rend logique de traiter les malades souffrant d’un SII avec d’autres alternatives que les seuls anti-spasmodiques quand ceux-ci, toujours prescrits en première intention, sont inefficaces.
Le tableau ci-dessous résume les options thérapeutiques possibles avec leur niveau de preuve actuel 16
Les données actuelles suggèrent que les probiotiques peuvent être une option thérapeutique. Il reste à répondre à plusieurs questions : quelles sont les souches utiles ? souche unique ou association ? quelle dose et quelle durée ? cette option est-elle sans risque sur le long terme ?
La situation idéale serait de pouvoir disposer largement de tests simples et peu invasifs pour approcher la physiopathologie des symptômes chez un malade donné.  Cette situation n’existe pas actuellement. Le traitement dans les formes qui ne sont qu’imparfaitement améliorées par les anti-spasmodiques repose donc sur un essai empirique de différentes alternatives éventuellement combinées.

 

Tableau 1 : Options thérapeutiques possibles disponibles ou prochainement disponibles pour les différents mécanismes physiopathologiques identifiés au cours du SII

Piste physiopathologique	Options thérapeutiques Possibles	Niveau de preuve
Troubles de la motricité	Antispasmodiques   SII avec constipation Agonistes 5-HT4 Linaclotide SII avec diarrhée Antagonistes 5-HT3	A (avec essais positifs récents avec la combinaison citrate d’alvérine /simeticone et le phloroglucinol)   B * A    A**
Hypersensibilité viscérale	Antidépresseurs à faible dose Antiépileptique à faible dose Prégabaline	A C B
Activation immunitaire	Stabilisateur des mastocytes (ketotifene, cromoglycate) Prednisolone	B C
Perméabilité intestinale accrue	Probiotiques	C
Dysbiose	Probiotiques Prébiotiques Antibiotiques (Rifaximine)	B B
Excès d’acides biliaires endo-luminaux	Colestyramine Probiotiques	C C
Troubles psychologiques et de l’humeur	Alternatives non médicamenteuses (hypnose, relaxation, sophrologie, psychothérapie…)	A/B

* Agonistes 5-HT4:  le tégaserod a été testé dans l’indication syndrome de l’intestin irritable avant que sa prescription soit interrompue pour des raisons de sécurité d’utilisation (troubles du rythme cardiaque).. Le prucalopride, agoniste très sélectif des récepteurs 5HT4 (pas d’effet cardiaque)  n’a pour l’instant pas d’indication pour soulager la douleur abdominale du syndrome de l’intestin irritable.

* *  l’option des antagonistes des récepteurs 5HT3 est pour l’instant mise de côté à cause de la survenue des   colites ischémiques observées avec l’alosétron

Références

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15. Wood JD. Neuropathophysiology of functional gastrointestinal disorders. World J Gastroenterol 2007;13 :1313-32
16. Ducrotté P. Options thérapeutiques médicamenteuses et diététiques actuelles. Gastroenterol Clin Biol 2009;33 :S68-78
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Les 5 points forts

1. Le syndrome de l’intestin irritable est une maladie multifactorielle
2. L’hypersensibilité viscérale, qu’elle soit d’origine périphérique (sensibilisation des neurones afférents primaires intestinaux) et/ou centrale (amplification médullaire des influx sensitifs d’origine digestive, perturbation de leur intégration cérébrale, altération des contrôles inhibiteurs diffus)  est un élément physiopathologique essentiel.
3. Une perméabilité para-cellulaire accrue est un élément important dans la sensibilisation des terminaisons sensitives digestives.
4. Le rôle délétère du microbiote est probable mais les arguments en faveur de cette hypothèse physiopathologique ne sont encore qu’indirects.
5. Les troubles psychologiques, les perturbations de l’humeur, l’exposition à un stress chronique influencent l’intégration cérébrale des influx sensitifs, ont un impact au niveau digestif (perméabilité intestinale accrue, entretien d’une activation immunitaire et d’une éventuelle inflammation de bas grade) et conditionnent l’importance du recours aux soins. 
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Le dépistage organisé du cancer colorectal (DOCCR) repose en France sur la présélection d'une population cible par un test de dépistage, la recherche de saignement occulte dans les selles, suivi, en cas de positivité, d'un examen diagnostique, la coloscopie. Cette stratégie, initiée dans une vingtaine de départements pilotes en 2003, à la suite de 4 larges études de population (1-4), a été ensuite généralisée à l'ensemble du territoire national. Les spécificités propres à ces deux étapes, les critères prédictifs d'efficience, la méthodologie, les résultats attendus et ceux observés, ainsi que les freins et facteurs limitants sont aujourd'hui bien documentés. Il existe une grande variabilité de pratiques dans le domaine du DOCCR dans le monde et en Europe ; malgré des recommandations émises par la Communauté Européeenne (5), chaque pays développe sa stratégie propre avec un niveau d'investissement variable des pouvoirs publics. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les modalités actuelles du dépistage de CCR à la lumière des travaux scientifiques récents, des stratégies nationales et des résultats disponibles.

Bref rappel / situation du problème

Il existe plusieurs stratégies de dépistage selon le niveau de risque du CCR. La présente mise au point ne concerne que la population à risque moyen relevant d'un dépistage organisé systématique.

Les patients à risque élevé (ATCD personnels ou familiaux de CCR et/ou de polyadénomes colorectaux, Colites Inflammatoires …) relèvent en effet d'emblée d'un dépistage par coloscopie selon les recommandations de l'HAS puis del'INCa. Ces groupes à risque ainsi que les patients symptomatiques sont de fait exclus du dépistage organisé ; les médecins traitants ont un rôle important à jouer à ce stade pour orienter les patients dans la bonne filière.

Pour les patients à risque très élevé, une prise en charge spécifique a été mise en place centrée sur les consultations d'oncogénétique dont l'activité augmente régulièrement.

1-Enjeu du dépistage et critères d'efficacité d'un test de dépistage.

Les impératifs du dépistage sont différents selon que l'on considère l'intérêt collectif au niveau d'une population et l'intérêt individuel d'une personne. En matière de dépistage organisé, mettant en jeu les ressources des pouvoirs publics, les critères d'efficience d'un programme national peuvent revêtir plusieurs niveaux d'exigence au premier rang desquels figurent a) la réduction de la mortalité globale au niveau de la population cible et b) la diminution de l'incidence de la maladie dans la population générale. La réduction de la mortalité chez les patients bénéficiaires du test(c) et d) la réduction du risque sont des bénéfices à l'échelon individuel. Enfin e) le taux de découverte de lésion (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives) caractérise la performance du test considéré sans forcément préjuger de son intérêt réel en matière de dépistage.

Concernant les études dites « populationnelles », il convient de bien distinguer la population cible définie comme l'ensemble des individus concernés par le dépistage, la population invitée, correspondant à l'ensemble des individus ayant reçus une invitation à participer et la population testée chez qui le test de dépistage a effectivement été réalisé.

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Objectifs pédagogiques 

• Quels sont les résultats actuels du dépistage organisé du CCR en France
• Quelles seront les conséquences pratiques de l’utilisation du test immunologique
• Quelles sont les autres techniques de dépistage du CCR
• Etats des lieux des pratiques à l’étranger et recommandations internationales

Introduction

Le dépistage organisé du cancer colorectal (DOCCR) repose en France sur la présélection d’une population cible par un test de dépistage, la recherche de saignement occulte dans les selles, suivi, en cas de positivité, d’un examen diagnostique, la coloscopie. Cette stratégie, initiée dans une vingtaine de départements pilotes en 2003, à la suite de 4 larges études de population (1-4), a été ensuite généralisée à l’ensemble du territoire national. Les spécificités propres à ces deux étapes, les critères prédictifs d’efficience, la méthodologie, les résultats attendus et ceux observés, ainsi que les freins et facteurs limitants sont aujourd’hui bien documentés. Il existe une grande variabilité de pratiques dans le domaine du DOCCR dans le monde et en Europe ; malgré des recommandations émises par la Communauté Européeenne (5), chaque pays développe sa stratégie propre avec un niveau d’investissement variable des pouvoirs publics. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les modalités actuelles du dépistage de CCR à la lumière des travaux scientifiques récents, des stratégies nationales et des résultats disponibles.

Bref rappel / situation du problème

Il existe plusieurs stratégies de dépistage selon le niveau de risque du CCR. La présente mise au point ne concerne que la population à risque moyen relevant d’un dépistage organisé systématique.
Les patients à risque élevé (ATCD personnels ou familiaux de CCR et/ou de polyadénomes colorectaux, Colites Inflammatoires …) relèvent en effet d’emblée d’un dépistage par coloscopie selon les recommandations de l’HAS puis del’INCa. Ces groupes à risque ainsi que les patients symptomatiques sont de fait exclus du dépistage organisé ; les médecins traitants ont un rôle important à jouer à ce stade pour orienter les patients dans la bonne filière.
Pour les patients à risque très élevé, une prise en charge spécifique a été mise en place centrée sur les consultations d’oncogénétique dont l’activité augmente régulièrement.

1-Enjeu du dépistage et critères d’efficacité d’un test de dépistage.

Les impératifs du dépistage sont différents selon que l’on considère l’intérêt collectif au niveau d’une population et l’intérêt individuel d’une personne. En matière de dépistage organisé, mettant en jeu les ressources des pouvoirs publics, les critères d’efficience d’un programme national peuvent revêtir plusieurs niveaux d’exigence au premier rang desquelsfigurent a) la réduction de la mortalité globale au niveau de la population cible et b) la diminution de l’incidence de la maladie dans la population générale. La réduction de la mortalité chez les patients bénéficiaires du test(c) et d) la réduction du risque sontdesbénéfices à l’échelon individuel. Enfin e) le taux de découverte de lésion (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives) caractérise la performance du test considéré sans forcément préjuger de son intérêt réel en matière de dépistage.

Concernant les études dites « populationnelles », il convient de bien distinguer la population cible définie comme l’ensemble des individus concernés par le dépistage, la population invitée, correspondant à l’ensemble des individus ayant reçus une invitation à participer et la population testée chez qui le test de dépistage a effectivement été réalisé.

2-Stratégies de dépistage et/ou de prévention

Le dépistage se définit comme la mise en évidence d’une lésion tumorale asymptomatique infra-clinique à un stade précoce et donc potentiellement curable. La prévention concerne en sus la mise en évidence et le traitement de lésions précancéreuses c’est à dire les polyadénomes colorectaux.Les recommandations communes de l’American Cancer Society, de la Multi-Society Task Force on CRC et de l’American College of Radiology(ACS-MSTF-ACR) distinguent deux catégories de tests (6) : les tests fécaux qui détectent prioritairement les cancers et les explorations morphologiques (« Structural colon tests ») susceptibles de détecter également les lésions précancéreuses contribuant ainsi à la fois au dépistage et à la prévention.

3-Etat des lieux du dépistage en France

Après une première phase d’expérimentation menée dans 23 départements pilotes entre 2002 et 2007, le dépistage organisé du cancer colorectal a été ensuite progressivement généralisé à l’ensemble du territoire sur la base d’un cahier des charges précis publié au Journal Officiel (Arrêté du 29 septembre 2006, n°295). Il repose exclusivement sur la stratégie classique en en deux temps associant la recherche de saignement occulte dans les selles (test de sélection) et une coloscopie (examen diagnostique de référence). Il est actuellement proposé tous les 2 ans à aux hommes et femmes âgés de 50 à 74 ans asymptomatiques et sans facteur de risque, soit environ 17 millions de personnes correspondant à la population cible, à risque moyen.Le test et sa lecture sont pris en charge à 100% par l’assurance maladie.

Toutes ces stratégies actuelles de dépistage organisé du CCR, reposent sur 4 études pivotales européennes et nord-américaine publiées dans les années 1990 et 2000 ayant démontré une réduction de mortalité en population générale (1-4). En France le dépistage est basé sur le test Hemoccult™IInon réhydraté (Beckman Coulter, Brea, Californie) avec une sensibilité de 50%, une spécificité de 98% et un taux de positivité moyen de 2,7%. Il est ainsi établi que cette stratégie permet de diminuer de 15 % à 20 % la mortalité par cancer colorectal dans la population à condition que la participation de la population soit d’au moins 50%.

Depuis le début de cette campagne en 2003, 9.5 millions de tests ont été réalisés, 13545 cancers dépistés et 54000 patients découverts porteurs d’adénomes dont plus de la moitié à haut risque (7). Les enquêtesde pratique régulièrement diligentées par la SFED montrentune montée progressive en puissance des examens réalisés après test Hemoccult™ positif sur la dernière décennie jusqu’à près de 5% des 1200000 examensen 2011 soit environ de 55000 coloscopies (7).

Selon les statistiques de l’InVS, 5 millions de français ont participé au programme de dépistage organisé sur la période 2010-2011, c’est à dire près d‘un tiers de la population cible. Malgré l’investissement des pouvoirs publics et les moyens mis en œuvre les résultats sont en donc en deçà des objectifs et des recommandations européennes : la participation de la populationesten effet insuffisante ne dépassant pas 32% au niveau national pour la période 2010-2011 et 34% pour la période 2009-2010. La participation est de plus inégale selon les régions (47,5% en Bourgogne, 8,3% en Corse) et 5 départements seulement affichent un taux de participation supérieur à 45%. Ces résultatsmitigés diminuent l’impact du dépistage en terme de réduction de mortalité au niveau de la population généraleainsi que le ratio coût/efficacité même si, bien sûr, le bénéfice individuel persiste pour tous ceux qui s’y soumettent.

Certains freins ont été clairement identifiés, pouvant guider les axes d’amélioration, notamment au cours des études EDIFICE 1 et EDIFICE 2 menées en 2005 et 2008 (8, 9). Les principaux facteurs limitantsont le manque de sensibilisation de la population (36% « ne se sentent pas concernés »), l’implication inégale des professionnels de santé notamment les médecins traitants (30% seulement recommandent systématiquement le dépistage à leurs patients), la négligence, certains facteurs comportementaux (peur du résultat, procédure contraignante et peu séduisante …) et/ou socio-économiques touchant à la ouverture sociale et la précarité, sans oublier la mauvaise connaissance des modalités du dépistage (selon une enquête barométrique INCa/BVA réalisée en janvier 2009, 33% des personnes interrogées citent la coloscopie comme examen de première intention).

Des progrès restent donc à faire car le dépistage du CCR tel qu’il est pratiqué actuellement ne remplit pas tous ses objectifs. Le plan cancer stipule qu’il faut favoriser l’adhésion et la fidélisation de la population, réduire les inégalités d’accès et surtout améliorer l’implication des médecins traitants par une meilleure formation, une information et un suivi personnalisé.Le déploiement progressif de l’utilisation du test immunologique qui a de meilleures performances devrait aussi contribuer à améliorer la participation et les résultats (cf. infra).

En raison de ces limites (sensibilité moyenne, non spécificité de l’hémoglobine humaine, lecture non automatisée…) et du développement de tests plus performants, la recherche de saignement occulte dans les selles par tests au gaïac ne représente plus aujourd’hui la stratégie optimale (10)

Les techniques disponibles

GENERALITES – CLASSIFICATION :

On distingue les méthodes directes ou morphologiques au premier rang desquelles les techniques endoscopiques, coloscopie et rectosigmoïdoscopie (RSS) et de manière plus récente la vidéocapsule colique (VCC), ainsi que les techniques radiologiques, lavement baryté en double contraste, coloscopie virtuelle ou coloscanner et la colo-IRM. Dans la littératureanglo-saxonne ces méthodes sont qualifiées d’explorations structurelles (« Structural exams »). Les méthodes indirectes regroupent : 

• la détection de sang dans les selles (« Stoolbased tests ») par méthode au gaïac (gFOBT), ou test immunologique (iFOBT pour immunologicFecalOcult Blood Test, ou FIT pour FecalImmunological Test)
• les tests reposant sur l’analyse de l’ADN fécal
• les test sériques reposant sur la recherche d’altérations génétiques et l’étude de la méthylation de l’ADN.

TESTS UTILISANT LA RECHERCHE DE SANG DANS LES SELLES (en dehors des tests au Gaïac)

Tests Immunologiques.

Les tests immunologiquesreposent sur la détection de l’hémoglobine humaine et non de l’hème grâce à l’utilisation d’anticorps mono ou poly-clonaux spécifiques de la globine. La méthode présente un certain nombre d’avantages : elle est sélective d’un saignement d’origine colorectale et humaine, elle s’affranchit de contraintes alimentaires et permet une lecture automatisée. La lecture par automate garantit une meilleure fiabilité et reproductibilité, permet de choisir le seuil de positivité, d’analyser un grand nombre de prélèvements, de minimiser l’erreur humaine et de renforcer l’assurance qualité.La réalisation du test est simple ce qui est susceptible d’améliorer le taux de participation au programme ; le dispositif se présente comme un tube en plastique dont le bouchon est relié à un bâtonnet porte tampon qui est appliqué sur la selle. Le test se fait sur un prélèvement de selles unique au lieu de 6 prélèvements sur 3 jours avec le test Hemoccult™.

Les études comparatives disponibles (11,12) montrent que le taux de participation (de l’ordre de 60%), est supérieur avec le test immunologique d’environ 12 points par rapport au test au gaïac(respectivement 60 vs 47% et 62 vs 50%). Dans toutes les études publiées (11-13) les performances du test immunologique sont également supérieures. Aseuil de positivité identique, le taux de détection des cancers et des adénomes avancés est plus élevé (13) ;le choix d’un seuil de positivité à 4 ou 5% multiplie le taux de détection des CCR par 2 et celui des adénomes avancés par 3 à 4. Là est d’ailleurs tout le problème de la décision politique car cette amélioration de la détection se fait au prix d’un nombre nettement plus élevé de coloscopies (14).Deux larges études françaises en cours confirment la supériorité du test immunologique sur le test au gaïac (15,16).

Par leur acceptabilité et leurs performances les tests immunologiques représentent donc un progrès considérable par rapport au test Hemoccult™.

Les avantages et inconvénients respectifs des 2 techniques sont résumés dans le tableau I.

 

	Test Immunologique	Test au Gaïac
Spécificité	-Spécifique de la globine et de l’hémoglobine humaine -Plus spécifique des saignements colorectaux -Détecte des saignements plus faibles	-Non spécifique de l’hémoglobine humaine, basée sur l’activité péroxydasique de l’hème
Performances	-Sensibilité entre 70 et 85% -Spécificité entre 95 et 98% -Taux de détection de cancer X 2 et d’adénomes avancés X 2 à 4 -Nombre de coloscopies X 2 à 4	-Sensibilité de 50 % -Spécificité de 98% -Moins de faux positifs donc moins de coloscopies « inutiles »
Nombre de Prélèvements	1 à 2 à réaliser sur 2 selles	6 prélèvements à réaliser sur 3 selles
Stabilité	-Test en phase liquide -Risque hétérogène de protéolyse de la globine qui augmente avec le délai et la T° (>20°)	-Test en phase solide -Activité peroxydasique stable pendant 14 jours
Lecture	-Automatisée -Quantitative ou semi-quantitative -Ajustement possible du seuil de positivité	-Visuelle colorimétrique : lecture instantanée  unique à 1mn -Qualitative : positive ou négative
-Coût du test -Cout de la procédure (achat, lecture, envoi, retour)	1,5 à 3,5€   5,2 à 9,75€	1,16€   6,84€

Tableau I : Avantages et inconvénients du test immunologique et du test au Gaïac – sources INCa (15)

Sont actuellement disponibles, deux tests quantitatifs,  FOB-Gold™ (Beckman Coulter, USA), et OC-Sensor™ (Eiken, Japon) et un test semi-quantitatif, Magstream™ (Fujirebio, Japon).

Les résultats convergents montrent donc que les tests immunologiques sont supérieurs aux tests au Gaïac à la fois en terme d’acceptabilité et de performances et devraient permettre une plus forte réduction de la mortalité par CCR. Dans la mesure où il n’est pas envisageable de refaire des études de population avec ces nouveaux marqueurs, les tests immunologiques doivent devenir le test de référence pour le dépistage du CCR dans le cadre d’une stratégie en 2 temps.

En France le test immunologique est recommandée par l’HAS depuis 2008 pour remplacer le test au Gaïac et inscrite comme objectif dans le plan cancer 2009-2013 (action 16.3). Un rapport récent de l’INCa (16), précise les conditions de passage aux tests immunologiques : un seul prélèvement au seuil de 100ng/ml avec le test OC-Sensor, 117ng/ml avec le FOB-Gold et seuil fabriquant de 20ng/ml pour le Magestream™. La mise à disposition du test immunologique initialement attendue en France en 2013 est reportée à 2014, une fois connus les résultats de l’appel d’offre européen.

TESTS UTILISANT LA BIOLOGIE MOLECULAIRE

Les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale ont permis l’identification de marqueurs moléculaires prometteurs pour le dépistage précoce et non invasif des CCR (17). Les anomalies des gènes qui régulent la physiologie des cellules coliques et interviennent dans  la cancérogénèse, peuvent être détectées au sein de l’ADN des cellules exfoliées dans les selles à l’aide de tests de biologie moléculaire après amplification par PCR. C’est le cas notamment des mutations de certains gènes, parmi lesquels les gènes APC, Kras et P53, et des anomalies de méthylation degènes promoteurs (Wif1, SFRP, Septin9, Vimentin …).Le champ des recherches dans le domaine de la biologie moléculaire est vaste, notamment en ce qui concerne le choix du marqueur : acides nucléiques (ADN, ARN) ou protéines, le type de test : test sérique, urinaire ou fécal ainsi que la cible : recherche de mutation ou anomalie de méthylation de l’ADN.
Trois études ont évalué initialement la performance des premiers tests à base d’ADN fécal chez des individus asymptomatiques (18-20) avec des résultats discordants, notamment en terme de sensibilité. Des tests de nouvelle génération sont en cours de développement mais, au delà des performances diagnostiques, les données cliniques actuelles sont encore insuffisantes en dépistage de population, notamment en terme d’acceptabilité et d’intervalle de suivi.  Certains essais en cours paraissent particulièrement prometteurs, comme le Cologuard™, le Colohybritest™ et le Septin9™. Le Cologuard™, test fécal multi-marqueurs développé à la Mayo Clinic, fait l’objet d’une large étude comparative avec le FIT (DeeP-C, Exact Science Corporation, NCT01397747) dont les résultats sont attendu courant 2013. Le projet Colohybridotest™ est à labase de l’essai français VATNIMAD (NCT01270360) coordonné par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris chez les patients asymptomatiques ayant un FOBT positif. Les anomalies de méthylationsont à la base du développement de tests sériques, notamment le test Sept9™(Epi proColon test™,Epigenomics, Berlin)qui a fait l’objet de nombreuses études préliminaires puis d’une large étude prospective chez près de 8000 patients asymptomatiquesavec une spécificité de 88% et une sensibilité de 67% pour le test de première génération(21). Les résultats semblent encore plus prometteurs avec le test de seconde génération avec notamment une spécificité et une valeur prédictive négative de plus de 99%.
A ce jour, ces méthodes sont en cours de développement et des études cliniques sont encore nécessaires. Comme pour les marqueurs pronostiques et les marqueurs prédictifs de réponse thérapeutique, la biologie moléculaire devrait permettre dans un avenir proche de simplifier le dépistage du CCR (22). Un test de dépistage sérique du CCR présenterait, tout particulièrement, de multiples avantages, notamment en terme de facilité et d’acceptabilité, car susceptible d’améliorer la participation, à condition d’en maitriser les coûts encore très élevés de l’ordre de 100 € par individu pour le test le moins cher.

METHODES ENDOSCOPIQUES « CONVENTIONNELLES »

Coloscopie totale

Contrairement au test Hemoccult™, nous ne disposons à ce jour d’aucune étude permettant d’affirmer une réduction de mortalité par CCR en population générale après coloscopie de dépistage. Il existe toutefois des arguments indirectsfortstirés d’études observationnelles suggérant l’efficacité potentielle de la coloscopie.

Les travaux du National PolypStudy (NPS) ont clairement démontré, dès 2003 que la polypectomie endoscopique permettait de réduire l’incidence du CCR (23). Tout récemment la même équipe apporte la preuved’une réduction significative de mortalité (24). L’actualisation de cet important travail multicentrique nord américain, portant sur une cohorte de 2600 individus inclus entre 1980 et 1990, avec un suivi médian de 16 ans montre en effet une réduction de mortalité par CCR de 53% (RR = 0,47) après exérèse d’adénomes chez les patients ayant eu une coloscopie complète.

De nombreuses études ont également montré une réduction du risque de CCR dans les années suivant une coloscopie normale ou sans adénome pouvant aller jusqu’à 72% à 10 ans (25-28). Ces travaux (26,27) sont à l’origine du choix d’un intervalle de 10 ans entre deux coloscopies de dépistage lorsque cette stratégie est adoptée.

Il a été suggéré que le bénéfice de la coloscopie, notamment en terme de mortalité, se limiterait au colon gauche (29-31). Les deux travaux canadiens considérés présentent des particularités méthodologiques susceptibles d’en atténuer la portée : dans l’étude de Baxter (29) le pourcentage d’atteinte du coecum n’est que de 83% quand l’examen est fait par un gastroentérologue, ce qui est le cas dans un tiers des procédures; il en est de même dans l’étude de Singh où la coloscopie index est réalisée par un gastroentérologue ou un interniste dans 37% des casseulement (30).

Une étude cas-témoins allemande récente (32), montre une réduction de mortalité après coloscopie de 85% pour les CCR distaux et de 57% pour les CCR proximaux : dans cette étude de population, les patients ayant eu une coloscopie dans les 10 dernières années ont une réduction de risque de 77%.

Globalement, les meilleurs résultats sont toutefois obtenus pour les cancers distaux, ce qui illustre les difficultés de détection des lésions néoplasiques dans le côlon droit, résultante de multiples facteurs : qualité de la préparation, exploration incomplète après l’angle droit et fréquence plus élevée des lésions non-polypoïdes.

La coloscopie étant l’examen diagnostique final de toute stratégie de dépistage, sa qualité doit être parfaite. Certains critères de qualité ont été avancés(33,34) :préparation parfaite, technique individuelle liée à la fois au matériel et à l’expérience de l’opérateur avec comme objectif la visualisation du cœcum dans 95% des cas au moins,taux de détection de polypes et/ou d’adénomes et le temps de retrait (35). Le taux de détection des adénomes, reflet d’une exploration attentive, serait en effet un facteur prédictif de cancer d’intervalle (36) dont la fréquence est estiméeentre 1 et 7% selon les séries (25,37).De grandes disparités inter-opérateur ont été observées tant aux USA (34,38-40) qu’en France (41) avec un ratio de 1 à 3 pour le nombre d’adénomes réséqués. Une étude française récente suggère de retenir comme critère de qualité individuel le nombre moyen de polype (NMP) avec un seuil de 0.8 (42).

Ces données favorables à l’échelon individuel ne sont toutefois pas complètement transposables aujourd’hui à un dépistage en population en raison des problèmes d’adhésion à la coloscopie de première intention, notamment en Europe. Les études cas-témoins ne prennent pas en compte la participation de la population et les résultats présentés correspondent à un objectif théorique de participation de 100%. Les inconvénients de la coloscopie ont été largement discutés, limitant son recours en accès direct (coût, préparation, arrêt de travail, anesthésie, effets secondaires) ou le conditionnant aux ressources socio-économiques et sanitaires disponibles ; proposer une coloscopie à tout adulte entre 50 et 75 ans tous les 10 ans mobiliserait ainsi une capacité d’examen de 250 millions d’individus pour l’Europe et les Etats-Unis (43).

La coloscopie est donc un examen efficace pour réduire le risque, l’incidence et la mortalité par CCR chez les individus qui en bénéficient.Des études contrôlées et randomisées sur le dépistage du CCR par coloscopie en population générale sont actuellement en cours ou en projet, notamment en Europe du Nord, (Etude NordICC) (44) et en Espagne (45) ainsi qu’aux Etats-Unis mais les résultats définitifs de ces études ne seront pas connus avant quelques années.

Rectosigmoïdoscopie

Plusieurs arguments plaident pour la sigmoïdoscopie (RSS) comme examen de dépistage du CCR : nette prédominance des lésions sur le colon gauche, préparation colique plus facile, absence d’anesthésie, relative meilleure acceptabilité…Des études cas-témoins ont par le passé démontré l’intérêt de la RSS dans le dépistage du CCR (46,47) ; cette technique, très en vogue au Royaume-Uni où elle est réalisée le plus souvent par des professionnels non médicaux, notamment les infirmières, n’a jamais connu de véritable engouement en France, notamment comme examen diagnostique. Des études récentes (Tableau II) apportent des arguments nouveaux etrelancent le débat (48-51).

	Atkins (48) UK (2010)	Segnan (49) SCORE™ Italie (2011)	Hoff (50) Norvège (2009)	Schoen (51) PLCO Trial-USA (2012)
Période	1994-1999	1995-1999	1999-2000	1993-2001
Méthodologie	RSS unique 55-64 ans	RSS 55-64 ans	RSS unique 55-64 ans	2 RSS (3/5 ans) 55-74 ans
Effectifs : population -contactée -sélectionnée -randomisée	368.142 170.000 57.230	236.568 56.532 (*) 17.140	55.730 13.820	154.900 77.450
Suivi médian	11 ans	10,5 ans	7 ans	12 ans
RSS -réalisées -participation	40.748 71,2%	9.911 57,8%	64,8%	64.653 83,5%
Taux de coloscopie : -si test positif -en population	5%	93% 8,4%	97%	77% 21,9%
Incidence (ITT) -global -colon G/Dt	23% 36 – 2%	18% 24-9%	NS	21% 29 – 14%
Mortalité (ITT) -global - colon G/Dt	31%	NS	NS	26% 50-3%

Tableau II: Comparaison des études sur le dépistage en population du CCR par la sigmoïdoscopie. (*) Questionnaire envoyé à 236568 individus, 56532 réponses (24%), 43010 intéressés (18%), randomisés après exclusions : 34296 (14.5%). ITT : « Intention de traiter »

Si l’on excepte l’étude norvégienne, publiée sous forme de rapport intermédiaire, les 3 études montrent une réduction d’incidence du CCR de l’ordre de 20%, et pour deux d’entre elles une réduction de mortalité à 10 ans, principalement pour colon gauche.

La méthodologie diverge sur un certain nombre de points. Dans les études anglaise et italienne au design très superposable, le choix de la population cible se fait en deux temps, d’abord par une pré-sélection d’individus motivés ayant témoigné leur intérêt pour le dépistage, qui sont ensuite randomisés. Cette procédure majore artificiellement le taux de participation à la RSS et optimise les résultats. Comme l’ont fait remarquer certaines critiques, si la population ayant refusé de participer avait été prise en compte dans l’analyse finale, le taux de participation à la RSS ne serait plus, dans l’étude anglaise, que de 32% et le gain estimé de mortalité de 16%, soit du même ordre qu’avec le gFOBT(52). Cette auto-sélection d’une population volontaire limite la généralisation des résultats à la population source.L’étude américaine diffère sur d’autres points de méthodologie : la RSS est répétée au bout de 3 ou 5 ans et le taux global de recours à la coloscopie totale (sur l’ensemble de la population) est de 22%, nettement plus important que dans lesétudes européennes (5 et 8.4%), expliquant probablement le gain d’incidence observé au niveau du colon proximal.

Au total les études récentes démontrent qu’une recto-sigmoïdoscopieunique réalisée avant 60 ans est capable de réduire l’incidence et la mortalité du CCR distal dans une population sélectionnée ; lorsqu’elle est répétée et couplée à une coloscopie en cas de dépistage positif, une réduction d’incidence est également observée au niveau du colon proximal.

AUTRES METHODES D’IMAGERIE

Coloscanner

Le coloscanner, encore dénommée coloscopie virtuelle, CT colonographie, CT colonoscopie, CT pneumocolon(53),est un examen d’imagerie colique qui repose sur l’acquisition fine, en scanner hélicoïdal d’un côlon propre, distendu à l’air ou au dioxyde de carbone avec interprétation des données sur images 2D et reconstructions 3D. Les arguments en sa faveur pour le dépistage du CRC sont indirects, reposant principalement sur l’aptitude à la détection de lésions. Plusieurs études comparatives montrent que le coloscannerdétecte plus de 90% des patients avec polypes supra-centimétriques (54-56) et 96% des cancers (53). Dans cette dernière méta-analyse, la prévalence du CCR dans le sous groupe de 4883 patients asymptomatiques était de 0.5%. Comme pour les cancers découverts à l’occasion d’un dépistage par test Hemoccult™, les cancers détectés par coloscanner sont à un stade plus précoce que les formes symptomatiques (57). Les performances du coloscannersont donc, pour les polypes supra-centimétriques et les cancers, comparables à celles de la coloscopie.

Toutefois la sensibilité diminue pour les lésions comprises entre 6 et 10 mm et a fortiori pour les lésions de moins de 6mm (56). Quand l’histologie est disponible, le coloscannerne détecte que 55% de polyadénomes avancés de plus de 6 mm (58). La problématique des lésions de moins de 6 mm n’est pas marginale puisque le risque de lésion avancée est estimé à 1.7% (59) et il n’est pas encore clairement établi si de petits polypes peuvent être suivi par coloscanneren toute sécurité. Les référentielsconcernantlecoloscannerrecommandent donc une coloscopie systématique en cas de découverte d’au moins un polype de 6 mm ou plus (6).

Par rapport à la coloscopie, le coloscannera des avantages : c’est un examen peu invasif, ne nécessitant pas d’anesthésie, sur avec un faible risque de perforation (60), d’acceptabilité probablement meilleure : 34 vs 22% dans une étude néerlandaise (61) ; il a aussi quelques inconvénients (outre des performances inferieures pour les lésions de petite taille), notamment la nécessité de coloscopie avec nouvelle préparation en cas d’examen positif et le risque théorique d’irradiation. Toutefois ces arguments subjectifs et non quantifiables sont difficiles à prendre en compte pour formuler des recommandations scientifiques.

Il n'y a pas d'étude multicentrique prouvant la validité de la colo-IRM dans le dépistage des cancers du colon. La disponibilité des IRM et le coût de ces examens sont des facteurs limitants. La place de la colonographie par résonance magnétique dans l'arsenal radiologique diagnostique n’est pas encore bien documentée, mais comme cette méthode n'utilise pas les rayons X, elle a clairement le potentiel pour devenir une alternative au coloscanner.

Au total, le coloscannerprésente des performances identiques à la coloscopie pour le dépistage de polypes de plus d’un cm et des cancers. Les recommandations ne sont cependant pas consensuelles : lorsque le coloscannerest validé, il se positionne comme un test de sélection, au même titre que le test Hemoccult™ et doit être suivi, lorsqu’il est positif, d’une coloscopie diagnostique. En France l’HAS ne recommande pas le coloscanner comme test de dépistage du cancer colorectal en première intention ; la méthode est par contre validée après test fécal positif en cas de contre-indication à la coloscopie, comme pour les procédures diagnostiques.

Lavement Baryté (LB)

Aucune donnée scientifique récente ne permet de documenter l’intérêt du LB dans le dépistage du CCR ; cette technique tend à disparaître aussi du domaine du diagnostic, depuis la démonstration en 2005 de performances inférieures à celles du coloscannerdans la détection de polypes supra-centimétriques (62)

Vidéocapsule colique (VCC)

L’évaluation de la VCC dans le dépistage du CCR a fait l’objet d’études publiées avec la capsule de première génération et de deux plus récentes avec la capsule de deuxième génération ; elle porte à ce jour sur un peu plus de 1000 patients. Sur les premières études la sensibilité globale pour la détection de polypes de plus de 6 mm était de 64% et la spécificité de 84% (63). L’évolution technologique a permis d’améliorer ensuite les performances avec une sensibilité de 84 à 89%, quelle que soit la taille des polypes et donc dès 6 mm (64,65); la spécificité est de 90% pour les lésions supracentimétriques mais il persiste encore des faux positifs pour les lésions de 6 à 10 mm.Comme pour la coloscopie, dont la VCC peut constituer une alternative diagnostique en cas d’échec ou de contre-indication, la qualité de la préparation est primordiale et conditionne les performances ; le taux d’exploration moyen du cœcum dans les études disponibles est ainsi de 83%.
Un consensus récent d’experts, sous l‘égide de l’ESGE, considère (66) que la VCC est une méthode sure potentiellement intéressante chez sujets à risque moyen, mais souligne la nécessité d’études cliniques spécifiques au dépistage.
Aucune des recommandations européennes ou américaines ne propose à ce jour la VCC comme technique de dépistage du CCR

Quelles stratégies de dépistage ? Bref aperçu des pratiques dans les autres pays

Etat des lieux en Europe

La Commission Européenne, dans une directive de décembre 2003, recommande une stratégie de dépistage en 2 temps reposant sur la réalisation d’un test fécal tous les 1 à 2 ans dans la tranche d’âge 50-74 ans. Des recommandations plus nuancées, prenant en compte les travaux récents, ont été publiées par des experts auprès de la Commission Européenne en 2010 (5). Le FOBT reste la méthode de référence ; le rythme ne doit pas excéder tous les 2 ans et la cible « minimale » est la population entre 60 et 64 ans, chaque état membre étant libre de l’étendre à des tranches d’âges plus jeunes ou plus âgées en fonction de ses ressources. La supériorité du test immunologique est validée mais son utilisation en lieu et place du test au gaïac n’est pas formellement recommandée. Les avancées de la RSS sont prises en compte mais son utilisation doit être associée au respect de critères de qualité et une évaluation systématique des résultats, des effets secondaires et du coût ; la population cible est la tranche d’âge 55-64 ans et l’intervalle optimal d’au minimum 10 ans. Tenant compte de son impact sur l’incidence et la mortalité du CCR, une coloscopie peut être envisagée vers 55 ans, à renouveler tous les 10 à 20 ans. Les techniques en cours d’évaluation (ADN fécal, Coloscanner et VCC) n’ont à ce jour aucune place dans le dépistage organisé du CCR

Malgré tout, les pratiques sont très variables en Europe où cohabitent programmes nationaux de dépistage, programmes régionaux, actions d’évaluation, études pilotes et études contrôlées (67). Le FOBT s’est imposé en France, en Finlande, au Royaume Uni et en Italie ; l’Angleterre propose depuis peu la RSS comme alternative ou méthode complémentaire dans le cadre d’une stratégie combinée. En Italie, la RSS est utilisée dans plusieurs programmes régionaux depuis 2007. Le test immunologique est utilisé aux Pays-Bas. L’Allemagne, l’Autriche, le Luxembourg et la Pologne privilégient la coloscopie. Certains pays comme le Danemark, la Norvège, la Hongrie, L’Espagne et le Portugal n’ont pas de stratégie clairement définie pour le dépistage du CCR.D’importantes études contrôlées randomisées sont en cours en Espagne (45), dans les pays scandinaves et la Pologne (44), aux Pays-Bas (Coloscopie vs coloscanner) (68) et en Norvège (RSS vs Test immunologique) (69) quidevraient d’ici une dizaine d’années apporter les réponses à de nombreuses questions et faire évoluer nos pratiques.

Etat des lieux aux Etats-Unis

Aux Etats-Unis, la mortalité par CCR diminue régulièrement depuis 1980 et l’incidence depuis 1985(70) ; cette évolution est en partie liée au développement du dépistage, le nombre d’individus dépistés ayant dépassé le seuil de 50% en 2005. Les recommandations des différentes sociétés et organisations américaines (American Cancer Society, Multy-Society Task Force, American College of Radiology et American College of Gastroenterology) ont été mises à jour en 2008 (6,71,72). Ces recommandations laissent une grande latitude dans le choix du test de dépistage (Tableau III). Toutefois l’ACS-MSTF-ACR exprime une préférence pour les explorations morphologiques permettant à la fois dépistage et prévention (6), L’American College of Gastroenterology(72) se positionne en faveur le la coloscopie première tous les 10 ans et l’USPSTF considère que les arguments scientifiques ne sont pas suffisants pour préconiser le coloscanner et l’ADN fécal (71). Dans tous les cas le test standard au gaïac doit être abandonné au profit de tests plus sensibles ou d’un test immunologique.

Stratégie	ACS-MSTF-ACR	USPSTF	ACG
gFOBT Annuel	Oui (si sensibilité du test >50%	Oui	Oui (Uniquement test très sensible)
FIT	Oui (si sensibilité du test >50%	Oui	Oui Test de référence
DNA fécal	Oui (si sensibilité du test >50%	Non	Oui tous les 3 ans
RSS Tous les 5 ans	Oui Exploration de 40 cm ou jusqu’à l’angle gauche	Oui En association au FOBT tous les 3 ans	Oui Tous les 5 à 10 ans
LB	Oui Uniquement par défaut des autres techniques	Non	Non
Coloscanner Tous les 5 ans	Oui Avec coloscopie si polype ≥ 6 mm	Non	Oui
Coloscopie Tous les 10 ans	Oui	Oui	Oui Méthode préférée

Tableau III : Recommandations pour le dépistage du CCR aux Etats-Unis en 2008 (71)
ACS : American Cancer Society, MSTF : MultiSociety Task Force ; ACR : American College of Radiology, USPSTF : US Preventive Service Task Force, ACG : American College of Gastroenterology, FOBT : Fecal Ocult Blood Test (g pour gaïac), FIT : Fecal Immunological Test.

La coloscopie s’est imposée aux Etats-Unis dans les années 1990 comme méthode de dépistage de première intention, grâce à une forte médiatisation, et la prise en charge de l’examen par le Medicare à partir de 2001. Pour de nombreux cliniciens et patients la coloscopie est plus attractive du fait de la sédation, de l’exploration compète du colon et de la possibilité de polypectomie dans le même temps. La sigmoïdoscopie, mal remboursée, est de ce fait peu utilisée (70). Cette stratégie pragmatique a permis une amélioration progressive du taux de couverture de la population (toutes stratégies confondues, FOBT dans l’année ou endoscopie basse dans les 10 ans) qui a dépassé 50% et atteinten 2006,60%à 70% dans une vingtaine d’états (73). L’adhésion de la population est nettement meilleure pour les méthodes endoscopiques (RSS ou coloscopie dans les 10 ans : minimum 51,7% en Virginie, maximum 73% dans le Connecticut) que pour le FOBT (8,6% et 27% respectivement dans l’Utah et en Californie) (74).

Au Canada, les recommandations de la société canadienne du cancer (CCS-2006) sont proches des recommandations européennes ; celles de l’Association canadienne de Gastroenterologie et de la Canadien Digestive Health Fondation (CAG/CDHF, 2004)reprennent l’essentiel des recommandations américaines en dehors du coloscanner qui n’est pas validé.
Le choix de la stratégie de dépistage doit aussi tenir compte des ressources locales, humaines et matérielles, et de l’incidence du CCR. L’Organisation Mondiale de Gastroenterologie définit plusieurs niveaux théoriques de pratique d’exigence décroissante (75).

• Niveau 1 : Coloscopie tous les 10 ans à partir de 50 ans
• Niveau 2 : Coloscopie unique à 50 ans
• Niveau 3 : RSS tous les 5 ans à partir de 50 ans
• Niveau 4 et 5 : RSS unique à 50 ans puis coloscopie diagnostique si RSS positive (niveau 4), ou coloscopie diagnostique uniquement en cas de lésion avancée (niveau 5)
• Niveau 6 : Recherche de sang dans les selles annuel à partir de 50 ans

Dans cet algorithme, les techniques d’introduction plus récentes, comme l’ADN fécal ou le coloscanner, peuvent être proposées comme alternatives en fonction des ressources disponibles dans le but pragmatique de favoriser la participation du plus grand nombre.

Conclusions

La diminution de l’incidence et de la mortalité par CCR observée aux USA depuis 1985 est, pour partie du moins, la conséquence positive des stratégies de dépistage et de prévention.  L’amélioration des connaissances a fait évoluer les pratiques ces 10 dernières années : le dépistage organisé est maintenant recommandé dans de nombreux pays d’Europe et d’Asie, basé principalement sur la recherche de saignement occulte dans les selles.Aux Etats-Unis les pouvoirs publics ont clairement opté pour une stratégieouverte susceptible de favoriser l’adhésion de la population, en laissant un large choix pour le test de dépistage qui majoritairement est la coloscopie.Des progrès restent à faire pour faciliter l’adhésion de la population au dépistage et améliorer des résultats encore insuffisants ; le développement de la biologie moléculaire permettra peut être de franchir bientôt une étape essentielle à condition d’en maîtriser les coûts. Tout doit être mis en œuvre pour obtenir la participation du plus grand nombre, quitte à favoriser la diversité des stratégies dans une optique pragmatique, suivant en cela les recommandations européennes. Lesdifférentes stratégies ont leurs avantages et leurs limites dont les patients devraient être informés dans le cadre d’une prise de décision concertée et éclairée ; le dépistage n’est pas qu’une affaire de société, c’est aussi celui de l’individu. Dans tous les cas, le respect de critères de qualités stricts est indispensable.

Remerciements : L’auteur remercie le Pr Jean Faivre pour sa relecture amicale du manuscrit

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70. Lieberman DA. Progress and challenges in colorectal cancer screening and surveillance. Gastroenterology 2010;138:2115-26
71. US preventive services task force. Screening  for colorectal cancer : US preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med 2008 ;149 :627-37
72. Rex DK, Johnson DA, Anderson JC et al. American college of gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2008. Am J Gastroenterol2009 ;104 :739-50
73. CDC Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS). http://www.cdc.gov/brfss/
74. National Cancer Institute. http://statecancerprofiless.cancer.gov/index.html
75. Winawer S, Classen M, Lambert R et al. Colorectal cancer screening : practice guideline. http://www.worldgastroenterology.org

Les points forts

1. Avec une participation de la population de 32 à 34%, le dépistage du cancer colorectal tel qu’il est actuellement pratiqué en France ne remplit pas tous ses objectifs. La recherche de saignement occulte dans les selles par tests au gaïac (Hemoccult®) ne représente plus aujourd’hui la stratégie optimale.
2. Les tests immunologiques sont supérieurs aux tests au gaïac à la fois en termes d’acceptabilité et de performances et devraient permettre une plus forte réduction de la mortalité par cancer colorectal. Ils doivent devenir le test de référence pour le dépistage du cancer colorectal dans le cadre d’une stratégie en 2 temps.
3. La coloscopie est un examen efficace pour réduire le risque, l’incidence et la mortalité par cancer colorectal chez les individus qui en bénéficient et des études contrôlées sont en cours pour confirmer son intérêt en population. La coloscopie fait partie des options de dépistage possibles aux Etats Unis et figure dans les dernières recommandations européennes.
4. La coloscopie virtuelle présente des performances identiques à la coloscopie pour le dépistage de polypes de plus d’un cm et des cancers. Les recommandations ne sont pas consensuelles. Dans les pays où elle est validée, la coloscopie virtuelle se positionne comme un test de sélection qui doit être complété par une coloscopie si besoin.
5. La recherche de l’ADN fécal n’est pas à ce jour une stratégie validée mais la biologie moléculaire représente une technique d’avenir prometteuse susceptible de faciliter et de simplifier le dépistage du cancer colorectal, notamment grâce au développement de tests sériques.
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Objectif pédagogique

Nous aborderons les aspects diagnostiques et thérapeutiques distinguant enfants et adolescents atteints d'une Maladie de Crohn (MC) des patients adultes avec un regard particulier sur la croissance et le développement pubertaire des patients.

La Maladie de Crohn

Le début d'une MC chez l'enfant et l'adolescent est très souvent insidieux, progressif et trompeur. Ceci explique le délai entre les premiers signes cliniques et le diagnostic qui peut atteindre plusieurs années. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés chez les patients sont les douleurs abdominales et la diarrhée, souvent non-sanglante, deux symptômes très fréquents chez l'enfant et peu spécifiques. Les douleurs abdominales sont de nature paroxystique ou quasi constantes, parfois de localisation diffuse, mais souvent localisées en fosse iliaque droite (FID) pouvant ainsi mimer une appendicite aiguë. La diarrhée est plus inconstante, d'intensité variable en fonction de la localisation de la maladie, glaireuse avec du pus ou du sang en cas d'atteinte colique ou iléale sévère. Ces deux signes, parfois interprétés comme banals doivent attirer l'attention des médecins d'une part par leur chronicité, et d'autre part par leur association à des signes généraux (fièvre, asthénie, anorexie ), des antécédents d'aphtose (buccale ou génitale) ou des lésions anales ou péri anales (fissure, fistules, abcès). Les formes touchant de jeunes enfants (premières années de vie) sont fréquemment associées à une pathologie ano-périnéale. Elles reflètent probablement des formes particulières des MICI, comme nous l'avons démontré récemment pour les défauts de l'axe IL10 (7). Enfin, la maladie de Crohn s'accompagne le plus souvent d'un retard de croissance staturo-pondérale et parfois un ralentissement de la vitesse de croissance peut être le premier signe de la maladie inflammatoire, restant isolé pendant plusieurs mois.

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Objectifs pédagogiques

• Connaître les particularités de la maladie de Crohn chez l’enfant et l’adolescent
• Savoir quelle information transmettre au gastroentérologue adulte et comment

Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) touchent environ 100.000 à 150.000 personnes en France, le plus souvent les jeunes adultes. Environ 15-20% des patients débutent une MICI en âge pédiatrique. Globalement, le début d’une MICI à un âge très jeune reflète une gravité particulière de la maladie qui a été confirmée par plusieurs études cliniques comparant les formes pédiatriques à celles des adultes (1-3). Deux présentations distinctes de MICI ont été décrites, la maladie de Crohn (MC) qui peut toucher toutes les parties du tube digestif de la bouche au rectum, et la recto-colite hémorragique (RCH) qui, comme son nom l’indique, est restreinte au colon et au rectum. L’incidence des MICI de l’enfant est en augmentation très nette. Elles touchent des enfants de tout âge, même si les pré-adolescents et adolescents sont les plus affectés. Elles posent par conséquent des problèmes de prise en charge diagnostique et thérapeutique différents en fonction de l’âge qu’il s’agisse des indications thérapeutiques, de la surveillance du traitement et de son observance, en particulier chez l’adolescent (4-6).

Objectif pédagogique

Nous aborderons les aspects diagnostiques et thérapeutiques distinguant enfants et adolescents atteints d’une Maladie de Crohn (MC) des patients adultes avec un regard particulier sur la croissance et le développement pubertaire des patients.

La Maladie de Crohn

Le début d’une MC chez l’enfant et l’adolescent est très souvent insidieux, progressif et trompeur. Ceci explique le délai entre les premiers signes cliniques et le diagnostic qui peut atteindre plusieurs années. Les symptômes les plus fréquemment retrouvés chez les patients sont les douleurs abdominales et la diarrhée, souvent non-sanglante, deux symptômes très fréquents chez l’enfant et peu spécifiques. Les douleurs abdominales sont de nature paroxystique ou quasi constantes,  parfois de localisation diffuse, mais souvent localisées en fosse iliaque droite (FID) pouvant ainsi mimer une appendicite aiguë. La diarrhée est plus inconstante, d’intensité variable en fonction de la localisation de la maladie, glaireuse avec du pus ou du sang en cas d’atteinte colique ou iléale sévère. Ces deux signes, parfois interprétés comme banals doivent attirer l’attention des médecins d’une part par leur chronicité, et d’autre part par leur association à des signes généraux (fièvre, asthénie, anorexie ), des antécédents d’aphtose (buccale ou génitale) ou des lésions anales ou péri anales (fissure, fistules, abcès). Les formes touchant de jeunes enfants (premières années de vie) sont fréquemment associées à une pathologie ano-périnéale. Elles reflètent probablement des formes particulières des MICI, comme nous l’avons démontré récemment pour les défauts de l’axe IL10 (7). Enfin, la maladie de Crohn s’accompagne le plus souvent d’un retard de croissance staturo-pondérale et parfois un ralentissement de la vitesse de croissance peut être le premier signe de la maladie inflammatoire, restant isolé pendant plusieurs mois.

Contrairement à la MC, la RCH chez l’enfant se présente quasiment toujours par une diarrhée, de plus en plus importante avec du pus et du mucus et rapidement du sang qui alerte patients et parents motivant rapidement une consultation auprès d’un généraliste ou pédiatre. C’est pourquoi le délai diagnostique des patients avec RCH est souvent assez court (quelques semaines) contrairement à la MC. Les symptômes classiques de la RCH sont la diarrhée glairo-sanglante, des impériosités avec ou sans douleurs. Typiquement, les douleurs abdominales sont localisées en fosse iliaque gauche. Une atteinte périnéale avec des fissurations est assez fréquente, par contre la présence d’abcès ou de fistule n’est pas compatible avec une RCH et plaide en faveur d’une MC. Parfois la présentation clinique peut être proche de la MC, c’est pourquoi, le diagnostic définitif doit être fondé sur une exploration complète (voir ci-dessous). Les patients atteints de RCH ont moins de retard de croissance staturo-pondérale, qui reflète à la fois le délai court entre le début des symptômes et la prise en charge,  et une activité inflammatoire moindre.

Diagnostic

Le diagnostic est porté sur un faisceau d’arguments cliniques, biologiques, radiologiques endoscopiques et anatomopathologiques. Les examens biologiques ne sont pas spécifiques et mettent en évidence généralement un syndrome inflammatoire (augmentation de la CRP, de la vitesse de sédimentation, du fibrinogène, anémie plus ou moins profonde), parfois une hypoalbuminémie traduisant une entéropathie exsudative ou une dénutrition chronique, mais sont essentiels pour apprécier la sévérité de la maladie et indispensables au cours de l’évolution. Contrairement à la MC, les patients avec une RCH, même étendue, n’ont pas toujours une activité inflammatoire systémique, malgré une inflammation marquée au niveau d’une partie du colon. C’est pourquoi une analyse des marqueurs d’inflammation dans les selles, comme le dosage de la calprotectine peut être très important à la recherche de signes inflammatoires (8,9).

Le diagnostic de colite indéterminée est parfois retenu en l’absence de granulome et/ou en cas de colite hémorragique. Utilisé depuis quelques années, le dosage des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (pANCA) et surtout des anticorps anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) sont d’une aide importante surtout en cas de doute diagnostique (diagnostic différentiel entre rectocolite hémorragique, colite indéterminée et maladie de Crohn)  : la positivité des ASCA associée à la négativité des pANCA est très évocatrice de MC , la combinaison de ces deux tests a une spécificité et une sensibilité de 95% (10,11).

L’évaluation endoscopique est l’étape clé du diagnostic. Elle doit être réalisée dans un milieu pédiatrique entraîné et sous anesthésie générale. Elle permet de faire un bilan lésionnel précis (étendue et sévérité) et des biopsies multiples étagées y compris en zone macroscopiquement saine à la recherche de lésions spécifiques. Les endoscopies ont aussi un intérêt dans le suivi de la maladie : efficacité des traitements, dépistage des rechutes, extension des lésions initiales, etc.

L’iléocoloscopie met en évidence les lésions caractéristiques : ulcérations aphtoïdes, ulcérations profondes linéaires, aspect pseudo-polypoïde, rétrécissements ou sténoses ; de plus elle précise la localisation de la maladie : atteinte de l’iléon terminal (quasi pathognomonique), du colon droit ou pancolique, lésions segmentaires ou focales avec intervalles de muqueuse saine.

Une oesogastroduodénoscopie est réalisée dans le même temps à la recherche de localisations hautes de la maladie pouvant être asymptomatiques.

L’examen anatomopathologique des biopsies digestives montre une atteinte des différentes tuniques de la paroi, avec un infiltrat inflammatoire lymphocytaire. On observe dans environ 60% des cas un ou plusieurs granulomes de type épithélio-giganto-cellulaire.  L’absence de granulome n’élimine en rien le diagnostic.

Rectocolite hémorragique 

L’exploration par iléocoloscopie montre des lésions inflammatoires continues dès le rectum jusqu’au bas fond caecal (pancolite) chez plus que 50% des patients au moment du diagnostic initial. Contrairement à la MC, il n’existe pas d’intervalle de muqueuse saine. Les lésions vont d’une simple perte de la trame vasculaire à des ulcérations profondes avec pseudopolypes sur les bords. L’iléon terminal n’est jamais atteint, mais il existe des rares présentations avec une «iléïte de reflux ( backwash ileitis) » identique à l’aspect dans le colon avec des lésions inflammatoires sur 1-3cm. L’oesogastroduodénoscopie confirme l’absence de lésion spécifique ; mais surtout, la présence d’ulcérations profondes ou aphtoïdes n’est pas compatible avec un diagnostic de RCH.

A l’examen anatomopathologique, on observe une muqueuse colique inflammatoire avec un infiltrat polymorphe, également riche en éosinophiles et en plasmocytes. L’absence de granulome, une inflammation confinée à la lamina propria et la présence d’abcès cryptiques sont des arguments histologiques en faveur d’une RCH.

Imagerie

Chaque bilan initial, ainsi que lors d’une décision de modification importante doit comporter une exploration complète qui inclut un bilan par entéro-IRM, qui a remplacé l’entéro-scanner et le transit du grêle à la baryte, car il n’y a aucune irradiation en IRM. L’analyse par entéro-IRM nécessite un apprentissage assez long de la part du radiologue, car c’est une technique assez spécialisée, c’est pourquoi, il n’y a pas beaucoup de centres pédiatriques expérimentés.  L’entéro-IRM permet d’apprécier l’étendue de la maladie (surtout au niveau du grêle autrement inaccessible à une évaluation endoscopique classique), l’atteinte de la paroi digestive (épaississement pariétal). Il peut aussi objectiver une hypervascularisation du mésentère témoignant d’une inflammation (lipomatose mésentérique) en faveur d’une maladie de Crohn. En cas d’imagerie d’urgence, l’entéro-scanner garde sa place.

Localisation

La MC intéresse n'importe quelle partie du tube digestif depuis la cavité buccale jusqu'à la marge anale. L'atteinte est segmentaire et focale. Chez environ 1/3 des patients, seul l’intestin grêle est atteint, alors que chez au moins 50% la maladie intéresse l’iléon terminal et tout ou partie du colon. Environ 20% des patients présentent une maladie limitée au colon qui pose parfois des problèmes de diagnostic différentiel entre RCH et MC. La suspicion de MC implique de pratiquer une intradermo-réaction à la tuberculine et tout autre test diagnostique à la recherche d’une tuberculose. Plusieurs observations récemment publiées rappellent cette absolue nécessité, a fortiori chez les migrants. Il est classique d’éliminer le diagnostic de yersiniose ou de lymphome devant un syndrome de la fosse iliaque droite.  En âge pédiatrique, plus de la moitié des patients atteints d’une RCH présentent une pancolite au diagnostic initial, environ un tiers des patients ont une colite gauche ; une recto-sigmoïdite est rarement observée chez l’enfant.

Evolution

Comme chez l’adulte, les MICI évoluent par poussées suivies, en fonction de la réponse thérapeutique, de rémissions plus ou moins complètes et prolongées. Les poussées successives, souvent extensives, peuvent être marquées dans les formes les plus graves par des sténoses digestives (iléale, iléo-caecale ou colique) et/ou des complications ano-périnéales sévères, le plus souvent très invalidantes pour les patients avec MC. Comme chez l’adulte, deux types de MC s’individualisent schématiquement : les maladies sténosantes et les maladies fistulisantes. Il est clair qu’une maladie se révélant tôt dans la vie, avec le potentiel de récidive bien connu, mais imprévisible, de la MC, est a priori grave et doit faire l’objet d’une prise en charge en milieu hautement spécialisé. Les patients avec RCH peuvent développer des crises de colite aiguë très grave, amenant parfois à des colectomies d’urgence.

Retentissement nutritionnel
Evaluation de la croissance staturo-pondérale

Le retentissement nutritionnel des MICI s’exprime essentiellement par un retard de croissance staturo-pondérale (RCSP) indépendant de la topographie et de l'extension des lésions mais d'autant plus marqué que la maladie débute tôt dans la vie. La surveillance très régulière de la croissance, la notification des points dans le Carnet de Santé et leur report sur des courbes de croissance staturale et pondérale garantissent le dépistage précoce d’un retard de croissance.

En effet, il est assez classique que le RCSP soit pendant plusieurs mois, voire plusieurs années, l'unique manifestation de la MC de l’enfant. L'amaigrissement peut être important, s'accompagnant alors d'un arrêt de croissance et d'un retard pubertaire. Le retard de la croissance staturale peut, au contraire, être prédominant rendant alors la dénutrition trompeuse avec un excès relatif, et faussement rassurant, du poids par rapport à la taille. La prévalence du retard de croissance au moment du diagnostic est difficile à estimer en raison de critères mal définis. Elle se situe entre 23 et 36%. La définition la plus largement admise, est une taille inférieure au 3° percentile au moment du diagnostic. Une telle définition ne prend pas en compte les facteurs génétiques déterminant la taille. Il est donc plus pertinent d'avoir une appréciation dynamique de la croissance par la mesure de la vitesse de croissance rapportée à l'âge. L'analyse des courbes de croissance staturo-pondérale met en évidence des "cassures" (infléchissement de la courbe de croissance de plus d'une déviation standard) permettant d'apprécier la chronologie du retard. La vitesse de croissance staturale (VCS) peut être étudiée, en fonction de l'âge, en utilisant des courbes. Une réduction de 50% de la VCS chez un garçon de 10 ans conduit à la perte d'une déviation standard de taille en 18 mois. Dans une étude chez 50 enfants et adolescents atteints de MC, on note un ralentissement de la VCS chez 46% des sujets avant l'apparition des symptômes et chez 88% au moment du diagnostic (12). Un tiers de ces enfants avait un ralentissement de la VCS en dehors de toute perte de poids. Le retard de croissance, qu'il soit ou non isolé, s'accompagne habituellement d'un retard de maturation osseuse et de la survenue de la puberté pouvant parfois orienter ces enfants vers des explorations endocrinologiques. Lors d’un bilan réalisé par les endocrinologues pédiatres comportant la mesure de la VS et du taux de CRP, il est classique de suspecter le diagnostic au terme d’un bilan écartant une cause endocrinienne. La surveillance de la VCS est essentielle au cours de l'évolution d'une MICI traitée.

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge thérapeutique des enfants/adolescents atteints de maladie de Crohn diffère clairement de celle des patients adultes. En général, l’utilisation de corticoïdes comme traitement d’attaque est évitée, à cause de ses effets inhibiteurs sur la croissance, souvent ralentie chez les enfants/adolescents, comme discuté dans le chapitre précédent. La nutrition entérale (NE) est le traitement de premier choix pour une poussée de la maladie en milieu pédiatrique. Sur les dernières années, plusieurs études ont confirmé l’efficacité de la NE comme traitement d’induction d’une maladie de Crohn, aussi bien pour les lésions inflammatoires du grêle que du colon. La NE peut être administrée par sonde nasogastrique à débit constant ou par bolus, ou prise per os (évitant la pose d’une SNG, souvent refusée par les enfants/adolescents). Pour garantir son efficacité, le caractère exclusif de la NE doit être respecté, c’est à dire le patient n’est pas autorisé à prendre une autre alimentation que la NE (produit laitier, par example MODULEN IBD®, Elemental 028). Tandis que l’efficacité de la NE en exclusif est comparable à une corticothérapie (sans partager ses effets secondaires) pour les patients atteint de maladie de Crohn, la NE n’est pas efficace pour le traitement d’une RCH.

Vue l’activité inflammatoire très importante chez la très grande majorité d’enfants/adolescents atteints de MC, un traitement immunosuppresseur est le plus souvent associé au traitement d’induction initiale ou au plus tard à la première rechute de la maladie. Le traitement anti-inflammatoire à base de 5-ASA n’est plus retenu comme traitement d’entretien pour des formes pédiatriques de MC, sauf cas particulier (CD guidelines de l’ECCO en phase de rédaction). Ceci indique que plus que trois quarts des patients sont sous traitement immunosuppresseur dans les centres pédiatriques prenant en charge les MICI. Avec l’introduction des biothérapies, il y a un peu plus que dix ans maintenant, de plus en plus d’enfants et adolescents atteints de MC sont traité par des anticorps anti-TNF, car soit la maladie n’a pas pu être contrôlée par un traitement immunomodulateur, soit la maladie se présente d’office avec une forme particulièrement agressive, comme des lésions fistulisantes périnéales.  Il est intéressant de souligner que la réponse aux biothérapies est excellente chez les patients en âge pédiatrique, probablement due à l’évolution courte de la maladie. Aujourd’hui entre 15 et 30% des enfants/adolescents atteints de MC reçoivent ou ont reçu une biothérapie. En contrepartie, ces patients sont plus sujets à des complications (surtout de nature infectieuse) à cause d’un traitement immunosuppresseur de plus en plus lourd. Des connaissances particulières de prévention (vaccinations) et de surveillance/traitement des infections sont indispensables pour la prise en charge de patients atteints de MICI. Malheureusement, il existe également des complications très rares qui touchent surtout les jeunes patients de sexe masculin : le risque de lymphome dans une forme particulière (lymphome T hépatosplénique) est augmenté chez les garçons et jeunes hommes sous biothérapie anti-TNF plus thiopurine. Cette forme de lymphome très agressif a souvent une évolution létale.

Conclusion

La présentation clinique des MICI, particulièrement de la MC en âge pédiatrique est plus souvent insidieuse et nécessite des connaissances particulières du développement de l’enfant et de l’adolescent ainsi que des signes spécifiques des MICI.

1. L’évolution est souvent marquée par une maladie plus sévère chez l’enfant par rapport aux patients adultes, c’est pourquoi la prise en charge doit être assurée dans des centres spécialisés et expérimentés.
2. Le suivi des patients est caractérisé à la fois par la nature de la maladie inflammatoire chronique, à la fois par les particularités de l’enfance et l’adolescence avec ses comportements à risque et le processus de la formation d’une identité  personnelle.
3. Par la suite, se pose la difficulté de transférer un patient, habitué à un milieu de gastroentérologie pédiatrique spécialisé, dans un milieu adulte. Bien entendu la constellation de la prise en charge change avec l’âge du patient. Initialement, les parents occupent la place centrale de la prise en charge qui au fur et à mesure doit être centré autour du jeune déjà bien avant le transfert en milieu adulte.
4. Des programmes de transition se sont mis en place facilitant cette étape clé dans la vie d’un patient atteint d’une maladie chronique. Il est très important de planifier ce transfert bien avant la date réelle du transfert, le plus souvent un an plus tôt.
5. Habituellement, les centres prenant en charge de patients atteints de MICI collaborent étroitement permettant une meilleure transmission des données sur un patient, par exemple par des discussions et staffs communs.

Références

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2. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, Turck D, Dupas JL, Mouterde O, et al. Natural history of pediatric Crohn's disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2008;135:1106-13.
3. Ruemmele FM. Pediatric Crohn’s disease –coming of age ? Curr Opin Gastroenterol 2010;26:332-6.
4. Sauer CG, Kugathasan S. Pediatric inflammatory bowel disease: highlighting pediatric differences in IBD. Gastroenterol Clin North Am. 2009;38:611-28
5. Carvalho R, Hyams JS. Diagnosis and management of inflammatory bowel disease in children. Semin Pediatr Surg. 2007;16:164-71
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7. Shaoul R, Sladek M, Turner D, Paeregaard A, Veres G, Wauters GV, et al.. Limitations of fecal calprotectin at diagnosis in untreated pediatric Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:1493-7
8. Sipponen T, Björkesten CG, Färkkilä M, Nuutinen H, Savilahti E, Kolho KL.Faecal calprotectin and lactoferrin are reliable surrogate markers of endoscopic response during Crohn's disease treatment. Scand J Gastroenterol. 2010;45:325-31.
9. Ruemmele F.M., Targan S.R., Levy G., Dubinsky M., Braun J, Seidman EG. Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease. Gastrenterology 1998 ; 115 : 1006-9.
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11. Kanof ME, Lake AM, Bayless TM. Decreased height velocity in children and adolescents before the diagnosis of Crohn's disease. Gastroenterology 1988; 95: 1523-7.

Les 5 points forts

1. La maladie de Crohn chez l’enfant ou l’adolescent a un début souvent insidieux, pouvant retarder le diagnostic. Elles sont souvent  associées à un retard de croissance et de  puberté.
2. Les formes pédiatriques sont généralement plus sévères et plus évolutives que celles de l’adulte.
3. La nutrition entérale est le traitement d’induction de premier choix.
4. 75% des patients reçoivent à terme un traitement immunosuppresseur ; cependant plusieurs dizaines de cas de lymphome T ont été rapportés chez  le jeune garçon traité par thiopurines seules ou associées aux anti TNF
5. La maîtrise du risque infectieux  repose sur une bonne application des schémas de vaccination et la reconnaissance des infections atypiques.
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Les cholestases de l'enfant sont caractérisées par leur présentation souvent néonatale, leur origine volontiers génétique, leur gravité puisque qu'elles représentent 80% des indications de la transplantation hépatique chez l'enfant, et par conséquent, souvent par leur méconnaissance des hépatologues d'adultes. Du fait des progrès de la prise en charge des enfants atteints de cholestase chronique, un nombre croissant d'enfants atteint l'âge adulte sans transplantation hépatique.

Objectifs pédagogiques

A propos de 4 types de cholestases de l'enfant, faire connaître les particularités de ces maladies et transmettre des informations spécifiques et des conseils généraux à l'hépatologue d'adultes. Les maladies présentées sont : l'Atrésie des voies biliaires, le syndrome d'Alagille, les cholestases intrahépatiques familiales progressives, et les déficits de synthèse des acides biliaires primaires.

L'Atrésie des voies biliaires (1-5)

C'est la cause la plus fréquente de cholestase néonatale (50% des causes ; 1 cas sur 15000 à 20000 naissances). Elle est la principale indication de transplantation hépatique chez l'enfant. Elle est le résultat d'une oblitération acquise, de cause inconnue, ante ou immédiatement post-natale, des voies biliaires qui touche l'ensemble des voies biliaires dans la majorité des cas. Des mécanismes immuno-inflammatoires dirigés contre les voies biliaires sont probablement impliqués. Une origine génétique complexe peut être évoquée. Un cas de « transmission » de la mère à son enfant a été rapporté. Dans environ 10-15% des cas il existe un syndrome malformatif associé rentrant dans le cadre d'un syndrome de polysplénie. Une intervention correctrice (intervention de Kasaï) anastomosant une anse intestinale (hépatoportoentérostomie) ou la vésicule biliaire (hépatoportocholécystostomie) au hile du foie peut permettre un rétablissement du flux biliaire. Si cette intervention chirurgicale est faite avant l'âge de 30 jours on peut espérer un allongement de la survie avec le foie natif. Mais le plus souvent une transplantation hépatique est nécessaire dans l'enfance. Environ 20% des enfants ayant bénéficié de l'intervention de Kasaï sont en vie avec leur foie natif à l'âge de 20 ans et seulement moins de 10% ont une bilirubinémie normale. Même en cas de rétablissement du flux biliaire une cirrhose existe dans presque tous les cas en raison de l'atteinte associée des voies biliaires intrahépatiques. Ces jeunes adultes sont exposés aux complications générales des cirrhoses, à la réapparition secondaire d'un ictère, à des cholangites bactériennes qu'il faut savoir reconnaître et traiter sans retard par une antibiothérapie visant les germes digestifs (translocation bactérienne intestinale), à une éventuelle nécrose aiguë ischémique du foie qui peut être favorisée par une ponction d'ascite à visée évacuatrice, qu'il faut éviter. Une transplantation hépatique est souvent nécessaire à l'âge adulte. Chez les patients avec un syndrome de polysplénie :

• le dépistage d'un shunt intrapulmonaire et d'une hypertension artérielle pulmonaire doit être particulièrement régulier, ces complications pouvant être favorisées par des dérivations portsystémiques malformatives ;
• Il peut exister une asplénie fonctionnelle justifiant une antibiothérapie par oracilline au long cours.
]]> PDF Diaporama Vidéo

Objectifs pédagogiques

• Connaître les cholestases chez l’enfant et l’adolescent
• Connaitre les manifestations et les complications survenant à l’âge adulte,
• Savoir quelles informations transmettre à l’hépatogastroentérologue adulte et comment

Introduction

Les cholestases de l’enfant sont caractérisées par leur présentation souvent néonatale, leur origine volontiers génétique, leur gravité puisque qu’elles représentent 80% des indications de la transplantation hépatique chez l’enfant, et par conséquent, souvent par leur méconnaissance des hépatologues d’adultes. Du fait des progrès de la prise en charge des enfants atteints de cholestase chronique, un nombre croissant d’enfants atteint l’âge adulte sans transplantation hépatique.

Objectifs pédagogiques

A propos de 4 types de cholestases de l’enfant, faire connaître les particularités de ces maladies et transmettre des informations spécifiques et des conseils généraux à l’hépatologue d’adultes. Les maladies présentées sont : l’Atrésie des voies biliaires, le syndrome d’Alagille, les cholestases intrahépatiques familiales progressives, et les déficits de synthèse des acides biliaires primaires.

L’Atrésie des voies biliaires (1-5)

C'est la cause la plus fréquente de cholestase néonatale (50% des causes ; 1 cas sur 15000 à 20000 naissances). Elle est la principale indication de transplantation hépatique chez l'enfant. Elle est le résultat d'une oblitération acquise, de cause inconnue, ante ou immédiatement post-natale, des voies biliaires qui touche l'ensemble des voies biliaires dans la majorité des cas. Des mécanismes immuno-inflammatoires dirigés contre les voies biliaires sont probablement impliqués. Une origine génétique complexe peut être évoquée. Un cas de « transmission » de la mère à son enfant a été rapporté. Dans environ 10-15% des cas il existe un syndrome malformatif associé rentrant dans le cadre d’un syndrome de polysplénie. Une intervention correctrice (intervention de Kasaï) anastomosant une anse intestinale (hépatoportoentérostomie) ou la vésicule biliaire (hépatoportocholécystostomie) au hile du foie peut permettre un rétablissement du flux biliaire. Si cette intervention chirurgicale est faite avant l'âge de 30 jours on peut espérer un allongement de la survie avec le foie natif. Mais le plus souvent une transplantation hépatique est nécessaire dans l’enfance. Environ 20% des enfants ayant bénéficié de l’intervention de Kasaï sont en vie avec leur foie natif à l’âge de 20 ans et seulement moins de 10% ont une bilirubinémie normale. Même en cas de rétablissement du flux biliaire une cirrhose existe dans presque tous les cas en raison de l'atteinte associée des voies biliaires intrahépatiques. Ces jeunes adultes sont exposés aux complications générales des cirrhoses, à la réapparition secondaire d'un ictère, à des cholangites bactériennes qu’il faut savoir reconnaître et traiter sans retard par une antibiothérapie visant les germes digestifs (translocation bactérienne intestinale), à une éventuelle nécrose aiguë ischémique du foie qui peut être favorisée par une ponction d’ascite à visée évacuatrice, qu’il faut éviter. Une transplantation hépatique est souvent nécessaire à l’âge adulte. Chez les patients avec un syndrome de polysplénie :

1. le dépistage d’un shunt intrapulmonaire et d’une hypertension artérielle pulmonaire doit être particulièrement régulier, ces complications pouvant être favorisées par des dérivations portsystémiques malformatives ;
2. Il peut exister une asplénie fonctionnelle justifiant une antibiothérapie par oracilline au long cours.

Le syndrome d’Alagille (6-10)

Ce syndrome représente 10 à 15% des causes de cholestase néonatale (1 cas sur 100000 naissances). Il est caractérisé par l'association de cinq critères majeurs: un faciès particulier (front bombé, petit menton pointu, hypertélorisme), un embryotoxon postérieur, des anomalies vertébrales à type de vertèbre en aile de papillon, une sténose périphérique des branches de l'artère pulmonaire et une cholestase chronique due à une paucité des voies biliaires interlobulaires. Le diagnostic est posé sur l'association d’au moins trois des cinq critères. D’autres signes dits « mineurs » sont rapportés au cours du syndrome d’Alagille. Le plus fréquent est l’atteinte rénale (tubulopathie, mésangiolipidose). L'évolution vers la cirrhose n'est pas constante et peut apparaître à partir de l’adolescence. Une transplantation hépatique plus précoce peut aussi être indiquée, le plus souvent en cas d’ictère persistant depuis la naissance associé à des xanthomes, un prurit sévère, des fractures osseuses, un retard de croissance staturale et/ou une qualité de vie très médiocre. La transmission se fait sur un mode autosomique dominant et l’expression phénotypique est variable. Des mutations des gènes JAG1 ou NOTCH2 ont été identifiées chez plus de 90% des patients. Dans 2/3 des cas les mutations sont sporadiques. Ces gènes sont impliqués dans la différenciation cellulaire à des étapes précoces du développement. Un diagnostic antenatal moléculaire est maintenant disponible. Il est important de proposer un conseil génétique aux jeunes adultes porteurs d’une mutation afin de les informer des risques de transmission à leur future descendance. Il est important de dépister/surveiller une atteinte rénale et la survenue d’une hypertension artérielle systémique. Les patients atteints de syndrome d’Alagille ont une propension hémorragique qui est peut être en lien avec une thrombopathie secondaire à l’hypercholestérolémie présente dans ce syndrome ou avec l’anomalie génétique, et qui peut compliquer des gestes invasifs ou des traumatismes mineurs. Une propension aux fractures osseuses complique volontiers l’évolution de la maladie dès l’enfance.

Les cholestases intrahépatiques familiales progressives de types 1, 2 et 3 (10-17)

Les maladies du foie regroupées sous cette appellation correspondent à un groupe hétérogène d'entités, initialement reportées sous le nom de Maladie de Byler, qui représentent 10% à 15% des causes de cholestase néonatale (1 cas sur 100000 naissances) et qui ont été récemment démembrées. Il s'agit d'une cholestase de transmission autosomique récessive, d'origine hépatocellulaire et évoluant vers l'insuffisance hépatocellulaire souvent avant l'adolescence. Dans les 2 premiers types (PFIC1, PFIC2), la cholestase est caractérisée par un début souvent néonatal, un prurit féroce, et une activité sérique toujours normale de la gamma-glutamyl transférase (GGT). La PFIC1 s’accompagne d’un cortège de signes extrahépatiques (petite taille, surdité, diarrhée chronique, atteinte pancréatique externe) qui apparaissent avec le temps et/ou s’aggravent après transplantation hépatique. La PFIC1 est due à une mutation du gène ATP8B1 codant la protéine FIC1, qui est une flippase canaliculaire des aminophospholipides. La PFIC2 est due à une mutation du gène ABCB11 qui code le transporteur canaliculaire BSEP impliqué dans la sécrétion biliaire des acides biliaires. Par opposition aux 2 premières, la PFIC3 débute souvent plus tard, dans les premières années de vie, et est souvent compliquée par l'apparition d'hypertension portale et d'insuffisance hépatocellulaire plus tardive. Elle est caractérisée par un prurit inconstant et modéré, une activité sérique élevée de la GGT et une prolifération ductulaire. La PFIC3 est due à une anomalie du gène ABCB4 qui code une floppase canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire de la phosphatidylcholine. Un diagnostic moléculaire antenatal des PFIC est possible. Le traitement de référence reste la transplantation hépatique mais certains enfants atteints de PFIC peuvent bénéficier d'un traitement par l'acide ursodésoxycholique ou d'une dérivation biliaire externe. Dans l’avenir, des thérapies innovantes comme la pharmacothérapie ciblée, la thérapie cellulaire ou génique permettront peut être de surseoir à la transplantation hépatique. Les quelques enfants qui ont atteints l’âge adulte sans avoir été transplantés pourront peut être en bénéficier. Après transplantation hépatique pour une PFIC1, une stéatose massive peut apparaître et représenter une indication à une retransplantation à l’âge adulte, mais la petite taille persiste et la stéato-hépatite peut récidiver sur le nouveau greffon. Après transplantation pour une PFIC2, il peut apparaître une cholestase ressemblant à la maladie initiale. Cela est du à une allo-immunisation du receveur contre la protéine BSEP du donneur. Cette complication grave doit aussi être dépistée à l’âge adulte et doit faire partie de la surveillance post-transplantation des patients transplantés pour une PFIC2. Chez les patients PFIC1-3 atteignant l’âge adulte sans avoir été transplantés il est très important de faire un dépistage (alphafoetoprotéine, échographie hépatique) bi-annuel de tumeurs du foie (hépatocarcinome, cholangiocarcinome). La cholestase récurrente bénigne, de type 1, 2, ou 3, est due à des mutations bialléliques beaucoup moins sévères, des gènes des PFIC. Au plan génétique, un diagnostic moléculaire antenatal est disponible et un conseil génétique doit être proposé. Un statut de mutation hétérozygote pour un des gènes des PFIC représente une prédisposition à développer une cholestase gravidique, une cholestase médicamenteuse, une lithiase biliaire ou une cholestase néonatale transitoire, voire une cirrhose idiopathique ou voire une tumeur hépatique selon les âges de la vie.

Les déficits de synthèse des acides biliaires primaires (18-20)

Les déficits de synthèse des acides biliaires primaires sont des maladies de transmisssion autosomique récessive qui étaient confondues avec les PFIC et représentent maintenant des entités bien caractérisées sur le plan clinique et moléculaire. Deux déficits enzymatiques  principaux de la voie de synthèse des acides biliaires primaires à partir du cholestérol (déficits en 3ß-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase et D4-3-oxo-5ß réductase), transmis sur un mode autosomique récessif et responsables de cholestase chronique, ont été décrits de la période néonatale à l’âge adulte. Le plus fréquent est le déficit en 3ß-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase. Ces cholestases sont caractérisées par l'absence de prurit, une activité sérique normale de la gamma-glutamyl transférase, et un taux sérique effondré d'acides biliaires primaires. Le diagnostic est fait par l'analyse urinaire, en spectrométrie de masse, des métabolites anormaux des acides biliaires qui s'accumulent en amont du déficit enzymatique de la voie de synthèse des acides biliaires. L’analyse moléculaire confirme le diagnostic. La cholestase et l'atteinte hépatique sont secondaires à la fois à l'absence d'acides biliaires primaires indispensables à la formation et à la sécrétion de la bile, et à l'accumulation des acides biliaires atypiques en amont du déficit enzymatique. Ces maladies relèvent d’un traitement par l’acide cholique qui permet d’atteindre l’âge adulte sans transplantation hépatique et de faire régresser la cirrhose. L’acide cholique est donné à dose physiologique. L’adaptation du traitement doit se faire en tenant compte des résultats de l’analyse des acides biliaires en spectrométrie de masse. Au cours de la grossesse, le traitement ne doit pas être interrompu puisqu’il est donné à dose physiologique. Un conseil génétique est utile.

Conseils généraux

Il est important de rappeler que la compliance thérapeutique est primordiale, qu’une surveillance régulière est nécessaire, et que la consommation d’alcool est interdite ainsi que la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il est aussi utile de vérifier le taux d’anticorps protecteurs contre les virus des hépatites A et B, de discuter du type hormonal de contraception orale si elle est demandée, et de prévenir du risque potentiel d’accentuer la cholestase sous pilule contraceptive, particulièrement au cours des PFIC, et d’en détailler les signes annonciateurs (prurit, ictère) (21, 22). Il faut aussi rappeler qu’une grossesse est en théorie possible. Si elle est débutée chez une jeune femme  prenant de l’acide ursodésoxycholique au long cours, le traitement doit être a priori poursuivi et en aucun cas il ne doit être arrêté sans prendre l’avis de l’hépatologue référent. Il faut organiser un conseil génétique pour expliquer les risques de transmission et la possibilité de diagnostic antenatal en cas de maladie génétique. Tout cela doit se faire au sein d’une filière de soins organisée par des équipes d’hépatologie pédiatrique et adulte. Le changement d’équipe doit être annoncé par le pédiatre trois ans à l’avance. Il est important de pouvoir recenser le devenir à l’âge adulte des enfants atteints de maladies du foie.

Références

1. Chardot C., Darwish A.A., Jacquemin E. Atrésie des voies biliaires. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-070-A-10, 2009.
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3. Girard M, Jannot AS, Besnard M, Jacquemin E, Henrion Caude A. Biliary atresia: Does ethnicity matter? J Hepatol 2012 ; 57 : 700-1
4. Kobayashi K, Kubota M, Okuyama N, Hirayama Y, Watanabe M, Sato K.. Mother-to-daughter occurrence of biliary atresia: a case report. J Pediatr Surg 2008;43:1566-8.
5. Serinet MO, Wildhaber BE, Broué P, Lachaux A, Sarles J, Jacquemin E, et al. Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and adolescence: a rational basis for biliary atresia screening. Pediatrics 2009;123:1280-6.
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7. Lykavieris P, Crosnier C, Trichet C, Meunier-Rotival M, Hadchouel M. Bleeding tendency in children with Alagille syndrome. Pediatrics 2003;111:167-70.
8. Salem JE, Bruguiere E, Iserin L, Guiochon-Mantel A, Plouin PF.Hypertension and aortorenal disease in Alagille syndrome. J Hypertens 2012;30:1300-6.
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11. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36 (Suppl 1): S26-35.
12. Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, Baussan C, Gonzales E, Stieger B, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology 2010;51:1645-55.
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21. Ganne-Carrié N, Baussan C, Grando V, Gaudelus J, Cresteil D, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 revealed by oral contraceptive pills.J Hepatol2003;38:693-94.
22. Lemoine M, Revaux A, Francoz C, Ducarme G, Brechignac S, Jacquemin E, et al. Albumin liver dialysis as pregnancy-saving procedure in cholestatic liver disease and intractable pruritus. World J Gastroenterol 2008;14:6572-4.

Les 5 points forts

1. L’atrésie des voies biliaires est la cause la plus fréquente de cholestase chronique chez l’enfant
2. Les cholestases chroniques représentent 80 % des indications de la transplantation hépatique chez l’enfant
3. Les conseils généraux doivent être rappelés lors du passage à l’âge adulte : consommation d’alcool et d’AINS interdite, vaccination contre les virus A et B.
4. La jeune femme doit être informée qu’en cas de grossesse, le traitement par acide ursodésoxycholique ne doit pas être interrompu sans l’avis de l’hépatologue référent
5. Il faut organiser un conseil génétique pour expliquer les risques de transmission et la possibilité de diagnostic anténatal en cas de maladie génétique
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Objectifs pédagogiques

• Savoir poser une indication opératoire
• Connaître les différentes techniques et leurs indications
• Quelle technique proposer en fonction du terrain ?
• Toutes les techniques ont les mêmes résultats ?

La maladie hémorroïdaire n’est pas univoque , elle concerne à la fois les hémorroides internes et les hémorroïdes externes.

Les hémorroïdes sont des structures anatomiques normales existant dès la naissance .

Les hémorroïdes internes , issues de l’artère rectale supérieure , sont situées au dessus de la ligne pectinée et distribuées en trois paquets (Latéral gauche ,antérieur droit et postérieur droit) .Elles sont maintenues par le ligament de Parks , issu de la couche longitudinale complexe .

Les hémorroïdes externes , irriguées par l’artère pudendale sont situées sous la ligne pectinée , dans l’espace sous muqueux anal , dans une zone chargée en corpuscules sensibles .

La prévalence de la maladie hémorroïdaire varie , en fonction des études et des populations, entre 4,4 et 86% .(1)

4 à 10% de la population souffre d’hémorroïdes ,seulement 1/3 des patients consultent et 3 à 8 % d’entre eux seront opérés .

Un français sur deux présente annuellement un symptome douloureux bénin (2)

La clinique elle même (rectorragies, douleurs , procidence) n’est pas toujours corrélée à la symptomatologie .(3)

Le traitement de la maladie symptomatique peut être médical ,instrumental ou chirurgical .

Ces traitements ne s’excluent pas les uns les autres et peuvent se succéder dans le temps .

La chirurie d’emblée est reservée aux prolapsus étranglés et thrombosés ,aux associations morbides hyperalgiques (fissure) ,aux hémorragies avec anémie et à la demande présent du patient arrivé au bout de toutes les options thérapeutiques

Doit être opéré celui qui a épuisé les différents traitements instrumentaux et médicaux (4) et qui demande une solution radicale et définitive .

La chirurgie a pour but d’agir sur le plan vasculaire en arrêtant le saignement et sur le plan mécanique en réduisant le prolapsus .

 

Sur le plan des techniques chirurgicales :

Il faut distinguer les hémorroïdectomies pédiculaires (Milligan et Morgan )(5) des hémorroïdectomies circulaires (Whitehead modifié Toupet ) rarement réalisées en France

L’anopexie circulaire selon Longo n’est pas à proprement parler une hémorroïdectomie mais elle fait définitivement partie de l’arsenal thérapeutique chirurgical de la maladie hémorroidaire .(6)

Récemment des alternatives thérapeutiques ont associé une ligature doppler guidée des artères hémorroïdales à une mucopexie .(7)

Les techniques chirurgicales sont donc nombreuses et utilisées par les proctologues en fonction de leurs préférences personnelles et de leurs habitudes de travail .

Mais il faut savoir s’adapter au terrain et donc savoir varier ses techniques , les connaître toutes pour proposer le meilleur geste possible .

L’intervention de Milligan et Morgan (1934) résèque trois paquets hémorroïdaires dépendants des trois artères hémorroïdales principales .

C‘est la technique la plus utilisée dans le monde , et connaît de nombreuses variantes : Hémorroïdectomie sous muqueuse de Parks , hémorroïdectomie à foyer fermé de Ferguson , elle a été complétée par l’école française de J. Arnous et E. Parnaud avec la description de l’anoplastie postérieure permettant l’exérèse des paquets postérieurs et la cure des fissures anales associées .

L’anopexie circulaire selon Longo resèque au dessus de la ligne pectinée une collerette muqueuse en utilisant une pince circulaire à suture automatique . Elle traite à la fois le prolapsus hémorroïdaire et le prolapsus muqueux associé .Sa supériorité par rapport aux traitements endoscopiques est acquise . (8) Elle obtient à court terme les mêmes résultats que l’hémorroidectomie pédiculaire , les résultats à long terme sont moins certains (9)

La mucopexie associé à la ligature doppler guidée des artères hémorroïdales consiste à repérer par doppler les artères hémorroïdaires et à les ligaturer puis à faufiler les redondances des différents paquets pour les ligaturer et les voir disparaître .

L’utilisation de ces différentes techniques dépend du terrain :

Devant un prolapsus circulaire hémorragique du 2° degré ,sans pathologie hémorroidaire externe , l’intervention de Longo sera privilégiée car elle assure une suture artérielle et fait disparaitre le prolapsus .

Devant une pathologie complexe , à la fois interne et externe , l’hémorroïdectomie pédiculaire de Milligan et Morgan traite l’ensemble de la pathologie .

La ligature Doppler guidée avec mucopexie trouve plus souvent sa place dans l’arsenal thérapeutiques et si cette technique était réservée au traitement des hémorroides hémorragiques du 2° degré , des publications récentes font état de plus de 80% de bons résultats dans les stades 3 et 4 . (10)

La chirurgie hémorroidaire ne concerne que 10% des patients symptomatiques ( 11)

L’efficacité de la chirurgie sur les symptomes de la maladie hémorroïdaire n’est pas de 100%.

Les résultats dépendent des séries publiées mais dans une étude comparant ,dans un stade 3 ,l’hémorroïdectomie pédiculaire aux traitements instrumentaux la chirurgie est le traitement le plus efficace .(12)

Les recommandations de la Société Américaine de Chirurgie Colo Rectale sont en accord avec les études faites sur les traitements des symptomes de la maladie hemorroidaire :

• Thrombose externe :Thrombectomie et traitement médical

• Thromboses à répétition :hémorroïdectomie

• Hemorroides internes : Chirurgie après échec du traitement médical et instrumental ,en cas d’association morbide (fissure ,papille hypertrophique ,fistule) ,si le patient est demandeur ,dans les stades 3 sévères et 4 avec ou sans hémorroïdes externes (11)

• Les patients doivent être informés des différentes modalités thérapeutiques ,des différentes techniques chirurgicales ,des suites opératoires ,des complications éventuelles et de la qualité du résultat à long terme .

Références

1. Johanson JF, SonnenbergA. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation .Gastroenterology 1990 ;98 :380-6
2. Siproudhis L . Defecation disorders : A french population survey .Dis Colon Rectum 2006 ; 49 :219_27
3. CH. V. Devien .Colo-Proctologie Clinique 1989 . Medsi/Mc Graw-Hill 168- 205
4. Coulom P .Traitement instrumental de la maladie hémorroïdaire .Gastro. Enterol. Clin. et Biol. : Oct 209 ,Vol 33 N° 10 -11S
5. Milligan Etc, Morgan Cn, Jones Le, Officer R Surgical Anatomy of the anal canal and the operative treatment of haemorroids. Lancet, 1937. 233 119 – 24
6. Longo A .Treatment of haemorrhoids desease by reduction of mucosa and haemorrhoidal prolapse with circular suturing device .In 6th World Congress of Endoscopic Surgery 1998 Rome .
7. Doppler-Guided Hemorrhoidal Artery Ligation and Rectoanal Repair (HAL-RAR) for the Treatment of Grade IV Hemorrhoids: Long-Term Results in 100 Consecutive Patients .Dis Colon Rectum ; 2008,51 : 945-949
8. Godeberge Ph . Traitement des hémorroides : Intervention de Longo versus traitement endoscopique. FMC HGE . Post’U2001 Paris
9. Mehigan BJ , Monson JRT, Hartley JE . Stapling procedure for haemorrhoids versus Milligan-Morgan haemorrhoidectomy,randomised control trial . Lancet 2000 ;355 :782-5
10. Faucheron JL , Gangnier Y . Doppler guided haemorrhoidal artery ligation for the treatement of symptomatic hemorrhoids : Early and three year follow-up results in 100 consecutive patients .Dis Colon Rectum 2008 ; 51 : 945-949
11. Recommandations pour la pratique clinique sur le traitement de la maladie hémorroidaire .Gastroentérologie Clin.et Biol. 2001 Coordonnateur L.Abramowitz, coordonnateur du groupe traitement chirurgical D. Soudan .
12. Lewis AA, Rogers HS ,Leighton M .Trial of maximal dilatation,cryotherapy and elastic band ligation as alternatives to hemorrhoidectomy in treatment of large prolapsinghaemorroids.Br J Surg 1983 .

 

 

LES 5 POINTS FORTS

1. Opérer les patients après échec des différents traitements médicaux et instrumentaux (sauf urgence)
2. Préférer les hémorroïdectomies pédiculaires en abandonnant les hémorroïdectomies circulaires qui entraînent ectropion, sténose, troubles de la continence. Eviter les sphinctérotomies.
3. Bien poser l’indication de l’hémorroïdopexie circulaire par agrafage pour éviter ses complications.
4. Savoir poser l’indication du HAL RAR (malades fragiles, AVK….)
5. Savoir proposer le meilleur geste possible en s’adaptant au terrain et à la demande du patient.
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Le passage de l'adolescence à l'âge adulte pose les questions suivantes chez les patients atteints de maladie coeliaque :

1. Une maladie coeliaque découverte à l'âge de 18 mois chez un enfant qui a suivi un régime strict jusqu'à la puberté justifie-t-elle l'exclusion du gluten toute la vie durant ?
2. Si le régime sans gluten est commencé tôt dans l'enfance, l'acquisition d'une tolérance partielle est-elle possible à l'âge adulte ?
3. Les enfants d'aujourd'hui bénéficieront-ils dans 10, 20 ou 30 ans d'un traitement médicamenteux ou d'une désensibilisation leur permettant de manger du gluten ?

Définitions

La maladie coeliaque était classiquement définie chez l'enfant, comme une entéropathie chronique avec atrophie villositaire secondaire à une réponse immunitaire inappropriée de la muqueuse intestinale à la gliadine du blé, de l'orge et du seigle. A côté de cette forme typique du nourrisson dont le diagnostic repose sur l'analyse histologique d'une biopsie intestinale, le développement de marqueurs sérologiques a révélé l'incidence élevée des formes frustes, pauci-symptomatiques, silencieuses voire latentes, faisant de la maladie coeliaque et des manifestations non digestives de l'intolérance au gluten des pathologies fréquentes. Ce sont ces formes qui sont les plus fréquentes chez l'adolescent et l'adulte. Ce changement de visage de la maladie coeliaque s'accompagne d'une évolution des stratégies diagnostiques mais également de la définition de la maladie elle-même. Actuellement, la maladie coeliaque doit être comprise comme une maladie dysimmunitaire systémique, initiée par la gliadine et les prolamines proches, survenant chez des sujets génétiquement prédisposés, et caractérisée par la combinaison variable de manifestations cliniques diverses, d'anticorps spécifiques et d'une entéropathie chez les personnes ayant le phénotype HLA DQ2 ou DQ8 [1].

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Objectifs

• Connaître la pathologie chez l’enfant
• Connaître les spécificités de la pathologie chez l’adolescent
• Savoir quelle information transmettre à l’hépato gastroentérologue adulte et comment

Introduction

Le passage de l’adolescence à l’âge adulte pose les questions suivantes chez les patients atteints de maladie coeliaque :

1. Une maladie cœliaque découverte à l’âge de 18 mois chez un enfant qui a suivi un régime strict jusqu’à la puberté justifie-t-elle l’exclusion du gluten toute la vie durant ?
2. Si le régime sans gluten est commencé tôt dans l’enfance, l’acquisition d’une tolérance partielle est-elle possible à l’âge adulte ?
3. Les enfants d’aujourd’hui bénéficieront-ils dans 10, 20 ou 30 ans d’un traitement médicamenteux ou d’une désensibilisation leur permettant de manger du gluten ?

Définitions

La maladie cœliaque était classiquement définie chez l’enfant,  comme une entéropathie chronique avec atrophie villositaire secondaire à une réponsef imfmunitaire inappropriée de la muqueuse intestinale à la gliadine du blé, de l’orge et du seigle. A côté de cette forme typique du nourrisson dont le diagnostic repose sur l’analyse histologique d’une biopsie intestinale, le développement de marqueurs sérologiques a révélé l’incidence élevée des formes frustes, pauci-symptomatiques, silencieuses voire latentes, faisant de la maladie cœliaque et des manifestations non digestives de l’intolérance au gluten des pathologies fréquentes. Ce sont ces formes qui sont les plus fréquentes chez l’adolescent et l’adulte.  Ce changement de visage de la maladie coeliaque s’accompagne d’une évolution des stratégies diagnostiques mais également de la définition de la maladie elle-même. Actuellement, la maladie coeliaque doit être comprise comme une maladie dysimmunitaire systémique, initiée par la gliadine et les prolamines proches, survenant chez des sujets génétiquement prédisposés, et caractérisée par la combinaison variable de manifestations cliniques diverses, d’anticorps spécifiques et d’une entéropathie chez les personnes ayant le phénotype HLA DQ2 ou DQ8 [1].

Physiopathologie

Le gluten n’est toxique que chez des sujets génétiquement prédisposés [2].  Nous ingérons habituellement 10 à 15 g de gluten par jour. Les séquences peptidiques toxiques de la gliadine, sont relativement résistantes aux capacités enzymatiques digestives et peuvent parvenir intactes au contact de la muqueuse intestinale. Ces fragments sont alors absorbés par l’épithélium et arrivent dans le chorion au contact de la transglutaminase tissulaire dont ils sont des substrats de par leur richesse en glutamine.

La transglutaminase transforme par désamidation, les glutamines chargées positivement en résidus d’acides glutamiques, chargés négativement. Ceci permet alors leur liaison aux poches à peptides, chargées positivement, des molécules HLA DQ2 ou DQ8 qui sont situées à la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Ces peptides désamidés sont reconnus par les lymphocytes T CD4+ intestinaux qui produisent alors des cytokines comme l’interféron g, l’IL 4 et le TNF a, responsables des lésions d’inflammation et d’atrophie villositaire [3].

Plus de 90% des malades coeliaques expriment le génotype HLA DQ2, alors que 5 à 10% restant possèdent le génotype DQ8. Cette prédisposition est toutefois fréquente, concernant 30 à 40 % de la population générale, suggérant l’implication d’autres facteurs. Des facteurs non génétiques interviennent également dans l’évolution de la maladie coeliaque en particulier chez le jeune enfant [4]. Les infections intestinales, notamment à adénovirus et à rotavirus qui altèrent la barrière intestinale avec une atrophie partielle de la muqueuse, entraineraient une augmentation de la perméabilité, de l’expression d’HLA DQ et de la concentration de transglutaminase tissulaire, favorisant ainsi le développement de la maladie. Une exposition à la gliadine in utero ou via le lait de mère, les facteurs immuno-modulateurs du lait maternel, la quantité et l’âge d’introduction du gluten jouent également un rôle important. L’introduction du gluten avant 3 mois ou après 7 mois est associée à une augmentation de la prévalence de la maladie coeliaque sous toutes ses formes. Les conseils actuels sont d’introduire le gluten en faible quantité entre 4 et 6 mois pendant la poursuite de l’allaitement maternel [5].

Epidémiologie

La prévalence se situe entre 1/2500 et 1/3000 pour les formes symptomatiques classiques, mais la majorité des formes sont silencieuses ont une symptomatologie atypique et sont souvent méconnues [4]. Les études séro-épidémiologiques suggèrent que pour chaque cas de maladie coeliaque diagnostiquée il existerait 3 à 7 cas non diagnostiqués [6]. Dans les pays occidentaux, la prévalence de la maladie coeliaque se situe entre 0,7 et 2% dans la population générale, mais elle est de 3 à 6% chez les diabétiques de type 1, de 10 à 20% chez les apparentés du premier degré d’un sujet coeliaque, de 3 à 15% chez les sujets ayant une anémie ferriprive, de 1 à 3% en cas d’ostéoporose [4]. La fréquence varie selon l’origine ethnique. Des incidences proches de celles de l’Europe ou les Etats-Unis sont notées en Afrique du Nord, au Moyen-Orient ou en Inde. En revanche, la maladie coeliaque est quasiment inconnue en Asie du Sud Est et en Afrique noire.

L’incidence, le nombre de nouveaux cas par an rapportés à la population, de la maladie coeliaque a augmenté de façon importante durant les 30 dernières années, passant de 2-3 à 9 voire 13 nouveaux cas pour 100000 habitants et par an [7]. Cette augmentation d’incidence avec le temps reflète probablement davantage reconnaissance des formes atypiques et silencieuses grâce aux tests sérologiques. Des différences de prévalence de gènes de prédisposition et des modalités de la diversification alimentaire (introduction plus précoce ou plus tardive du gluten) pourraient également expliquer des variations géographiques et dans le temps de l’incidence de la maladie [6].

Clinique : le nouveau visage de la maladie coeliaque [8,9]

La maladie coeliaque est progressivement passée du statut de maladie digestive rare du nourrisson à celui de maladie systémique fréquente touchant tous les âges de la vie [10].

Dans sa forme classique, la maladie coeliaque débute chez un nourrisson de plus de 6 mois, quelques semaines après l’introduction du gluten dans l’alimentation. Elle se manifeste par une diarrhée chronique avec des selles abondantes en « bouse de vache », accompagnée d’une anorexie, d’une apathie. L’examen clinique montre un météorisme abdominal et des signes de dénutrition avec une fonte des masses musculaires et du tissu adipeux. Le retentissement nutritionnel est confirmé par la cassure de la courbe de poids, parfois associée à un ralentissement secondaire de la vitesse de croissance staturale. Les deux dernières décennies ont révélé l’existence de formes atypiques ou frustes qui s’avèrent plus fréquentes que la forme classique. Elles peuvent correspondre à des symptômes digestifs modérés, ou à des signes extra-digestifs (tableau I), et doivent maintenant être connues des médecins traitants et recherchées par la sérologie.

Selles irrégulières Constipation chronique Appétit diminué Douleurs abdominales récidivantes Prise de poids médiocre Retard de croissance Retard pubertaire, aménorrhée Fatigue chronique Anémie ferriprive réfractaire Douleurs osseuses, fractures sur ostéopénie Syndrome hémorragique Aphtose buccale récidivante Hypoplasie de l’émail dentaire Eruption herpétiforme Augmentation des transaminases

Tableau I : Symptômes frustes ou atypiques pouvant révéler une maladie coeliaque

De nombreuses pathologies peuvent être associées à la maladie coeliaque (Tableau II) et peuvent conduire à son diagnostic ou apparaitre au cours de son suivi [9].

Diabète de type I Déficit en IgA Trisomie 21 Syndrome de Turner Syndrome de Williams Hépatite et cholangiopathies auto-immunes Thyroïdite auto-immune Apparentés de 1er degré

Tableau II : Situations à risque augmenté de maladie coeliaque

Diagnostic

Des perturbations biologiques orientent généralement, mais pas toujours, vers un syndrome de malabsorption.

Les marqueurs sérologiques constituent actuellement la première étape du diagnostic quelle que soit la forme clinique. Ils sont particulièrement utiles en cas de suspicion de maladie coeliaque devant des signes frustes ou atypiques (Tableau I). Les anticorps anti-gliadine, de type IgA et IgG, ont été les premiers mis en évidence dans la maladie coeliaque et largement utilisés pour son diagnostic. Néanmoins, en raison de leur manque de sensibilité et de spécificité, ils ne sont plus recommandés ni remboursés [11]. La recherche d’IgA anti-endomysium (anti-EMA) a une excellente sensibilité et spécificité mais nécessite des techniques d’immunofluorescence indirecte, plus coûteuses. Les anticorps anti-transglutaminase tissulaire (anti-TG2), détectés facilement par une technique ELISA, ont une excellente sensibilité (85 à 98%) et spécificité (94 à 98%). Les recommandations actuelles [1,11] préconisent en première intention le dosage des anticorps IgA anti-TG2 en raison de sa facilité, sa fiabilité et son coût modéré. La recherche des IgA anti-EMA est préconisée en deuxième intention. Il est indispensable d’y associer un dosage pondéral des immunoglobulines car ces tests peuvent être pris en défaut en cas de déficit en IgA (IgA < 0,2 g/l), présent chez environ 2% des sujets intolérants au gluten. Dans ce cas, il est alors recommandé de rechercher les IgG anti-TG2 et IgG anti-EMA, et de réaliser une biopsie intestinale. En cas de marqueurs sérologiques négatifs alors que le tableau clinique est évocateur, ou de discordance entre les différents anticorps, il sera discuté de rechercher les HLA DQ2 /DQ8 et de réaliser une biopsie intestinale si ces derniers sont présents [1].

Le diagnostic est confirmé par la biopsie intestinale, qui doit être réalisée avant toute mise au régime sans gluten. Il est recommandé de prélever, habituellement au cours d’une endoscopie, 4 à 6 prélèvements au niveau du bulbe ou du 2ème duodénum. Celle-ci montre une atrophie villositaire totale ou sub-totale (grades 2 ou 3 de Marsh) (Fig. 1), associée à une hyperplasie des cryptes et une augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux (supérieure à 40 %) [12]. Le diagnostic histologique peut être difficile en cas de régime sans gluten débuté de façon intempestive, estompant les lésions caractéristiques. Il faut donc insister auprès des médecins traitants sur la nécessité d’adresser au spécialiste les enfants suspects de maladie coeliaque avant toute modification de l’alimentation. Il faut noter que l’atrophie villositaire n’est pas spécifique de la maladie coeliaque et peut se voir dans d’autres maladies (Tableau III), en revanche une augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux au-delà de 35% renforce la valeur prédictive positive en faveur d’une maladie cœliaque.



Figure 1 : Atrophie villositaire totale de la muqueuse intestinale dans la maladie coeliaque

Maladie coeliaque
Intolérance aux protéines du lait de vache
Malnutrition protéino-énergétique
Maladie de Crohn
Causes dysimmunitaires	Maladie des chaînes alpha Déficit en IgA Hypogammaglobulinémie HIV Gastroentérite à éosinophiles Entéropathies autoimmunes Réaction du greffon contre l’hôte Rejet de greffe intestinale
Causes infectieuses	Pullulation microbienne Giardiase Rotavirus, adénovirus Cryptosporidiose, microsporidiose, strongyloïdose Tuberculose Sprue tropicale
Divers	Atrophie micro-villositaire Dysplasie épithéliale  Abetalipoproteinémie

Tableau III : Principales causes d’atrophie villositaire intestinale

La disparition des signes cliniques et la négativation des anticorps après 12 mois de régime sans gluten viendront confirmer le diagnostic de maladie coeliaque.

La biopsie intestinale reste encore à ce jour l’examen indispensable pour confirmer l’existence d’une maladie cœliaque et indiquer le début d’un régime sans gluten [13].

Toutefois, l’évolution actuelle se fait vers une simplification de la procédure diagnostique, rendue possible grâce à la fiabilité des auto-anticorps et la détermination des groupages HLA. Des études récentes [14,15] montrent que l’histologie confirme toujours le diagnostic chez les enfants ayant un tableau typique et des anticorps anti-TG2 très positifs (supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces formes classiques, les dernières recommandations proposent de ne pas faire de biopsie intestinale avant la mise au régime sans gluten. Cette démarche doit être expliquée à la famille par un spécialiste en gastro-entérologie pédiatrique, après avoir conforté le diagnostic par la positivité des anticorps anti-EMA et la vérification que le sujet possède bien les déterminants HLA DQ2 ou DQ8 [1]. L’histologie intestinale reste par contre un élément diagnostique incontournable pour les formes avec symptomatologies frustes ou atypiques, ou associées à un déficit en IgA, et les cas douteux (discordance des anticorps, symptômes typiques et sévères avec anticorps négatifs). La haute valeur prédictive négative des gènes de susceptibilité HLA DQ2/DQ8, peut être utile pour écarter le risque d’une maladie coeliaque chez les sujets mis d’emblée sous régime sans gluten, dans les cas douteux (discordance des anticorps, lésions histologiques non typiques) ou dans les populations à risque (Tableau II) [14,15]. En cas de lésions histologiques compatibles avec le diagnostic de maladie coeliaque chez un sujet HLA DQ2/DQ8 négatif, d’autres pathologies intestinales doivent être recherchées (Tableau III). 

La figure 2 résume les stratégies diagnostiques à adopter chez les sujets symptomatiques.



Figure 2 : Le modèle de l’iceberg

Le spectre de la maladie coeliaque

Le modèle de l’iceberg (Fig. 2) illustre qu’un stade de maladie latente, ne s’exprimant pas sur le plan clinique, précède celui de maladie active [16]. Pendant cette phase de latence, la biopsie intestinale ne montre pas d’atrophie villositaire, mais des signes d’activation immunologique peuvent être présents dans la muqueuse intestinale et les auto-anticorps spécifiques sont présents. Chez ces sujets, des symptômes peuvent apparaître progressivement accompagnés de lésions intestinales, signant le passage à la forme active de la maladie. Cette forme active de la maladie est caractérisée par la présence de symptômes intestinaux ou extra-digestifs, d’une atrophie villositaire avec hyperplasie des cryptes et d’auto-anticorps circulants. Les formes atypiques, faites de symptômes extra-digestifs ou digestifs mais non spécifiques, sont les plus fréquentes [10]. La maladie coeliaque silencieuse est caractérisée par la présence d’auto-anticorps dans le sérum, l’existence de lésions histologiques intestinales typiques, chez des sujets HLA-DQ2 ou DQ8 positifs mais asymptomatiques. Un interrogatoire minutieux révèle cependant souvent des signes digestifs frustes ou un déficit de taille chez l’enfant [17]. Ces formes pauci-symptomatiques peuvent s’accompagner de déficits nutritionnels en oligoéléments, minéraux, ou une ostéoporose.

Au cours du temps, il existe une progression plus ou moins rapide de la maladie latente vers la forme silencieuse puis la maladie active qui peut se révéler à tout âge. Parmi la population génétiquement prédisposée (HLA DQ2 ou DQ8), cette évolution est très variable. Certains sujets développent rapidement une maladie bruyante réalisant le tableau classique du petit enfant, d’autres présentent des symptômes plus ou moins typiques pendant l’enfance ou à l’âge adulte voire au 3ème âge, certains adultes sont diagnostiqués devant des complications graves, tandis la majorité restera au stade de maladie coeliaque latente pendant toute la vie. Il a été montré chez les sujets coeliaques adultes non-traités un sur-risque de maladie auto-immune, de cancer du tube digestif, notamment des lymphomes, et une augmentation globale de la mortalité [18,19]. Ce sur-risque est discuté en cas de maladie silencieuse [20].

La figure 3 résume les stratégies diagnostiques à adopter chez les sujets symptomatiques.



* ne pas écarter le diagnostic de maladie coeliaque en cas de déficit en IgA (<0.2 g/l), d’âge inférieur à 2 ans, de faible consommation de gluten, de traitement immunosuppresseur, de symptômes sévères ou de pathologie associée.

** envisager un faux positif des Ac anti-TG2 ou un faux négatif de la biopsie : surveillance clinique, révaluer les Ac, HLA DQ2/DQ8, biopsie.

 *** envisager un faux positif des Ac anti-TG2.

Figure 3 : Arbre diagnostic devant des symptômes compatibles avec une maladie coeliaque (modifié d’après [1]). 

 

Traitement : le régime sans gluten

Actuellement, le traitement demeure exclusivement diététique : le régime sans gluten strict. Celui-ci nécessite d’exclure de l’alimentation tous les aliments naturels ou industriels, contenant des produits dérivés du blé, du seigle, de l’orge. Le riz et le maïs étant permis, la farine de blé peut être remplacée dans de nombreuses circonstances par la maïzena ou la farine de riz. L’ingestion de flocons d’avoine est permise ce qui permet de rendre le régime moins monotone, en particulier pour le petit déjeuner, et contribue à équilibrer un régime sinon trop limité en fibres. L'alimentation peut être normale par ailleurs, hormis une exclusion du lactose parfois nécessaire pendant quelques semaines en cas de diarrhée très sévère. L'aide d'une diététicienne est indispensable à la mise en route du régime. L’Association Française des Intolérants au Gluten (www.afdiag.fr) fournit des informations très utiles pour aider les familles dans le suivi du régime. Malgré une réalisation plus facile en pratique grâce à la disponibilité de nombreux produits sans gluten, le régime retentit sur la vie quotidienne, peut être source de frustration voire de dépression, et est encore souvent vécu comme « désocialisant » notamment chez les adolescents. De nombreuses études chez l’adolescent et l’adulte montrent qu’à terme le régime est mal suivi par 10 à 40% des malades, d’où l’importance de consultations systématiques annuelles ou biannuelles avec le médecin et la diététicienne pour maintenir une bonne observance du régime. 

Avec un régime bien conduit, les anticorps disparaissent en un an environ, et doivent rester négatifs. La surveillance d’un enfant sous régime sans gluten doit vérifier le bon état nutritionnel, la régularité de croissance staturo-pondérale, le bon déroulement de la puberté, et la négativité des anticorps.

L’indication du régime sans gluten est indiscutable dans la maladie symptomatique, typique ou atypique. L'effet du régime sans gluten est le plus souvent spectaculaire en particulier chez le petit enfant : en quelques jours les troubles du comportement disparaissent et l’appétit revient, puis les selles se normalisent progressivement ; la courbe pondérale se redresse et l’état trophique s’améliore dans les semaines qui suivent alors que le rattrapage statural est généralement retardé de 2 à 3 mois. Le régime supprime les symptômes et les conséquences de la maladie mais ne la guérit pas, la sensibilité au gluten, en grande partie génétiquement déterminée, persistant probablement toute la vie. Dans de rares cas, la reprise d'un régime normal à l’adolescence ne donne lieu à aucune manifestation clinique ou biologique, mais la rechute peut survenir de façon retardée, notamment après passage à l’âge adulte. Dans les autres cas, la reprise d’une alimentation contenant du gluten est suivie de rechutes biologique et/ou histologique, s’accompagnent de déminéralisation osseuse et exposent à des pathologies associées. La plupart des équipes sont donc favorables au maintien du régime à vie en raison de son effet préventif sur la survenue des principales complications, notamment l’ostéoporose, les maladies auto-immunes et les cancers  [22, 23].

En cas de maladie silencieuse (anticorps positifs et atrophie villositaire), découverte à l’occasion d’un dépistage dans une famille d’un coeliaque ou chez un malade à risque, atteint d’une maladie auto-immune partageant le même terrain génétique (diabète insulino-dépendant, dermatite herpétiforme, …), il convient de rechercher tout signe clinique même minime (douleurs abdominales, asthénie, perte d’appétit, épisodes de diarrhée jugés banals, ralentissement de la croissance…), biologique (anémie, carence en fer, en folates ou en vitamine D) ou osseux (baisse de la minéralisation osseuse mesurée par absorption biphotonique) qui signifieraient que la maladie n’est pas complètement silencieuse et justifieraient la mise sous régime. En l’absence de toute anomalie, le régime peut se discuter car ses effets bénéfiques sur la pathologie associée ou préventifs sur l’apparition d’une maladie active, de maladie auto-immune ou de cancer restent incertains [20]. La décision de ne pas instituer alors de régime, notamment en raison du poids psychologique et social, peut être envisagée mais nécessite alors une surveillance clinique et biologique régulière. La reprise du régime reste néanmoins conseillée après l’âge de 25 ans ou en cas de grossesse [24]. En cas de forme latente (anticorps positifs, absence d’atrophie villositaire), il est proposé une simple surveillance clinique et biologique.

Lors du transfert du patient à un hépato-gastroentérologue à l’âge adulte, il doit être clairement défini si le sujet présente une intolérance persistante justifiant la poursuite prolongée ou définitive d’un régime sans gluten, ou si en raison d’une forme latente ou asymptomatique un régime normal a été continué, ou bien encore si le sujet ne suit pas le régime conseillé et/ou fait de nombreux écarts. Il n’est pas rare que certains pédiatres proposent une réintroduction du gluten à l’adolescence. S’il n’y a pas de rechute clinique immédiate le sujet peut débuter sa vie d’adulte avec un régime normal, son futur gastroentérologue doit en être informé.

Perspectives thérapeutiques [25]

Une des voies thérapeutiques d'avenir serait de traiter les farines par digestion enzymatique des sites toxiques de la gliadine, soit de façon extemporanée soit par ingestion d'enzymes conjointement aux céréales. D'autres pistes paraissent plus lointaines et hasardeuses comme l'inactivation de la TG-2, l'apoptose de lymphocytes spécifiques, la vaccinothérapie … L’approche préventive parait également séduisante, reposant sur la promotion de l’allaitement maternel, l’introduction du gluten entre 4 et 6 mois chez un enfant encore au sein, la vaccination anti-rotavirus, etc…

Conclusion

La maladie coeliaque est une maladie dysimmunitaire systémique, induite par la consommation de gluten chez des sujets génétiquement prédisposés. Le régime sans gluten strict reste actuellement le seul traitement efficace. Bien conduit, il permet une disparition des symptômes et prévient l’apparition de complications comme l’ostéoporose, certaines maladies auto-immunes ou cancers. Cependant de nombreuses situations peuvent conduire à ce que l’adolescent ou le jeune adulte consomme des quantités importantes et répétées de gluten ou suive un régime strictement normal. L’hépato gastroentérologue qui va le prendre en charge par la suite doit en être informé, de façon à assurer un suivi rapproché comprenant, si nécessaire, des contrôles biologiques répétés et une biopsie intestinale.

Références

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Les 5 points forts

1. La maladie cœliaque est une maladie systémique fréquente (0,2 à 3 %) touchant tous les âges de la vie.
2. La maladie peut être latente, avec présence d’anticorps mais sans atrophie villositaire intestinale, pendant de nombreuses années avant de passer éventuellement au stade de maladie active, silencieuse (atrophie villositaire et séropositivité sans signes clinico-biologiques) ou symptomatique.
3. La forme classique se manifestant par une diarrhée chronique avec dénutrition reste relativement rare chez l’enfant, à coté des formes frustes ou atypiques, qui sont plus fréquentes et souvent méconnues.
4. Le régime sans gluten ne doit pas être débuté sans certitude diagnostique. Il doit être indiqué par un médecin spécialisé en gastroentérologie. Le régime sans gluten est indiqué devant toute maladie cœliaque symptomatique, typique ou atypique.
5. Lors du transfert du patient à un hépato gastroentérologue à l’âge adulte, le régime sans gluten doit être poursuivi de manière définitive, et s’il a été arrêté sa reprise doit être discutée en raison du risque élevé de rechute.
]]> http://www.fmcgastro.org/postu-main/postu-2013-paris/textes-postu-2013-paris/maladie-coeliaque-de-l%e2%80%99enfance-a-l%e2%80%99age-adulte/feed/ 0 http://www.fmcgastro.org/postu-main/postu-2013-paris/textes-postu-2013-paris/traitement-par-voie-basse-des-lesions-villeuses-du-rectum-traitement-chirurgical/ http://www.fmcgastro.org/postu-main/postu-2013-paris/textes-postu-2013-paris/traitement-par-voie-basse-des-lesions-villeuses-du-rectum-traitement-chirurgical/#comments Wed, 27 Mar 2013 14:11:24 +0000 admin http://www.fmcgastro.org/?p=4983 Définir une tumeur villeuse rectale et les critères histologiques et topographiques guidant le choix du traitement

Une tumeur villeuse est une tumeur rectale se présentant sous l'aspect d'une excroissance couverte de villosités pathologiques. Elles sont en générale volumineuses et sessiles. Leur surface reproduit les villosités intestinales leur donnant un aspect frambroisé (figure 1). Elles sécrètent beaucoup de mucus riche en potassium. Elles saignent facilement car leur muqueuse est friable. Elles ont la particularité d’avoir un risque élevé de transformation maligne de l’ordre de 20-40% selon leur taille et de récidiver dans 10-30% après exérèse (1). Leur transformation maligne et le degré d’envahissement tumoral sont particulièrement difficiles à évaluer en pré-opératoire. En effet, malgré un examen clinique minutieux (toucher rectal) et des biopsies pré-thérapeutiques multiples négatives, un foyer d’adénocarcinome est présent dans près de 20-25% des cas sur la pièce d’exérèse (1). Ce risque élevé de transformation maligne conditionne leur prise en charge et la technique d’exérèse, qu’elle soit endoscopique ou chirurgicale, devra permettre une exérèse complète de la lésion villeuse en 1 seul fragment avec des marges de résection saine. En effet, seule une exérèse monobloc permettra un examen histologique complet de la lésion et de ses marges de résection.

Le choix de la technique d’exérèse d’une tumeur villeuse du rectum va dépendre essentiellement de critères morphologiques. La sélection d’une tumeur pour une exérèse locale se fait sur les données du toucher rectal, de l’endoscopie et de l’échoendoscopie qui est l’examen le plus performant pour l’évaluation pré-opératoire de l’extension de la tumeur dans la paroi rectale (2). Selon les recommandations pour la pratique clinique sur la prise en charge des petits cancers du rectum, une exérèse locale endoscopique ou chirurgicale ne peut-être envisagée qu’en cas de tumeur villeuse mobile, non ulcérée ou indurée, occupant moins des 3/4 de la circonférence, de moins de 5 cm et dont l’extension dans la paroi rectale en echoendoscopie ne dépasse pas la sous muqueuse (uT1N0) (3). Le choix entre exérèse locale endoscopique et exérèse chirurgicale va dépendre essentiellement de la taille de la lésion villeuse et de l’expérience de l’opérateur. Les lésions de petite taille (2-4cm), se soulevant bien après une injection sous muqueuse, et non développées « à cheval » sur une haustration sont de bon candidats à une exérèse endoscopique par mucosectomie ou plutôt par dissection sous muqueuse qui rend plus facile la réalisation d’une exérèse monobloc (4). Dans tous les autres cas, ou à chaque fois que l’endoscopiste estime qu’une exérèse monobloc parait difficile, une exérèse locale chirurgicale doit être envisagée.

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Objectifs pédagogiques

• Définir une tumeur villeuse rectale et les critères histologiques et topographiques guidant le choix du traitement
• Quelles sont les indications d’un traitement chirurgical par voie basse : type de résection et résultats ?
• Connaître les complications et les séquelles fonctionnelles des traitements chirurgicaux

Définir une tumeur villeuse rectale et les critères histologiques et topographiques guidant le choix du traitement

Une tumeur villeuse est une tumeur rectale se présentant sous l'aspect d'une excroissance couverte de villosités pathologiques. Elles sont en générale volumineuses et sessiles. Leur surface reproduit les villosités intestinales leur donnant un aspect frambroisé (figure 1). Elles sécrètent beaucoup de mucus riche en potassium. Elles saignent facilement car leur muqueuse est friable. Elles ont la particularité d’avoir un risque élevé de transformation maligne de l’ordre de 20-40% selon leur taille et de récidiver dans 10-30% après exérèse (1). Leur transformation maligne et le degré d’envahissement tumoral sont particulièrement difficiles à évaluer en pré-opératoire. En effet, malgré un examen clinique minutieux (toucher rectal) et des biopsies pré-thérapeutiques multiples négatives, un foyer d’adénocarcinome est présent dans près de 20-25% des cas sur la pièce d’exérèse (1). Ce risque élevé de transformation maligne conditionne leur prise en charge et la technique d’exérèse, qu’elle soit endoscopique ou chirurgicale, devra permettre une exérèse complète de la lésion villeuse en 1 seul fragment avec des marges de résection saine. En effet, seule une exérèse monobloc permettra un examen histologique complet de la lésion et de ses marges de résection.



Figure 1 : Tumeur villeuse typique immédiatement sus anale

Le choix de la technique d’exérèse d’une tumeur villeuse du rectum va dépendre essentiellement de critères morphologiques. La sélection d’une tumeur pour une exérèse locale se fait sur les données du toucher rectal, de l’endoscopie et de l’échoendoscopie qui est l’examen le plus performant pour l’évaluation pré-opératoire de l’extension de la tumeur dans la paroi rectale (2). Selon les recommandations pour la pratique clinique sur la prise en charge des petits cancers du rectum, une exérèse locale endoscopique ou chirurgicale ne peut-être envisagée qu’en cas de tumeur villeuse mobile, non ulcérée ou indurée, occupant moins des 3/4 de la circonférence, de moins de 5 cm et dont l’extension dans la paroi rectale en echoendoscopie ne dépasse pas la sous muqueuse (uT1N0) (3). Le choix entre exérèse locale endoscopique et exérèse chirurgicale va dépendre essentiellement de la taille de la lésion villeuse et de l’expérience de l’opérateur. Les lésions de petite taille (2-4cm), se soulevant bien après une injection sous muqueuse, et non développées « à cheval » sur une haustration sont de bon candidats à une exérèse endoscopique par mucosectomie ou plutôt par dissection sous muqueuse qui rend plus facile la réalisation d’une exérèse monobloc (4). Dans tous les autres cas, ou à chaque fois que l’endoscopiste estime qu’une exérèse monobloc parait difficile, une exérèse locale chirurgicale doit être envisagée.

Quelles sont les indications d’un traitement chirurgical par voie basse : type de résection et résultats

Lors de la prise en charge chirurgicale d’une tumeur villeuse, il ne faut jamais oublier que la proctectomie avec exérèse du mésorectum et anastomose colo-anale ou colo-sus-anale est la technique chirurgicale de référence pour le traitement chirurgical des cancers du rectum. En cas de lésion villeuse, des techniques chirurgicales d’exérèse locale peuvent être proposées comme alternative à la proctectomie, si certains critères cliniques, biologiques et radiologiques sont respectés. Pour envisager une exérèse locale chirurgicale, la lésion doit être mobile au toucher rectal, être situé dans le rectum sous-péritonéal, ne pas dépasser 5 cm dans son plus grand axe, occuper au maximum les trois quart de la circonférence, être bien ou moyennement différenciée et être classée uTis ou uT1 en échoendoscopie conventionnelle ou T1sm1 en échoendoscopie avec minisonde (3,5). L’imagerie par résonnance magnétique n’a que peu d’intérêt, car elle ne peut permet pas de distinguer avec précision les tumeurs T1 des tumeurs T2. Avec le développement de nouvelle technique chirurgicale comme l’exérèse trans-anale par microchirurgie endoscopique (6), le critère de taille (<5cm) n’est plus formel et une exérèse locale peut être proposée pour des lésions ayant un diamètre de 7-8 cm si les autres critères sont respectés. Dans tous les autres cas, si le malade est en état de supporter une chirurgie par voie abdominale, l’exérèse locale ne doit même pas être tentée en raison du risque trop élevé d’extension ganglionnaire, qui est de l’ordre de 20-25% pour une tumeur Tsm3 ou T2 (7). Quelque soit la technique chirurgicale d’exérèse locale utilisée, il faudra toujours prévenir le malade que la prise en charge définitive ne pourra être décidée qu’après analyse histologique définitive de la pièce de résection locale en réunion de concertation pluridisciplinaire. En cas de facteurs histo-pronostiques favorables (bien différencié, absence d’embole vasculaire ou lymphatique, envahissement superficiel sm1 de la sous-muqueuse, marges de résection saines d’au moins 1 mm), le risque d’atteinte ganglionnaire peut être estimé comme inférieur à 5% (7) et une surveillance seule sera possible (3). En effet pour ces cancers superficiels de bon pronostic, les résultats oncologiques obtenus après exérèse locale sont quasiment équivalents à ceux obtenus après exérèse radicale avec un taux de récidive à 5 ans de 3 à 4% selon les séries (8, 9), et un taux de survie globale à 3 ans identique à celui obtenu après exérèse radicale dans la seule étude randomisée contrôlée publiée (10). Dans les autres cas il faudra discuter en RCP une proctectomie complémentaire de rattrapage en fonction du terrain sans attendre la survenue d’une récidive (3, 11).

D’un point de vue technique, il existe deux techniques chirurgicales: l’exérèse trans-anale classique et l’exérèse trans-anale par microchirurgie endoscopique (TEM). Quelle que soit la technique, l’exérèse doit être monobloc, macroscopiquement complète, passant en zone de muqueuse saine. Après l’exérèse, elle doit être adressée à l’anatomopathologiste épinglée et orientée sur un support rigide (figure 2).



Figure 2 : Pièce de résection d’une tumeur villeuse, épinglée et orientée sur un support fixe pour examen anatomopathologique

L’exérèse trans-anale classique

Il s’agit de la technique la plus utilisée. Pour des raisons d’exposition, elle ne s’adresse qu’aux tumeurs de petite taille (≤ 3cm) située dans le bas rectum à moins de 8cm de la marge anale pouvant être tractées et extériorisées au travers de l’anus. Après exposition de l’anus par des écarteurs, la résection se fait au bistouri électrique ou au ciseau coagulateur en essayant d’avoir une marge de résection d’au moins 1 cm. Afin de faciliter l’exposition, Plusieurs fils tracteurs peuvent être placé autour de la lésion réalisant la technique du parachute qui est de très loin la technique d’exérèse trans-anale classique la plus utilisée. Beaucoup plus rarement, il peut également être réalisé un lambeau muqueux rectal sous la lésion permettant de tracter celle-ci. L’exérèse peut être superficielle mais intéresse le plus souvent toute l’épaisseur de la paroi rectale jusqu’à la graisse péri-rectale.

L’exérèse trans-anale par microchirurgie endoscopique (TEM)

Cette technique, décrite initialement par Buess et al. en 1984, permet l’excision complète par voie transanale des tumeurs du rectum plus hauts situées: jusqu’à 18 cm de la marge à la face postérieure et jusqu’à 12 cm à la face antérieure. D’un point de vue technique, elle s’apparente à une coelioscopie endorectale (6). Elle utilise un rectoscope opérateur large, de 4 cm de diamètre, permettant le passage simultané de plusieurs instruments chirurgicaux et d’une caméra elle-même relié à une télévision (figure 3). L’ensemble est relié à un insufflateur-exsufflateur de CO2 qui permet la distension continue du rectum (figure 4). Cette distension continue du rectum par l’insufflation offre une parfaite exposition du site opératoire et permet une exérèse monobloc de la tumeur sans fragmentation tumorale (figure 4). La TEM a pour avantage de permettre l’exérèse des tumeurs du moyen et haut rectum inaccessibles par exérèse conventionnelle transanale. En revanche, elle parait moins adaptée pour les tumeurs très basses descendant dans le canal anal, du fait d’un défaut d’étanchéité du système. Par cette technique, il est également possible de faire des résections dans les différents plans de la paroi rectale et la distension continue du rectum permet de bien différentier la sous muqueuse de la musculeuse et de la graisse péri-rectale. Malgré tous ces avantages démontrés, la TEM a un certain nombre d’inconvénients qui ont probablement limité son développement. Bien que pouvant s’apparenter à la cœlioscopie, Il s’agit d’une technique difficile qui nécessite un long apprentissage, la difficulté étant principalement liée au confinement du site opératoire. De plus, son équipement est complexe, et coûteux de l’ordre de 20000 euros. Enfin, hormis dans les centres spécialisés en chirurgie colorectale, l’investissement requis peut paraître disproportionné par rapport à la fréquence des indications. Toute une gamme de matériel jetable utilisant des rectoscopes plus court se sont développée permettant de réaliser cette technique avec un coût acceptable. En particulier, de plus en plus d’auteurs utilise les mono-trocarts (type SILS par exemple) qui ont été initialement développés pour raffiner la technique de coelioscopie abdominale. En effet ces mono-trocarts permettent le passage simultané d’un optique et de plusieurs instruments et permettent la réalisation de coelioscopie endo-rectale. Ces monotrocarts ont l’avantage d’être souple et de minimiser ainsi le risque de traumatisme du sphincter anal mais ont l’inconvénient d’être court et de ne permettre que l’exérèse de lésions villeuse situé dans le bas rectum oudans la partie basse du moyen rectum.



Figure 3 : Instrumentation de l’éxérèse trans anale par microchirurgie endoscopique. Rectoscope opérateur fenêtré à sa base permettant le passage de plusieurs instruments.

Quelle que soit la technique réalisée, en cas de tumeur villeuse, il est recommandé de réaliser une exérèse intéressant toute la paroi du rectum, allant jusqu’à la graisse périrectale (3). Néanmoins, il semble qu’une exérèse locale intéressant toute l’épaisseur de la paroi rectale majore la morbidité des proctectomies de rattrapage réalisées lorsque l’examen histologique définitif montre que la tumeur est plus évoluée que prévue (12). C’est pourquoi, lorsqu’une chirurgie de rattrapage est prévue initialement en cas de tumeur envahissant les couches profondes de la sous-muqueuse, il y a probablement une place pour limiter le plan de l’exérèse locale jusqu’aux premières fibres de la muscculeuse afin de diminuer la morbidité de l’éventuelle chirurgie de rattrapage. Quelle que soit la technique réalisée, après exérèse de la lésion, la cavité de résection peut être laissée ouverte ou suturée et, une étude contrôlée n’incluant que 44 malades, montrait que la morbidité opératoire n’était pas modifiée par la suture de la cavité de résection (13).



Figure 4 : Vues opératoire au cours d’une TEM. 4A: Distension permanente du rectum permettant de bien visualiser la lésion villeuse. 4B: Début de dissection de la lésion à l’aide de 2 instruments. 4C Résection jusqu’à la graisse péri-rectale. 4D: Cavité de résection après exérèse.

Après exérèse trans-anale classique par la technique du parachute, la durée d’hospitalisation varie entre 2 et 5 jours en fonction de la taille la tumeur réséquée. Bien qu’il soit recommandé qu’elles soient de 1cm, les marges de résection sont en moyenne de l’ordre de 2mm et n’excèdent que très rarement 5 mm après exérèse trans-anale classique (14-17). Le taux de résection incomplète ou R1, définie par une marge envahie, varie de 11 à 30% pouvant expliquer un taux de récidive in situ variant de 12 à 20% (14-20).

Après TEM, la durée d’hospitalisation varie de 2 à 5 jours quelque soit la taille de la tumeur réséquée et semble donc comparable à celle observée après exérèse trans-anale classique (6, 21-26). Après TEM, les marges de résection semble supérieures à celles observée après exérèse trans-anale classique et sont en moyenne de 6-7 mm, elles sont rarement inférieur à 5 mm (21-26). Le taux de résection incomplète ou R1 varie entre 0 et 10% et le taux de récidive in situ est inférieur à 10% (21-27).

Seul deux études rétrospectives ont comparé les résultats à long terme de ces deux techniques (28-29). Dans la première étude (28), le taux de résection incomplète R1 était significativement plus bas après TEM qu’après exérèse trans-anale classique (12 vs 50%; p<0,001) et il en était de même pour le taux de récidive in situ (6,1% vs 28,6%, p<0,001). La deuxième étude avait les mêmes conclusions et montrait également un taux de résection incomplète R1 et un taux de récidive in situ significativement plus bas après TEM. La différence était encore plus importante pour les lésions de plus de 5 cm (29).

Lorsque les 2 techniques sont possibles les résultats oncologiques semblent meilleurs après TEM qu’après exérèse trans-anal classique probablement parce que la TEM qui offre une parfaite exposition de la lumière rectale permet des résections plus larges.

Connaître les complications et les séquelles fonctionnelles des traitements chirurgicaux

Quelle que soit la technique utilisée, l’exérèse locale à une mortalité et une morbidité opératoire bien moindre que la proctectomie avec exérèse totale du mésorectum, même si cette dernière est réalisée en coelioscopie (10, 30). C’est d’ailleurs l’une des principales raisons, pour la quelle l’exérèse locale est une alternative attractive à la proctectomie en cas de tumeur villeuse ou de cancer superficiel Tis ou T1sm1.

Après exérèse trans-anale classique par la technique du parachute, la mortalité opératoire est inférieure à 1% et la morbidité varie de 10 à 20% selon les séries (14-20). Les complications les plus fréquemment rapportés sont les complications urinaires à type de rétention aiguë post-opératoire, les surinfections de la cavité de résection et les hémorragies qui sont le plus souvent précoces. Le taux de réintervention est faible, inférieur à 5% et consiste le plus souvent en un geste d’hémostase en cas d’hémorragie active.

Après TEM, la mortalité est inférieure à 1% et la morbidité varie de 2 à 20% (21-27) et est comparable à celle observée après exérèse transanale classique (28, 29). La faisabilité est de l’ordre de 95% à 100% selon les séries et le principal incident per-opératoire est la brèche péritonéale en cas d’exérèse de tumeur du haut rectum ou d’implantation basse du cul de sac de douglas. Ces brèches sont généralement suturées dans le même temps opératoire soit au travers du rectoscope par voie transanale, soit sous coelioscopie. Les complications les plus fréquentes sont les hémorragies qui surviennent dans 1% à 9% des cas et les complications urinaires qui surviennent dans 1 à 7% des cas (21-27%). Les complications hémorragiques ont la particularité d’être souvent retardées et de survenir alors que le malade est sorti de l’hôpital. Elle sont le plus souvent plus graves qu’après exérèse trans-anale classique car de diagnostic plus retardé et nécessite souvent une hémostase chirurgicale. Enfin, du fait d’une cavité de résection assez large, il n’est pas rare (10%) d’observer un épisode de fièvre élevée à 39°C lors de la reprise du transit malgré une antibiothérapie péri-opératoire.

Quelle que soit la technique utilisée, les séquelles à long terme des exérèses locales chirurgicales sont très rares, inférieures à 5% et sont nettement moindre qu’après proctectomie. En particulier, elles ont l’avantage de ne pas modifier le transit intestinal et en particulier le nombre de selles par 24h. La principale séquelle est la survenue d’une sténose anorectale dont la fréquence est inférieure à 10% (14-27). Ces sténoses sont de traitement difficile et leur meilleur traitement est préventif consistant à ne pas réaliser d’exérèse locale de lésion occupant plus des 3/4 de la circonférence. Après TEM, il est observé une incontinence anale dans 3% des cas, probablement du à un traumatisme du sphincter lors de l’introduction du rectoscope opérateur. Cette incontinence anale est transitoire et réversible dans quasiment tous les cas et le taux d’incontinence anale persistante au delà d’un mois est inférieure à 0,5%. Enfin, après TEM, en cas d’exérèse large jusqu’à la graisse péritonéale peut être observées très rarement (<1%) des douleurs rectales chroniques en rapport avec un défaut de cicatrisation de la cavité de résection.

Conclusions

En cas de tumeur villeuse du rectum, l’exérèse locale chirurgicale est une alternative fiable à la proctectomie d’emblée. Elle a des indications propres qu’il faut bien connaître et ne pas transgresser afin de ne pas compromettre les résultats oncologiques à long terme en cas de transformation maligne. La TEM semble être la technique qui offre les meilleurs résultats en terme de qualité d’exérèse et a l’avantage de donner accès aux tumeurs du moyen et haut rectum. Dans tous les cas, le traitement définitif ne pourra être décidé qu’après analyse histologique définitive de la pièce de résection locale.

Références

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Les 5 points forts

1. Les tumeurs villeuses du rectum ont un risque élevé de transformation maligne et ce risque augmente avec leur taille
2. En cas de tumeur villeuse du rectum une exérèse locale chirurgicale ne peut être envisagée que pour une tumeur ne dépassant pas la sous muqueuse (uT1N0) en échoendoscopie, occupant au maximum les 3/4 de la circonférence
3. Avant d’envisager une exérèse locale chirurgicale d’une tumeur villeuse, il faut toujours prévenir le malade que la prise en charge définitive ne pourra être décidée qu’en RCP en fonction de l’examen anatomopathologique de la lésion réséquée
4. L’exérèse trans-anale par microchirurgie endoscopique (TEM) est supérieure aux techniques chirurgicales conventionnelles pour les lésions situées à distance du sphincter anal en termes de taux de résection complète.
5. La morbidité des exérèses locales chirurgicales est inférieure à 20% et leurs séquelles à long terme sont inférieures à 5%.
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Avec une incidence de l'ordre d'un cas pour 4000 naissances, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques dans les populations d'origine européenne ; sa transmission est autosomique récessive. On compte 5000 à 6000 patients en France, dont la moitié sont adultes, et 200 nouveaux patients naissent chaque année. Le gène muté, situé sur le chromosome 7, code pour la synthèse de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), composée de 1480 acides aminés, qui régule le transport des ions sodium et chlore de part et d'autre de la membrane apicale des cellules épithéliales. Près de 2000 mutations ont été décrites depuis la découverte du gène en 1989, dont la plus fréquente porte sur l'élimination d'un acide aminé (phénylalanine) situé en position 508 sur la protéine CFTR : il s'agit de la mutation delta F 508, présente chez 70 à 75% des patients. Le dysfonctionnement du gène CFTR a pour conséquence la déshydratation des sécrétions muqueuses, en particulier au niveau broncho-pulmonaire et digestif.

L'expression clinique de la maladie est très hétérogène et variable d'un patient à l'autre. Il n'y a pas une mucoviscidose, mais des mucoviscidoses. Cette hétérogénéité de la maladie n'est pas seulement due au nombre très élevé de mutations ; d'autres gènes que le gène CFTR, dits modificateurs, influencent l'expression clinique de la maladie. Les patients ont un poumon sain à la naissance, mais l'atteinte pulmonaire apparaît dès les premiers mois de vie, en raison de l'inflammation et de l'obstruction des bronches qui favorisent les surinfections broncho-pulmonaires, en particulier par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) (1). La colonisation par le pyocyanique atteint environ 50% des patients, et plus de 80% des adultes. Elle représente un tournant essentiel dans l'évolution de la mucoviscidose, avec le risque d'apparition d'une insuffisance respiratoire chronique.

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Objectifs pédagogiques

• Connaître et traiter les anomalies pancréatiques (insuffisance pancréatique exocrine, pancréatite) au cours de la mucoviscidose ;
• Connaître et traiter les anomalies hépato-biliaires au cours de la mucoviscidose ;
• Connaître et traiter les anomalies gastro-intestinales (reflux gastro-oesophagien, syndrome d’obstruction intestinale distale, mucocèle appendiculaire, constipation, prolapsus rectal) au cours de la mucoviscidose ;
• Connaître et traiter les anomalies nutritionnelles au cours de la mucoviscidose.

Introduction

Avec une incidence de l'ordre d’un cas pour 4000 naissances, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques dans les populations d'origine européenne ; sa transmission est autosomique récessive. On compte 5000 à 6000 patients en France, dont la moitié sont adultes, et 200 nouveaux patients naissent chaque année. Le gène muté, situé sur le chromosome 7, code pour la synthèse de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), composée de 1480 acides aminés, qui régule le transport des ions sodium et chlore de part et d’autre de la membrane apicale des cellules épithéliales. Près de 2000 mutations ont été décrites depuis la découverte du gène en 1989, dont la plus fréquente porte sur l’élimination d’un acide aminé (phénylalanine) situé en position 508 sur la protéine CFTR : il s’agit de la mutation delta F 508, présente chez 70 à 75% des patients. Le dysfonctionnement du gène CFTR a pour conséquence la déshydratation des sécrétions muqueuses, en particulier au niveau broncho-pulmonaire et digestif.  

L’expression clinique de la maladie est très hétérogène et variable d’un patient à l’autre. Il n’y a pas une mucoviscidose, mais des mucoviscidoses. Cette hétérogénéité de la maladie n’est pas seulement due au nombre très élevé de mutations ; d’autres gènes que le gène CFTR, dits modificateurs, influencent l’expression clinique de la maladie. Les patients ont un poumon sain à la naissance, mais l’atteinte pulmonaire apparaît dès les premiers mois de vie, en raison de l'inflammation et de l'obstruction des bronches qui favorisent les surinfections broncho-pulmonaires, en particulier par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) (1). La colonisation par le pyocyanique atteint environ 50% des patients, et plus de 80% des adultes. Elle représente un tournant essentiel dans l’évolution de la mucoviscidose, avec le risque d’apparition d’une insuffisance respiratoire chronique.

Le pronostic de la mucoviscidose, qui dépend avant tout de l’atteinte respiratoire, s’est considérablement amélioré grâce au diagnostic plus précoce permis par le dépistage néo-natal (généralisé en France en 2002), à la mise en place d’équipes multidisciplinaires dans des centres de soins spécialisés, à la création de réseaux ville-hôpital entre centres de soins et intervenants libéraux (médecins, kinésithérapeutes, infirmiers), et à l’application de protocoles thérapeutiques reposant sur le tryptique drainage bronchique par kinésithérapie respiratoire régulière – antibiothérapie adaptée en cas de surinfection broncho-pulmonaire, en particulier à pyocyanique – et maintien d’un état nutritionnel satisfaisant. La mucoviscidose a longtemps été une maladie exclusive de l’enfant : la médiane de survie ne dépassait pas 2 ans au début des années 1950 et 5 ans au début des années 1960. La quasi-totalité des enfants suivis actuellement dans les centres de soins pédiatriques deviendront des adultes ; en 2013, la médiane de survie est de l’ordre de 37-38 ans en France et l’espérance de vie d’un nouveau-né atteint de mucoviscidose est de l’ordre de 45 ans. De nouvelles perspectives thérapeutiques sont en cours d’évaluation, notamment via la stimulation de la synthèse et/ou le transport de la protéine CFTR ou d’autres canaux chlore (2).    

La prise en charge des patients devenus adultes est donc essentielle. La poursuite de leur suivi au sein des centres de soins pour enfants et adolescents n’est à l’évidence pas souhaitable, en raison de l’inadaptation des structures hospitalières pédiatriques, du désir légitime des patients d’une autonomisation et de l’émergence progressive de problématiques spécifiques (développement de la vie sociale, projet d’insertion professionnelle, désir d’enfant…). La fréquence des troubles digestifs chez les patients atteints de mucoviscidose et leur retentissement éventuel sur l’état respiratoire et le pronostic vital justifient qu’un gastro-entérologue soit intégré à l’équipe médicale des centres de soins d’adultes (3).  Celui-ci doit s’attendre à ce que le patient ait un niveau de connaissances élevé sur sa maladie, ce qui a pour conséquence un niveau d’exigence tout aussi élevé, tant sur le plan de la compétence que de l’écoute ou de la disponibilité pour les consultations, en particulier si le patient poursuit des études ou est inséré dans la vie professionnelle. Une bonne connaissance de la mucoviscidose, de son évolution et des progrès thérapeutiques est donc nécessaire ; elle ne peut s’acquérir qu’au prix d’un investissement personnel, en temps et en énergie (3).   

L’insuffisance pancréatique exocrine (IPE)

L’IPE est présente dès la naissance chez 70 à 80% des patients (3). Le dysfonctionnement de la protéine CFTR est responsable de l'hyperviscosité des sécrétions pancréatiques, qui obstruent les canaux pancréatiques et contribuent à la destruction secondaire des acini par des phénomènes d’auto-digestion. Le tissu acineux est progressivement remplacé par du tissu fibreux, avant que n’apparaisse une involution adipeuse. Les îlots de Langerhans sont quant à eux longtemps épargnés. L'insuffisance de sécrétion en lipase, trypsine et chymotrypsine entraîne un syndrome de maldigestion et de malabsorption des graisses et des protéines qui a un effet délétère sur l'état nutritionnel, et est responsable de carences en vitamines liposolubles A, D, E, K, et en acides gras essentiels. Le déficit de la sécrétion en amylase pancréatique est responsable d'une maldigestion de l'amidon aboutissant à une fermentation bactérienne colique accrue, dont les conséquences sont mal connues. La stéatorrhée n’est pas la seule cause de pertes caloriques fécales. On peut y ajouter les pertes liées aux bactéries coliques, ainsi qu’à la malabsorption provoquée par les anomalies du mucus intestinal et de la motricité digestive. Une étude a ainsi montré que les pertes énergétiques fécales chez les patients atteints de mucoviscidose étaient représentées pour environ 40% par la stéatorrhée et pour environ 30% par la masse bactérienne fécale. Même en l’absence de stéatorrhée pathologique, les pertes énergétiques fécales étaient estimées à environ 2 kcal par gramme de selles (4).      

Il existe une corrélation génotype-phénotype en ce qui concerne l’IPE : 97 à 98% des patients homozygotes pour la mutation delta F 508 (soit environ la moitié des patients) en sont porteurs contre 72% des patients hétérozygotes composites pour la mutation delta F 508 et seulement 36% des patients qui ne possèdent pas cette mutation. L’absence d’IPE est un facteur de bon pronostic : meilleur état nutritionnel, moindre fréquence de l’infection chronique à pyocyanique et moindre dégradation de la fonction respiratoire.

L’IPE ne s’exprime cliniquement que lorsque plus de 90% du pancréas sont détruits. L'IPE non ou insuffisamment traitée peut se manifester par une diarrhée graisseuse, des douleurs abdominales, un ballonnement voire un prolapsus rectal ; elle peut contribuer à l’apparition d’une dénutrition, délétère sur le plan respiratoire. L’IPE peut survenir secondairement chez des patients initialement « suffisants » pancréatiques, d’où la nécessité d’une surveillance régulière de la fonction pancréatique.

L'évaluation précise de la sécrétion enzymatique du pancréas nécessite la réalisation d’un tubage duodénal. Ce test invasif n’est jamais utilisé en pratique clinique ; il est réservé à la réalisation de tests pharmacologiques évaluant la biodisponibilité des enzymes pancréatiques d’origine animale destinés à traiter l’IPE (« extraits pancréatiques » – EP). L’étude de la stéatorrhée consiste en la mesure de la quantité de graisses fécales (en grammes par 24 heures) au cours d’un recueil de selles réalisé pendant au moins 3 jours consécutifs (3). Idéalement, on mesure le coefficient d'absorption des graisses (CA) [(graisses ingérées-graisses excrétées)/graisses ingérées) x 100)]. La stéatorrhée est considérée comme anormalement élevée lorsque le CA est inférieur à 90-93% chez l’enfant de plus d’un an. S’il n’est pas possible de calculer les ingesta pendant 3 jours consécutifs, on se contente de la seule mesure de la stéatorrhée, pathologique au delà de 4-5 grammes/jour. Même en cas d’IPE sévère, la sensibilité de la mesure de la stéatorrhée ne dépasse pas 70 % et sa spécificité est de l'ordre de 60 à 75 %. En dépit de ses limites et de ses inconvénients, en particulier la nécessité du recueil des selles pendant 3 jours consécutifs qui contribue à sa mauvaise acceptation par les patients, la mesure de la stéatorrhée reste la principale méthode permettant d’évaluer objectivement l'efficacité de la supplémentation en EP. Le dosage de l'élastase fécale, non dégradée au cours du transit intestinal,  est considéré comme un bon reflet de la sécrétion pancréatique exocrine. L’avantage principal de ce dosage est qu’il est réalisable sur un seul échantillon de selles. Les valeurs normales se situent au dessus de 200 µg/gramme de selles : la sensibilité est de l’ordre de 98 % pour les IPE sévères et de 70 % pour les IPE modérées. Ce dosage n'est pas influencé par la prise d'EP.

Le traitement de l’IPE repose sur l’utilisation par voie orale des EP. Les premiers EP provenaient de pancréas d’origine porcine qui possédaient de faibles activités enzymatiques et étaient inactivés par l'hyperacidité gastrique et la diminution de la sécrétion bicarbonatée observées au cours de la mucoviscidose. La mise sur le marché d’EP protégés de l’inactivation par l’acidité gastrique grâce à un enrobage gastro-résistant dont le délitement s'effectue à des pH supérieurs à 5,5 ou 6, a représenté un progrès décisif dans la prise en charge digestive et nutritionnelle de la mucoviscidose. Les EP se présentent sous forme de gélules contenant près d’une centaine de microsphères ; elles sont données au début du repas ou de la collation (5). Leur taille varie de 1,2 à 2 mm, et ce petit diamètre permet un passage transpylorique synchrone au repas. C’est l’efficacité de ces EP gastro-protégés qui a permis d’augmenter l’apport en graisses et donc de mieux couvrir les besoins énergétiques augmentés des patients. Le but de la supplémentation en EP est d'obtenir une absorption intestinale des graisses et des protéines la plus proche possible de la normale, en surveillant dans l’idéal le CA des graisses, à défaut la stéatorrhée. En pratique clinique, on se contente le plus souvent de vérifier la bonne réponse du patient aux EP : absence de douleurs abdominales et/ou de diarrhée graisseuse, et maintien d’un bon état nutritionnel.

Les recommandations en EP sont habituellement exprimées par rapport au poids : la dose initiale d’EP devrait être de l’ordre de 1000 unités lipase/kg/repas avant l’âge de 4 ans et de 500 unités lipase/kg/repas après l’âge de 4 ans (5). La dose est divisée par 2 pour les collations ; la dose quotidienne totale est estimée pour 3 repas et 2 ou 3 collations par jour. Lorsque les symptômes de malabsorption (diarrhée graisseuse, douleurs abdominales) persistent, il faut d’abord rechercher des facteurs de mauvaise efficacité des EP : 1) utilisation d’EP soumis à une chaleur excessive ; 2) prise des EP en dehors et non pas en début des repas ; 3) consommation excessive de jus de fruits ; 4) absence de prise d’EP lors de la consommation de lait et/ou la prise d’une collation ; 5) mauvaise observance du patient (refus de la maladie, souhait de rester mince). L’augmentation des doses d’EP n’est décidée qu’après avis médical et non pas à la seule initiative du patient et/ou de sa famille ; l’automédication est en effet un facteur de risque d’augmentation inconsidérée des doses d’EP. Au-delà d’une dose d’EP de 2.500 unités lipase/kg/repas, une maladie associée à la mucoviscidose doit être évoquée : maladie coeliaque, intolérance au lactose, pullulation microbienne intestinale, infection bactérienne ou parasitaire, maladie de Crohn. En l’absence d’une telle maladie associée et sous réserve de l’échec des adjuvants des EP (cf. infra), l’augmentation des doses d’EP au-delà de 2.500 unités lipase/kg/repas n’est justifiée que si son efficacité est documentée, idéalement par l’amélioration du CA des graisses ou à défaut de la stéatorrhée, au minimum par la disparition des symptômes digestifs et/ou l’amélioration de l’état nutritionnel. Il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 10.000 unités lipase/kg/jour, avec un maximum de 250.000 unités lipase/jour. La consommation de doses très élevées d'EP, pouvant dépasser 20.000 unités lipase/kg/jour, a en effet été associée dans les années 1990-1995 à l'apparition de cas de sténose colique, dont aucune observation n’a cependant été rapportée en France. Il s’agissait d’un tableau non spécifique d'obstruction intestinale distale résistant au traitement médical, parfois associée à une diarrhée sanglante (6). L'intervention chirurgicale pouvait trouver une sténose du côlon ascendant nécessitant une hémicolectomie droite ; l'examen anatomo-pathologique mettait en évidence une fibrose sous-muqueuse importante, responsable d'une sténose intra-luminale du côlon. La physiopathologie de ces lésions coliques n’a pas été élucidée ; les lésions observées pourraient être dues à un ou plusieurs des constituants des EP.

Lorsque la stéatorrhée est insuffisamment contrôlée malgré une prise et une posologie apparemment adéquates d'EP, la prescription concomitante d’un adjuvant thérapeutique, destiné à réduire l’hypersécrétion gastrique acide qui peut gêner l’activité des EP, devient justifiée. Le bicarbonate de sodium a été abandonné en raison de son goût médiocre à doses élevées, de même que les antisécrétoires de type antagoniste des récepteurs H2 à l’histamine et la taurine, dont l’efficacité n’a pas été démontrée. L'adjonction aux EP d'oméprazole à la dose de 20 à 40 mg/jour chez l'adulte en une prise quotidienne, permet une diminution de l'ordre de 20% de la stéatorrhée par rapport aux EP seuls. Une revue récente de la littérature a néanmoins conclu en la nécessité de nouvelles études avant de confirmer l’intérêt des inhibiteurs de la pompe à protons dans cette indication (7).  

L’atteinte hépato-biliaire

L'anomalie d’expression de la protéine CFTR dans les cellules épithéliales biliaires peut provoquer une augmentation de la viscosité de la bile et une obstruction des canalicules biliaires (8). Ces lésions, initialement en foyers (cirrhose biliaire focale), progressent pour aboutir à une cirrhose biliaire multilobulaire. L'incidence de l’atteinte hépatique varie selon que l'on considère la découverte d’anomalies histologiques à l'autopsie de patients décédés d'autres complications (20-70%) ou la présence d’une cirrhose biliaire compliquée ou non d’hypertension portale (HTP) (2-10%). La cirrhose rend compte de moins de 2% des décès. Les complications vésiculaires sont fréquentes : microvésicule chez un quart des patients, le plus souvent asymptomatique, ou lithiase radio-transparente chez un adulte sur 2.

Il n’y a pas de corrélation génotype-phénotype démontrée. Un ictère cholestatique transitoire peut révéler la mucoviscidose chez le nouveau-né. Après la période néonatale, la découverte d’une augmentation modérée, totalement isolée et le plus souvent spontanément résolutive des transaminases et/ou de la gamma GT, est fréquente (10-35% des patients). Il n'y a aucune corrélation entre l’intensité des anomalies biologiques et la gravité des lésions anatomiques. La découverte d’une hépatomégalie de consistance normale ou molle correspond le plus souvent à une stéatose. L’hépatomégalie peut aussi être due à une cirrhose biliaire focale voire à une cirrhose biliaire multilobulaire. Elle est dure, irrégulière, et prédomine sur le lobe gauche ; l'échographie confirme la cirrhose en montrant une irrégularité des contours du foie, la présence de nodules et/ou de signes d’HTP. Le diagnostic de cirrhose est le plus souvent confirmé avant l’âge de 10 ans (8). La cirrhose expose à 2 complications principales : HTP, et en particulier hémorragie digestive qui peut mettre en jeu le pronostic vital, et insuffisance hépatique, de survenue plus tardive.

Un bilan hépatique et une échographie abdominale doivent être réalisés chaque année. Une IRM peut être indiquée en cas de doute sur la nature des lésions hépatiques ou en cas d’anomalies biliaires. Le diagnostic d’hépatopathie à un stade précoce est difficile au cours de la mucoviscidose en raison de l’absence d’outils diagnostiques non invasifs sensibles et spécifiques. On retient habituellement la présence de 2 des 3 critères suivants (8) : 1) hépatomégalie et/ou splénomégalie ; 2) augmentation des transaminases et/ou des gamma-GT lors de 3 contrôles successifs sur une période d’un an, après exclusion des autres causes d’atteinte hépatique ; 3) anomalies de l’échostructure du foie et/ou existence de signes d’HTP à l’échographie. La biopsie hépatique n’est pas indiquée, car elle risque de sous-estimer les lésions de cirrhose lorsque celle-ci est au stade focal. Plusieurs études réalisées chez des patients atteints de mucoviscidose ont montré une bonne corrélation entre les valeurs de l’élastométrie impulsionnelle (Fibroscan) et les scores histologiques de fibrose. Cet examen pourrait permettre un diagnostic précoce de l’hépatopathie de la mucoviscidose avant l’apparition d’anomalies clinique et/ou biologiques (9).

En cas de cirrhose et/ou de signes cliniques ou échographiques d’HTP, il faut réaliser une fibroscopie œso-gastrique à la recherche de varices œsophagiennes et/ou gastriques, renouvelée tous les 2-3 ans en l’absence de varices ; elle doit être réalisée plus rapidement en cas de suspicion de saignement digestif (anémie, microcytose, déficit en fer). En présence de varices, il est prudent de répéter la fibroscopie au moins une fois par an. Le syndrome hépato-pulmonaire, lié à une dilatation capillaire intra-pulmonaire responsable d’un shunt fonctionnel droite-gauche et d’une hypoxémie, évoqué devant une baisse de la saturation en oxygène de plus de 5% lors du passage de la position couchée à la position debout, doit être recherché régulièrement en cas de cirrhose, par échographie de double contraste (épreuve aux microbulles) ou scintigraphie pulmonaire aux macro-agrégats d’albumine marquée. Le diagnostic d’une hypertension artérielle pulmonaire (syndrome porto-pulmonaire) repose sur l’échographie cardiaque.

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) ne représente que 1-2 % des acides biliaires totaux. A forte dose, il a au cours des cholestases un effet de cytoprotection et un effet cholérétique (10). Il est justifié de débuter un traitement par AUDC à la dose de 20-25 mg/kg/jour en 2 ou 3 prises quotidiennes per os dès le diagnostic d’atteinte hépatique telle que définie plus haut. L’amélioration, voire la normalisation biologique, survient le plus souvent en quelques semaines à quelques mois, mais avec un retour aux valeurs anormales à l’arrêt du traitement (10). L’effet de l’AUDC sur la fibrose hépatique est très controversé. L’AUDC n’a aucun effet sur les complications biliaires. La vaccination contre l’hépatite A et l’hépatite B est conseillée. L’utilisation d’acide acétyl-salicylique et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est formellement contre-indiquée, même en l’absence d’HTP.

Les varices oesophagiennes (VO) de grade 2 et 3 avec signes de la ligne rouge doivent être traitées, idéalement avant tout épisode hémorragique, en 1ère intention par ligature élastique. L’efficacité des b-bloquants n’a pas été évaluée au cours de la mucoviscidose ; l’atteinte respiratoire les contre-indique en raison de leur effet broncho-constricteur. La dérivation porto-systémique transhépatique (TIPS), qui expose en théorie à un risque moindre d'encéphalopathie porto-cave que la dérivation chirurgicale, a été réalisée avec des résultats satisfaisants.  En cas d’échec du traitement de l’HTP, la dérivation porto-systémique chirurgicale n’est proposée qu’aux patients sans insuffisance hépatique ni atteinte pulmonaire sévère (8).

La décision de transplantation hépatique est difficile au cours de la mucoviscidose, et dépend de la fonction respiratoire, de l’état nutritionnel et du contexte psycho-social du patient. Si l'atteinte hépatique menace le pronostic vital (albuminémie < 30 g/L ; troubles de l’hémostase sévères non corrigés par la vitamine K ; complications de l’HTP : ascite, hémorragie digestive non contrôlée par la ligature des VO, syndrome hépato-pulmonaire ; hypertension artérielle pulmonaire), on propose une transplantation hépatique, isolée en cas d’atteinte pulmonaire modérée et associée à une transplantation pulmonaire en cas d'insuffisance respiratoire sévère. Ces indications sont difficiles et relèvent d’équipes très spécialisées (8).  

Les manifestations gastro-intestinales

Reflux gastro-oesophagien (RGO)

Le RGO est plus fréquemment observé chez les patients atteints de mucoviscidose que dans la population générale (11). Comme au cours de toute pathologie respiratoire, il est favorisé par la distension thoracique, la toux et la kinésithérapie. Des anomalies intrinsèques de la motricité oeso-gastrique ont également été décrites, avec une fréquence élevée d’épisodes de relaxation inappropriée du sphincter inférieur de l’œsophage et un ralentissement du péristaltisme oesophagien et de la vidange gastrique (11). Le RGO peut contribuer à la diminution des ingesta et à la dégradation de l’état nutritionnel, et aggraver la fonction respiratoire. Sa recherche doit être systématique lorsque l’état respiratoire se dégrade de façon inexpliquée. Le RGO peut également jouer un rôle dans l’apparition d’une bronchiolite oblitérante et d’un rejet de greffe après transplantation pulmonaire. Le traitement chirurgical est parfois nécessaire et peut améliorer l’état respiratoire du patient.   

Syndrome d'obstruction intestinale distale (SOID)

Le SOID est une pathologie récurrente spécifique à la mucoviscidose (12). Il est dû à une obstruction plus ou moins complète de l'intestin grêle, débutant généralement dans la région iléo-caecale ; le tube digestif est épaissi, oedématié et rempli d’un matériel compact. Le SOID est évoqué devant des douleurs abdominales à type de crampes, souvent localisées en fosse iliaque droite (FID) où la palpation peut retrouver une masse sensible, associées à une anorexie, un ralentissement du transit et/ou des vomissements, et une distension abdominale. La prévalence du SOID est mal connue, évaluée à 10-20% quels que soient l’âge et le sexe. Aucun facteur déclenchant n’a pu être identifié avec certitude, mais on trouve souvent la notion d’un déficit d’apport hydrique ou d’une supplémentation inappropriée en EP. La radiographie d’ASP peut montrer des selles granitées en FID avec quelques niveaux hydro-aériques. Il faut éliminer une appendicite, une mucocèle appendiculaire ou une occlusion complète. Le traitement du SOID est avant tout empirique en l’absence d’études contrôlées et randomisées. On débute habituellement  avec une réhydratation si nécessaire, associée à des laxatifs osmotiques per os contenant dupolyéthylène glycol (PEG), type Klean-Prep®, Golytely® ou Movicol®. Si nécessaire, on prescrit une solution de PEG iso-osmotique par voie orale à la posologie de 20-40 mL/kg/h avec un maximum de 1L/h sur 8 heures ; la vidange est alors obtenue en 2 à 6 heures. La résolution complète des symptômes doit être obtenue et la radiographie d’ASP peut être utilisée pour montrer la disparition du SOID. L’utilisation en 2ème intention de lavements à la gastrographine est parfois proposée. Les formes compliquées d'occlusion, heureusement rares, nécessitent une intervention chirurgicale (l'utilisation de PEG est alors formellement contre-indiquée). La prévention repose sur le maintien d’un bon état d’hydratation et l'optimisation du traitement de l'IPE.

Mucocèle appendiculaire

Suspectée devant des douleurs abdominales récurrentes et une masse en FID, en l’absence de signes inflammatoires cliniques ou biologiques, la mucocèle appendiculaire est détectée à l’échographie abdominale qui montre un appendice distendu par un mucus épaissi, et confirmée par l’intervention chirurgicale (3). L’appendicectomie doit être associée à l’ablation d’une collerette caecale pour éviter les récidives. La découverte fortuite d’une mucocèle appendiculaire à l’occasion d’une échographie abdominale réalisée chez un patient totalement asymptomatique ne justifie pas d’intervention chirurgicale systématique.

Constipation

La constipation est fréquente. Il faut la distinguer du SOID et éliminer les autres causes de constipation non spécifiques à la mucoviscidose. Le transit intestinal doit être évalué à chaque consultation, complété par la palpation abdominale. La constipation ne doit en aucun cas être traitée ou prévenue par une réduction de posologie des EP. Il est utile d'enrichir le régime en fibres et d'augmenter l'apport hydrique. Le traitement de la constipation est identique à celui des patients indemnes de mucoviscidose (3).

Prolapsus rectal

La constipation, la diarrhée, les efforts de toux et la malnutrition sont des facteurs favorisants. Un régime appauvri en graisses ne permet pas toujours de le prévenir. Une optimisation de la posologie des EP peut contribuer à une amélioration (3). Une indication chirurgicale peut se discuter de façon tout à fait exceptionnelle lors de douleurs invalidantes à la défécation ou d’épisodes d'incontinence associée aux épisodes de prolapsus.

Pathologies digestives associées

La maladie coeliaque et la maladie de Crohn ont été décrites avec une prévalence accrue au cours de la mucoviscidose (3). Ces deux diagnostics doivent être évoqués en cas de troubles digestifs non expliqués par un mauvais contrôle thérapeutique de l’IPE. Les colites à Clostridium difficile, plus fréquemment observées chez les patients adolescents et adultes, sont favorisées par les traitements antibiotiques itératifs, surtout en cas de colonisation à pyocyanique, et par le traitement immunosuppresseur après transplantation pulmonaire. Les patients sans IPE peuvent présenter des épisodes récurrents de pancréatite, à l’origine d’une destruction progressive du pancréas et de l’apparition secondaire d’une IPE.     

Dénutrition

Physiopathologie de la dénutrition 

La dénutrition est fréquente au cours de la mucoviscidose, d’autant plus que le patient est adulte et qu’il existe une insuffisance respiratoire chronique (13). Elle accélère la dégradation de la fonction respiratoire et aggrave le pronostic vital. L'augmentation de l'appétit permet initialement de couvrir les besoins énergétiques. Les ingesta peuvent devenir ensuite insuffisants pour les raisons suivantes, qui peuvent s'associer : colonisation par le pyocyanique, responsable d’exacerbations broncho-pulmonaires récidivantes, dyspnée, toux, RGO, douleurs abdominales, troubles du comportement alimentaire, syndrome dépressif, ou association à une maladie cœliaque ou à une maladie de Crohn. Même en cas de supplémentation adéquate en EP, on estime la perte calorique fécale au cours de la mucoviscidose à près de 2 kilocalories par gramme de selles. Les pertes azotées dues à l'expectoration peuvent dépasser 10 grammes/j en cas d’infection pulmonaire sévère et contribuer au déficit énergétique. Les troubles de la régulation glucidique, présents chez plus d’un patient adulte sur deux, a fortiori un diabète vrai, aggravent également les pertes énergétiques par le biais de la glycosurie (14).

Prise en charge nutritionnelle  

Le patient doit être pesé et l’indice de masse corporelle (IMC) calculé à chaque consultation. Une fois/an, voire plus si nécessaire, un bilan biologique est réalisé : dosage des vitamines liposolubles (A, D, E, taux de prothrombine), acides gras essentiels (AGE), minéraux (sodium, calcium) et oligo-éléments (fer, zinc). Les supplémentations vitaminiques nécessaires au cours de la mucoviscidose sont indiquées dans le tableau 1. L'évaluation diététique permet d’établir si l’apport calorique du patient couvre ses besoins théoriques, estimés classiquement entre 120 et 150% des apports nutritionnels conseillés (ANC) pour l'âge et le sexe. En fait, chez les patients sans IPE ni insuffisance respiratoire chronique, les ingesta sont proches de ceux de la population générale (soit 90-100 % des ANC). L’alimentation est libre, hypercalorique et normolipidique, adaptée aux goûts du patient. Tout infléchissement de l’IMC est un signe d'alerte qui justifie une prise en charge nutritionnelle (15). Auparavant, il  est indispensable de s'assurer : 1) du bon contrôle de l'IPE par une prise et une posologie adéquates d'EP ; 2) de l'absence de surinfection pulmonaire chronique, en particulier par le pyocyanique ou le staphylocoque doré ; 3) de l’absence de troubles de la régulation glucidique par la réalisation annuelle d’une hyperglycémie provoquée par voie orale dès l’âge de 10 ans (14) ; 4) de la correction d’éventuels déficits nutritionnels spécifiques : AGE, vitamines liposolubles (A, D, E, K), minéraux (sodium, calcium) et oligo-éléments (fer, zinc) ; 5) de l’absence de pathologie digestive associée (maladie cœliaque, maladie de Crohn). L’assistance nutritionnelle doit être la plus simple et la plus dénuée de risque possible.  

Vitamine	Patients nécessitant une supplémentation	Dose initiale
A	IPE, cholestase	4.000–10.000 UI*/jour
D	IPE, cholestase	400–800 UI**/jour (en fonction du taux sérique)
E	IPE, cholestase	100–400 UI***/jour
K	IPE, cholestase	1 mg/jour-10 mg/semaine
B12	Test de Schilling < 45 % après résection iléale	100 µg/mois (IM)
Autres vitamines hydro-solubles	Aucune supplémentation si alimentation normale
IPE : insuffisance pancréatique exocrine ; UI : unité internationale Facteurs de conversion : *     Vitamine A : 1 µg  = 0,3 UI **   Vitamine D : 1 µg  = 40 UI *** Vitamine E : 1 mg = 1 UI La nécessité d’une supplémentation vitaminique chez les patients ayant une fonction pancréatique normale doit être évaluée individuellement en fonction des taux vitaminiques sériques IM : intra-musculaire

Tableau I : Recommandations pour les supplémentations vitaminiques au cours de la mucoviscidose.

La supplémentation orale fractionnée consiste en l’enrichissement calorique des repas par l’adjonction de margarine, beurre, lait concentré, fromage ou jaune d’œuf. On peut aussi utiliser les nombreux suppléments oraux commercialisés. Il s’agit de préparations hypercaloriques (1-2 kcal/L) supplémentées en électrolytes, vitamines et oligo-éléments. Elles sont destinées à être consommées entre les repas mais pas à les remplacer, sous peine de ne pas obtenir un apport calorique supplémentaire. La prise d’EP est nécessaire en raison de leur contenu élevé en lipides. Leur efficacité nutritionnelle n’a pas été démontrée avec certitude (16). Ces suppléments oraux sont souvent abandonnés rapidement par les patients.

L’alimentation entérale à débit continu (AEDC) nocturne à domicile est proposée secondairement (17). Avant de la débuter, il faut rechercher un RGO, qui ne contre-indique pas l’AEDC sous réserve d'un traitement efficace. On met en place rapidement une gastrostomie percutanée endoscopique d’autant que la sonde naso-gastrique est fréquemment source d'inconfort en raison de nausées ou de vomissements, d'irritation nasale, surtout en cas de polypose naso-sinusienne, ou lorsque des accès de toux entraînent des retraits de la sonde. L'apport calorique au cours de l’AEDC dépend du niveau des ingesta spontanés pendant la journée et du degré de dénutrition. L'apport énergétique total des 24 h (nutrition orale + nutrition entérale) doit représenter idéalement au moins 120 à 150 % des ANC. Les solutés polymériques sont aussi efficaces que les solutés élémentaires ou semi-élémentaires et beaucoup moins coûteux. Il n'existe pas de consensus sur les modalités d'administration des EP au cours de l’AEDC. Le plus souvent, on conseille la prise d'EP en début d’AEDC et au coucher, et en cas de réveil nocturne. Le risque d'hyperglycémie impose la mesure de la glycémie en début, milieu et fin de nuit lors de la mise en route de l’AEDC. En cas de diabète, le recours à l'insuline est nécessaire, en raison notamment de son effet anabolisant. Après quelques semaines d’AEDC, on assiste à un gain pondéral, à une amélioration de l'estime de soi et une augmentation de l'activité physique. L’alimentation parentérale prolongée est réservée aux patients présentant un grêle court ou aux candidats dénutris à la greffe pulmonaire qui ne supportent pas la NEDC.

Références

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3. Gelfond D, Borowitz D. Gastrointestinal complications of cystic fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Nov 8. doi:pii: S1542-3565(12)01308-0. 10.1016/j.cgh.2012.11.006 [Epub ahead of print].
4. Murphy JL, Wootton SA, Bond SA, Jackson AA. Energy content of stools in normal healthy controls and patients with cystic fibrosis. Arch Dis Child 1991; 66:495-500. 
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8. Debray D, Kelly D, Houwen R, Strandvik B, Colombo C. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011; 10 Suppl 2: S29-36.
9. Debray D. L’atteinte hépatique de la mucoviscidose. Arch Pediatr 2012; 19: S23-S26.
10. Cheng K, Ashby D, Smyth RL. Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000222.
11. Pauwels A, Blondeau K, Dupont LJ, Sifrim D. Mechanisms of increased gastroesophageal reflux in patients with cystic fibrosis. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1346-53.
12. Colombo C, Ellemunter H, Houwen R, Munck A, Taylor C, Wilschanski M et al. Guidelines for the diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros 2011; 10 Suppl 2: S24-8.
13. Dodge JA, Turck D. Cystic fibrosis: nutritional consequences and management. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 531-46. 
14. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, Katz M, Marshall BC, Onady G et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care 2010; 33: 2697-708.
15. Turck D, Michaud L. Mucoviscidose. In : N Cano, D Barnoud, S Schneider, MP Vasson, M Hasselmann, éds. Traité de nutrition artificielle de l'adulte, 3ème édition, Springer, Paris, 2007: 1053-62.
16. Smyth RL, Walters S. Oral calorie supplements for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD000406.  
17. Conway S, Morton A, Wolfe S. Enteral tube feeding for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12: CD001198.

Points forts

1. La moitié des 5000  à 6000 patients atteints de mucoviscidose en France sont des adultes.
2. La médiane de survie des patients atteints de mucoviscidose est actuellement de l’ordre de 40 ans
3. Une prise en charge insuffisante des complications digestives au cours de la mucoviscidose contribue au risque d’apparition d’une dénutrition, qui peut jouer un rôle dans  la dégradation de la fonction respiratoire et aggraver le pronostic vital.
4. Plus de 80% des patients atteints de mucoviscidose ont une insuffisance pancréatique exocrine.  
5. L’atteinte hépato-biliaire de la mucoviscidose doit être identifiée précocement par la réalisation annuelle d’un bilan biologique hépatique et d’une échographie abdominale avant de débuter un traitement par acide ursodésoxycholique.  
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Avant d’envisager un drainage d’une PKP, il est bien sûr important de s’assurer du diagnostic et d’exclure les kystes néoplasiques, duplications gastriques ou intestinales ; ou toute autre formation kystique ne correspondant pas à la définition de PKP. En cas de doute, il vaut mieux s’abstenir de drainer et veiller à obtenir une confirmation diagnostique préalable par un complément d’imagerie, une cyto-ponction, en discutant le dossier en concertation multidisciplinaire [3].

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Objectifs pédagogiques

• Connaître l'histoire naturelle des pseudokystes en fonction dela maladie pancréatique sous-jacente
• Connaître les indications thérapeutiques
• Identifier les contre-indications au traitement endoscopique
• Quels sont le matériel nécessaire et les techniques endoscopiques ?

Les pseudokystespancréatiques (PKP) sont définis par la Conférence de Consensus d'Atlanta comme des collections de liquide pancréatique entourées d’une paroi de tissu fibreux granuleux consécutives à une pancréatite aiguë, un traumatisme pancréatique ou une pancréatite chronique [1]. Selon leur cause, ils peuvent contenir du sang ou de la nécrose. Ils peuvent être catégorisés en PKP aigus (en lien avec un épisode de pancréatite aiguësurvenu plus de 4 semaines auparavant et souvent dus à une résorption de nécrose) et en PKP chroniques (survenant dans un contexte de pancréatite chronique sans antécédents d’épisode aigu et souvent qualifiés de rétentionnels résultant de mise sous pression des canaux pancréatiques). Cette distinction est importante car leur histoire naturelle et leur prise en charge thérapeutique peuvent être différentes [2].

Avant d’envisager un drainage d’une PKP, il est bien sûr important de s’assurer du diagnostic et d’exclure les kystes néoplasiques, duplications gastriques ou intestinales ; ou toute autre formation kystique ne correspondant pas à la définition de PKP. En cas de doute, il vaut mieux s’abstenir de drainer et veiller à obtenir une confirmation diagnostique préalable par un complément d’imagerie, une cyto-ponction, en discutant le dossier en concertation multidisciplinaire [3].

Pseudokystes compliquant la pancréatite aiguë

Dans ce contexte, les PKP sont la conséquence d’une nécrose pancréatique ou des effusions péripancréatiques. La nécrose glandulaire est définie comme une (des) zone(s) de parenchyme pancréatique non viable focalisée(s) ou diffuse(s), éventuellement localisée(s) en périphérie glandulaire, et éventuellement associée(s) à une nécrose graisseuse péri-pancréatique. Cette définition anatomique correspond, à l'examen microscopique, à une destruction du réseau capillaire des cellules glandulaires, des canaux excréteurs, et de la graisse péri-lobulaire. Macroscopiquement, cette nécrose a un aspect d'étoupe, siégeant le plus souvent au sein d'un liquide séro-hématique. En imagerie la nécrose pancréatique est évoquée devant la présence de zones qui ne se rehaussent pas après injection de produit de contraste (TDM ou IRM). En l'absence de surinfection, après la quatrième semaine, la nécrose évolue vers la résorption complète dans plus de 50 % des cas,parfois tardivement. Elle peut évoluer vers la constitution de pseudokystes.Les pseudokystes représentent donc l'évolution vers une collection liquidienne non infectée. Le fait de les voir persister, voire augmenter de taille, implique en général soit une communication avec un canal pancréatique soit une rupture du canal pancréatique principal. Ils peuvent alors entraîner une compression d’organes de voisinage, une hémorragie ou s'infecter secondairement. Ils peuvent être volumineux et peu ou asymptomatiques, multiples dans 15% des cas et leur localisation est plutôt corporéocaudale [4].

Pseudokystesassociés à la pancréatite chronique

Les pseudokystes compliquent une pancréatite chronique dans 20 à 40% des cas. L’âge moyen d’apparition est de 44 à 50 ans avec un délai moyen de 5 ans après l’apparition des premiers symptômes. Leur localisation est plus souvent céphalique et ils communiquent avec un canal pancréatique dans 50% des cas. Sur le plan clinique, ces pseudokystes se manifestent par des douleurs dans 80% des cas, des vomissements dans 50% des cas, une masse abdominale dans 25% des cas et un ictère dans 10% des cas. Leur histoire naturelle est difficile à préciser car ils sont, dans la plupart desséries, mélangés avec les pseudokystes compliquant une pancréatite aiguë[5,6]. L’évolution spontanée peut conduire vers une disparition spontanée qui est rare (10 % des cas) mais qui peut se produire même en cas de communication avec les canaux pancréatiques si les kystes sont de petite taille (< 3 cm). Les complications, quand elles surviennent, sont à type de compression,d’hémorragie, de rupture, d’extension notamment pleurale ou d’infection [7].

Techniques et résultats du drainage des pseudokystes pancréatiques

Drainage chirurgical

Le drainage des collections pancréatiques peut être réalisé par voie percutanée, chirurgicale ou endoscopique. Les techniques chirurgicales et laparoscopiques incluent les kystogastrostomies, kystoduodénostomies, kystojéjunostomies, les résections pancréatiques, les nécrosectomies et la pose de drains après lavage de la cavité péritonéale [8]. L’avantage réside en d’excellents résultats à court et à long terme et la possibilité de réaliser une nécrosectomie et de traiter des anomalies associées telles que la queue pancréatique déconnectée. Elle reste ce jour principalement indiquée en cas de contenu en grande partie solide au sein de la cavité kystique (au mieux apprécié en échographie ou en IRM et non en TDM) ou en cas d’échec du traitement percutané ou endoscopique du fait d’une morbidité avoisinant les 30%, une mortalité de 1-5% et une durée d’hospitalisation longue [9]. L’abord chirurgical est donc le plus souvent remplacé par des techniques moins invasives associées à une moindre morbidité et mortalité.

Drainage percutané

Le drainage percutané est réalisé sous anesthésie locale ou générale, sous contrôle échographique ou tomodensitométrique. La ponction simple percutanée a une efficacité immédiate supérieure à 50% mais avec un taux de récidive rédhibitoire de 50 à 78% des cas qui a conduit à l’abandon decette technique. Le drainage permet un plus grand taux de succès initial (42 à 96%), mais même avec une durée de drainage dépassant 15 jours, le taux de récidiveavoisine ou dépasse le tiers des cas [5]. Il utilise des drains de calibre > 12 Fr parfois munis d’une queue de cochon distale (pigtail) et multiperforée. Deux drains peuvent être nécessaires, l’un pour laver et l’autre pour aspirer. Un lavage quotidien avec ré-aspiration est nécessaire. Compte tenu de la durée de drainage nécessaire et du risque de récidive, les traitements endoscopiques se sont peu à peu imposés. Néanmoins, le drainage percutané reste une technique utile dans l’urgence, en cas de surinfection de pseudo-kyste ou de nécrose pancréatique infectée, et dans les collectionsinaccessibles à l’endoscopie telles que celles s’étendant dans les gouttières paracoliques [10]. Il est également souvent préféré dans le drainage des collections post-opératoires (bien que le traitement endoscopique puisse être proposé relativement précocement), et chez les patients trop instables que pour subir un acte endoscopique. Les complications comportent hémorragies, plaies sur des organes viscéraux, infection cutanée, fistule résiduelle, et faible efficacité en cas de nécrose dans les PKP.

Drainage endoscopique

Le drainage endoscopique et en particulier guidé par échoendoscopie (EE) s’est imposé progressivement en raison de son haut pouvoir de résolution et de localisation des collections et pour éviter l’interposition de vaisseaux sanguins. Les résultats des traitements endoscopiques et chirurgicaux sont comparables en termes d’efficacité, mais avec un coût moindre, une plus courte durée d’hospitalisation et une meilleure qualité de vie après le drainage endoscopique [11]. La mortalité liée au traitement est légèrement moindre avec le traitement endoscopique (0.2% vs 2.5%) [12]. L’ESGE recommande donc le traitement endoscopique comme le drainage de première ligne pour les PKP compliquant la pancréatite chronique, pourvu que le drainage soit indiqué et que le PKP soit accessible à l’endoscopie [7].

Les techniques de drainage endoscopique de pseudo-kyste pancréatique comprennent le drainage dit transmural, c’est-à-dire à travers la paroi gastrique (kysto-gastrostomie) ou à travers la paroi duodénale (kysto-duodénostomie) et le drainage transpapillaire qui consiste à intuber le canal pancréatique principal avec un drain naso-kystique ou une prothèse simple. Les 2 abords peuvent être combinés simultanément pendant la même procédure ou séquentiellement, en débutant par le drainage transmural [13]. Les indications respectives de ces 2 abords seront précisées dans le chapitre « stratégie ».

Abord transpapillaire

L’abord transpapillaire présuppose l’existence d’une communication entre le PKP et le canal pancréatique principal. Il implique un cathétérisme sélectif du canal pancréatique principal via la papille majeure (ou mineure en cas de pancréas divisum ou de sténose du canal de Wirsung céphalique), une dilatation canalaire éventuelle, l’extraction de calculs si nécessaire et la pose d’une prothèse calibrée à la taille du canal pancréatique [14].La sphinctérotomie pancréatique constitue la première étape du traitement endoscopique pour permettre l’accès au canal pancréatique, diminuer la pression canalaire et permettre l’extraction ultérieure de calculs ou de fragments de calcul pancréatique. Cette étape est essentielle tant sur le plan technique que sur le plan des résultats thérapeutiques. Suivant les possibilités anatomiques, un drain naso-pancréatique ou uneprothèse sont laissés en place avec l’extrémité distale positionnée soit dans la lumière du kyste, soit dans le canal pancréatique à proximité, ou idéalement, en amont de la communication. La durée moyenne du drainage est en général de deux mois mais dépend de la disparition du pseudo-kyste au cours du suivi radiologique. Elle dépend aussi de son association au traitement des lésions canalaires pancréatiques, l’existence de rupture du canal pancréatique pouvant imposer un drainage prolongé sous peine de récidive précoce [13-14].

Tableau 1. Tableau comparant les indications et résultats des différents abords de drainage

	Techniques	Avantages	Désavantages
Chirurgie	Kystogastrostomie Kystojéjunostomie Résection pancréatique Nécrosectomie Nécrosectomie laparoscopique Pose de drains	-Efficacité du drainage 95% -Nécrosectomie plus étendue -Capacité de traiter des anomalies associées (sténose, rupture, fistule…)   -Traitement des échecs endoscopiques et percutanés	-Mortalité 1-5% -Morbidité 30%   -Abord plus invasif   -Durée d’hospitalisation et séjour aux soins intensifs plus longs
Radiologie	Drainage percutané	-Abord moins invasif -Drainage des collections non accessibles par voie endoscopique -Drainages d’urgence -Drainage en post-opératoire -Drainage des patients en état trop critique que pour subir un abord endoscopique ou chirurgical	-Moindre efficacité (42-96%) -Haut taux de récidive   -Impossibilité de drainer la nécrose solide -Complications locales : fistule externe, infections cutanées, perforation colon
Endoscopie	Drainage transpapillaire Kysto-gastrostomie Kysto-duodénostomie Kysto-jéjunostomie           Guidé ou non par échoendoscopie	-Efficacité comparable au traitement chirurgical -Moindre coût -Plus courte durée d’hospitalisation -Taux mortalité plus faible -Traitement combiné des PK et des pathologies canalaires associées -Création d’une fistule interne plutôt qu’externe	-Mortalité <1% -Morbidité 10-25% -Si nécrose solide nécessitera des séances répétées de nécrosectomie         Non échoendoguidé -uniquement accessible si PKP bombant (<50%) -risque hémorragique du fait de vaisseaux interposés -risque de confondre tumeur kystique et PK   Echoendoguidé -expertise non « universelle »

 

Abord transmural

L’abord transmural échoendoguidé est habituellement réalisé avec un échoendoscope linéaire, permettant la ponction du PKP à l’aide d’une aiguille 19-gauge, un prélèvement de liquide pour analyse biochimique et bactériologique, l’opacification éventuelle pour associer le repérage fluoroscopique au repérage échographique et la mise en place d’un fil guide 0.035 à extrémité hydrophile pour éviter de perforer ou de faire saigner la paroi de la collection et bien enroulé dans celle-ci. La ponction peut aussi être réalisée à l’aide d’une pointe chaude ou d’un système de type Giovannini associant en un seul set une aiguille, un cathéter introducteur, un cystostome et une prothèse pré-montée [15]. Le trajet transluminal est ensuite calibré par un ballon de dilatation (8-10 mm) ou par un cystogastrostome 8-10Fr [16]. Le positionnement simultané de 2 fils guides (via le cystostome 10Fr) peut faciliter les manœuvres ultérieures. Une ou plusieurs prothèses sont ensuite mises en place selon la taille de la collection et son contenu. Il est impossible sur la base d’études prospectives randomisées de se faire une opinion définitive quant au type optimal de prothèse à positionner. Le drainage doit cependant idéalement être réalisé avec une prothèse de large calibre (10Fr) ou plusieurs prothèses de 7-8.5 ou 10 Fr. Les prothèses à double queue de cochon sont à préférer pour réduire le risque de migration, d’hémorragie ou de perforation de la paroi de la collection [17].Un drain naso-kystique peut être utilisé pour les collections de grande taille (> 8 cm) ou les abcès, sans qu’il ait été démontré un avantage statistiquement significatif [18]. Récemment, l’utilisation de prothèses métalliques a été proposée, mais le risque de migration n’a pas encore été suffisamment validé [19]. Des prothèses métalliques en forme de « diabolo » sont dédiées spécifiquement à cet usage et permettent de créer une large kystogastrostomie, utile pour y insérer un endoscope en vue de réaliser une nécrosectomie [20]. Leur intérêt doit cependant encore être validé par des études prospectives contrôlées.

Résultats et complications

Le succès du drainage endoscopique des pseudokystes pancréatiques dépasse les 91% pour atteindre 100% dans certaines séries publiées [7,15,18, 21-22].Le taux moyen d’échec est de 0-16% et le taux de récidive de 3 à 13%, avec 12% des patients nécessitant une chirurgie ultérieure. La morbidité était de 15,5%, comprenant par ordre de fréquence hémorragie, perforation, infection, pancréatite et pneumopéritoine ou péritonite. La morbidité hémorragique semblait plus importante en cas de kystogastrostomie par rapport à la kystoduodénostomie. En cas d’hémorragie, il est important de faire le diagnostic différentiel entre un pseudoanévrysme, un saignement sur le site de la kystogastrostomie ou celui lié à l’hypertension portale. Dans notre expérience (plus de 300 drainages de PKP), toutes les hémorragies (n=8) sont survenues sur le site de la kystogastrostomie et ont été traitées par voie endoscopique (clippage, cautérisation, ou pose de prothèse expansible à visée compressive). Tous les pseudoanévrysmes ont été traités avant tout geste endoscopique de décompression, pour éviter une complication hémorragique pendant le drainage. De même, dans notre service, tous les patients reçoivent une antibiothérapie prophylactique, poursuivie 3 jours et le drainage endoscopique transmural est réalisé sous insufflation CO².

 

Encadré 1

Contre-indications au drainage échoendoscopique transmural Pseudokystes asymptomatiques Pseudokystes <5cm avec communication canalaire Préférer un accès transpapillaire Collection dans un contexte pancréatite aiguë Attendre au minimum 6 semaines, pour attendre la réduction de la nécrose solide et l’encapsulation sauf infection Pseudoanévrysme A traiter avant drainage endoscopique Troubles de la coagulation A corriger avant drainage Collection inaccessible Distance à évaluer par EE (distance de plus d’1 cm par rapport à l’estomac/duodénum ou jéjunum) Présence de nécrose solide Préférer un abord chirurgical (sauf si expertise en nécrosectomie endoscopique) Doute quant au diagnostic de pseudokyste versus tumeur kystique EE diagnostique préalable au geste de drainage avec ponction (cytologie et biochimie)

 

Suivi après drainage

Le suivi après drainage doit être assuré tant sur le plan clinique (fièvre, douleurs) que sur le plan biologique (régression du syndrome inflammatoire et de l’ictère,) et morphologique (TDM ou IRM). Un bilan morphologique de contrôle est conseillé à 4 semaines : s’il démontre un drainage insuffisant (moins de 50% de régression de taille, ou persistance d’un syndrome infectieux), il ne faut pas hésiter à remplacer les prothèses ou en rajouter ou positionner un drain naso-kystique en plus. L’apparition de fièvre dans le décours du drainage initial témoigne d’une complication et de la transformation du PKP stérile en abcès. Ceci sera soit lié à une migration des prothèses (migration intraluminale ou intrakystique) ou à un drainage insuffisant ou une mauvaise estimation de la nécrose solide dans la collection drainée. Le drainage devra alors être amélioré (repositionnement de prothèses, ajout de prothèse, drain, nécrosectomie endoscopique ou une combinaison de ces méthodes). L’échoendoscope n’est plus utile à ce stade, sauf si le trajet fistuleux s’est définitivement fermé après expulsion des prothèses. Les manipulations peuvent être réalisées avec un duodénoscope, un endoscope thérapeutique, ou un gastroscope (dans le cas d’une nécrosectomie). En cas de migration intrakystique, le retrait de la prothèse ne doit pas constituer un problème insurmontable, mais nécessitera une dilatation du trajet de kystogastrostomie et l’extraction soit sous contrôle fluoroscopique (pince dents de rat, anse, ou panier) soit sous contrôle endoscopique avec introduction d’un endoscope dans la collection (dans notre expérience succès de 9/9 cas de migration intrakystique).

Récidive

En cas de drainage transmural, la récidive du PKP va dépendre de 2 facteurs principaux : la maladiesous-jacente et la durée de stenting. Avant d’ôter les prothèses transmurales, il convient donc de s’assurer :

• de la résolution complète de la collection
• de l’absence de pancréas caudal déconnecté pouvant alimenter le trajet fistuleux
• de l’absence d’anomalie canalaire obstructive pouvant aussi alimenter le site de la collection (lithiase, sténose canalaire, rupture complète).

Si une de ces anomalies anatomiques est mise en évidence, elle mérite d’être traitée avant de retirer la ou les prothèses de drainage. Il a été de plus démontré que le retrait rapide (<6 semaines) des prothèses est associé à un plus haut taux de récidive [23].Il n’y pas de recommandation univoque pour la durée de placement de ces prothèses. Au minimum 30%vont s’expulser spontanément lors de la résolution du pseudokyste. L’attitude la plus communément admise est de les retirer une fois la collection complètement résorbée, ce qui est obtenu dans les 3 mois dans la majorité des études. Mais cette décision peut ou doit être postposée s’il existe une haute probabilité de récidive (rupture pancréatique complète, sténose persistante non traitée par CPRE, antécédents de récidive après drainage,…) [23]. Dans notre expérience, certaines de ces prothèses n’ont jamais été ôtées même après un suivi de plus de 5 ans).

Quand drainer un pseudokyste?

Les indications du drainage endoscopique de pseudokyste ne dépendent plus ni de la taille ni de la durée de leur présence, mais uniquement des symptômes ou complications associées ou de l’augmentation progressive de leur taille. Les symptômes comprennent la douleur abdominale, souvent post-prandiale, la satiété précoce, le syndrome subocclusif, la perte de poids et l’ictère. Les complications comportent la rupture, l’hémorragie intrakystique ou péritonéale (hémopéritoine et chochémorragique), l’extension des collections, la fistule pancréatopleurale, l’ascite pancréatique et surtout l’infectionsecondaire, surtout dans un contexte de pancréatite aiguë et de manipulations endoscopiques [24]. Le drainage « prophylactique » des PKP peut s’envisager exceptionnellement en cas de compression de gros vaisseaux, de collection de plus de 5 cm persistant plus de 6 semaines, et dans certains cas de pancréatite chronique où il est indiqué d’y associer le traitement d’anomalies canalaire (sténose, rupture, lithiase)

En cas de suspicion d’hémorragie intrakystique, notre attitude est de confirmer le caractère actif de l’hémorragie par une angio-TDM. Si le saignement est encore actif, témoignant de la présence d’un pseudoanévrysme, un abord vasculaire par radiologie interventionnelle avec embolisation ou stenting est réalisé avant tout geste endoscopique. Si le saignement n’est pas confirmé ou n’est pas actif, le drainage endoscopique est réalisé, après avoir prévenu radiologues et /ou chirurgiens de l’éventualité d’une complication hémorragique. La mortalité liée aux pseudoanévrysmes associés aux PKP est élevée approchant les 19%.

Dans la pancréatite aiguë, la règle est de temporiser le plus longtemps possible (minimum 4-6 semaines), pour permettre d’une part au PKP de se collecter correctement et d’autre part de lui laisser la possibilité de régression spontanée qui peut dépasser 50% [4,24]. Néanmoins, la survenue d’unesurinfection peut conduire à une indication de drainage plus précoce. Ce drainagepeut alors être réalisé par voie endoscopique ou par voiepercutanée sous contrôle échographique ou tomodensitométrique, ce qui permet la miseen place de drains de diamètres importants, et donc un meilleur drainage et lapossibilité de lavage. Dans tous les cas, une évaluation écho endoscopique préthérapeutique est recommandée afin de minimiser la morbidité endoscopique.

Quel accès faut-il préférer: transpapillaire ou transmural?

Classiquement le drainage transmural s’adresse aux PKP qui réalisent un bombement dans la lumière digestive et ledrainage transpapillaire aux collections qui communiquent avec les canaux pancréatiques [13-14,25].

L’évaluation du patient, de l’anatomie canalaire et de la collection estprimordiale pour définir la stratégie thérapeutique. Une échographie, un scanner, voire une IRM avec MRCP sont indispensables avant tout geste endoscopique. Le scanner ne distingue pas la présence de nécrose ou de matériel solide au sein du PK dans la pancréatite aiguë, au contraire de l’IRM ou de l’EE.

L’échoendoscopie sera ensuite essentielle pour évaluer le risque hémorragique qui est établi par l’importance de la vascularisation pariétale, la présence d’une hypertension portale et un contenu hémorragique du pseudokyste. Elle déterminera ainsi le site idéal de ponction, évitant toute interposition vasculaire et la distance la plus courte entre la collection et la lumière digestive.

Les accès transpapillaires et transmuraux ont été comparés dans 3 études non randomisées (pancréatite chronique dans 40-92% des patients traités), montrant un taux de succès similaire (94.6 vs 89.7%) mais avec une morbidité moindre du drainage transpapillaire (1.8 vs 15.4%) [13,14]. Ces études n’ont cependant évalué que des PK de moins de 50mm.

En pratique, le drainage transmural doit être préféré pour les collections corporéocaudales de grande taille (>50mm): son efficacité de plus de 90% contraste avec la moindre efficacité de drainage et le risque infectieux associé à la pose d’une longue prothèse par voie transpapillaire. Dans notre expérience, le drainage transmural est toujours réalisé dans un premier temps dans les collections de grandes tailles développées dans la région corporéocaudale, réservant le traitement endocanalaire aux patients présentant une sténose ou une rupture canalaire pancréatique. Ceci permet aussi d’éviter de provoquer une pancréatite céphalique post CPREsi la tête du pancréas et son canal dominant ont été préservés lors de l’épisode initial de pancréatite aiguë.

Le drainage transpapillaire reste préféré dans les PKP de la tête ou de l’isthme pancréatique, en général de moins de 5 cm de diamètre. Il est un traitement de choix également, parfois combiné au drainage transmural, dans la pancréatite chronique car il permet detraiter les lésions canalaires à l’origine du kyste pancréatique, et donc, au moinsen théorie, de diminuer le risque de récidive. Il peut aussi être préféré en cas d’hypertension portale avec présence d’un réseau variqueux important en périgastrique, bien que l’abord transmural soit possible dans ces cas [26].

Pour un accès transmural, l’échoendoscopie est-elle toujours nécessaire?

Si l’échoendoscopie a démontré qu’elle permet d’accéder et donc de traiter des collections périviscérales sans bombement dans la lumière digestive, aucune étude prospective randomisée n’a définitivement prouvé la supériorité du guidage échoendoscopique dans les collections bombant dans la lumière digestive [27-29]. Deux pratiques peuvent donc être défendues :

- l’utilisation systématique de l’EED pour toute collection accessible à cette méthode : permet ainsi le diagnostic différentiel avec d’autres lésions kystiques notamment tumorales. Cette attitude vise à réduire au maximum le risque de complications notamment hémorragiques;

- l’utilisation d’algorithmesfondéssur la taille de la collection, sa localisation, son contact avec le canal pancréatique, la présence d’une hypertension portale et la certitude clinique et morphologique de se trouver face à un « vrai » pseudokyste [25]. L’EE est alors particulièrement indiquée pour les collections de plus de 5 cm, caudales, associées à une hypertension portale et non bombantes. En utilisant ce type d’algorithme, aucune différence en terme d’efficacité et de sécurité n’a pu être démontrée entre le drainage conventionnel et le drainage par EE [27], mais il est démontré que ce dernier permet le drainage de collections impossibles à traiter par endoscopie conventionnelle.

Notre recommandation reste de conseiller l’utilisation d’un guidage échoendoscopique pour tout drainage transmural.

 

Encadré 2

Préférer le drainage transpapillaire pour les collections céphalo-isthmiques <5cm, communicantes Choisir le drainage transmural pour les collections de plus de 5 cm Préférer le drainage échoendoguidé pour tout abord transmural Associer drainage transmural et transpapillaire en cas de lésions canalaires Choisir des conditions optimales pour le drainage transmural Imagerie pré-opératoire (EE et IRM) Insufflation CO² Echoendoscope linéaire thérapeutique Anesthésie générale avec protection des voies aériennes Choix du site : kystoduodénostomie si possible ; proximité, pas d’interposition vasculaire, pas de pseudoanévrysme Contrôle du drainage par voie endoscopique, échographique et fluroroscopique Instruments adaptés (guides hydrophiles, aiguille 19G, ballon de dilatation 8 ou 10-12mm, cystostome 6-8-10Fr, prothèses double queue de cochon 7 ou 10Fr de différentes longueurs, drain naso-kystique 6-7Fr en queue de cochon, matériel d’hémostase, éventuellement prothèse métallique) Antibiothérapie péri-procédurale

Limites du traitement endoscopique et cas particuliers

Certaines collections peuvent s’étendre dans le médiastin et nécessiter un drainage quasi trans-cardial voire trans-oesophagien. Les prothèses dans ces cas-là devront idéalement être à double queue de cochon et dirigée de la collection médiastinale vers l’estomac. En cas d’abcès médiastinal, un drain de lavage sera utile pour accélérer la détersion et la granulation [30].

Les collections pancréatiques peuvent parfois s’étendre dans le foie : l’échoendoscopie peut être utile tant pour le diagnostic (différentiation avec une tumeur ou une métastase) que pour le drainage [31]. En cas de collections multiples, il est recommandé de traiter la collection principale dans un premier temps et de drainer les autres en cas de symptômes persistants ou de non régression lors des contrôles tomodensitométriques [32]. Enfin le drainage de collections dans un contexte d’anatomie modifiée (anse en Y, by-pass, Finsterer) restepossible par voie endoscopique. La progression de l’échoendoscope dans une anse grêle doit cependant rester prudente pour éviter la perforation.

Le drainage endoscopique est parfois impossible dans certains PKP partiellement calcifiés (paroi non ponctionnable du fait de sa dureté), parfois difficile si les collections font moins de 3 cm (une simple ponction vidange est conseillée, éventuellement associée à un traitement transpapillaire endocanalaire), ou parfois compliqué en cas d’hypertension portale très sévère (faisable mais à risque, l’indication doit alors être bien réfléchie). Enfin la présence de nécrose dans le pseudokyste implique un risque majoré de surinfection après drainage de la composante liquidienne : dans ce cas une nécrosectomie chirurgicale ou endoscopique devra être réalisée dans un second temps après dilatation (ballon 15-18mm) du trajet fistuleux laissé par les prothèses [33].

Sur le plan technique, le canal opérateur des échoendoscopes linéaires thérapeutiques reste limité à 3.7-3.8mm (vs 4.2 dans un duodénoscope) : il est donc difficile d’insérer une prothèse 10Fr dans le cal qui contient déjà un fil guide 0.035. Lors de l’utilisation de 2 fils guides, le placement de prothèses 7 ou 8.5 Fr est donc conseillé. Enfin l’abord tangentiel de la zone de ponction peut rendre la procédure parfois difficile, notamment au moment d’insérer les prothèses. Un nouvel échoendoscope à vision et canal opérateur axiaux a été développé afin de faciliter les manœuvres de drainage [34].

Conclusions

Les indications de drainage se sont affinées ces dernières années, réservant le traitement aux PKP symptomatiques et compliqués plutôt que de tenir compte de la taille et de la durée de présence du PKP. L’échoendoscopie est devenue essentielle dans la prise en charge de ces collections, depuis le diagnostic différentiel avec d’autres kystes, la détection de complications potentielles (vascularisation et pseudoanévrysmes), et le drainage transmural des PKP qu’ils soient bombant ou non dans la lumière gastrique ou intestinale. Le choix du site et de l’abord transpapillaire et/ou transmural dépend de la pancréatopathie sous-jacente, des lésions canalaires associées, de la localisation de la collection dans la tête, corps ou queue, et de sa taille supérieure ou non à 5 cm. La durée de drainage doit être aussi individualisée en fonction des lésions pancréatiques résiduelles. Enfin si le geste de drainage est devenu aisé, la gestion des complications potentielles et de la pathologie associée nécessite de l’expertise dans le choix du geste correcteur. La prise en charge des PKP doit donc rester multidisciplinaire, en y associant chirurgiens et radiologues interventionnels.

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5 Points forts

1. L’histoire naturelle des pseudo kystes pancréatiques est différente dans la pancréatite aigue et chronique
2. Le drainage des pseudo kystes pancréatiques dans la pancréatite aiguë doit être si possible différé en raison d’un taux de régression spontanée plus important
3. Le drainage transgastrique ou transduodénal guidé par échoendoscopie est le gold standard dans les collections de plus de 5 cm
4. Le traitement transpapillaire améliore les résultats du drainage endoscopique pour les pseudo kystes pancréatiques communicants associés à des anomalies canalaires
5. La recherche de pseudoanévrysme associé aux pseudo kystes pancréatiques doit être faite avant toute tentative de drainage
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Le traitement chirurgical de la rectocolite hémorragique (RCH) a pour objectif de réséquer l’ensemble de la muqueuse colorectale déjà malade ou susceptible de le devenir1. Les indications opératoires sont en urgence, la colite aiguë grave (CAG) et, « à froid », la résistance au traitement médical, la présence d’un microrectie et l’existence d’une dégénérescence en dysplasie ou cancer.

Des recommandations quant à la prise en charge de la RCH ont été rédigées en 20082, basées sur le consensus de l’Organisation Européenne des MICI (ECCO). Ce dernier a été réactualisé en 20123 mais les indications continuent de se modifier car le traitement chirurgical de la RCH évolue en permanence. En effet, l’approche laparoscopique n’apparaît plus comme une simple option thérapeutique mais comme la voie d’abord de référence4, et d’autres techniques sont actuellement en début d’évaluations telles que le trocart unique ou la robotique. Enfin, la question du risque d’infertilité féminine après anastomose iléo-anale (AIA) a également évolué avec l’approche laparoscopique.5,6

Indications thérapeutiques

Il convient de distinguer la colectomie subtotale, intervention réalisée en urgence dans le cadre d’une CAG et qui n’est pas une intervention définitive, des interventions qui seront réalisées de manière élective (« à froid »). Trois types d’interventions chirurgicales peuvent alors être proposés : la coloproctectomie totale (CPT) avec AIA, qui est l’intervention de référence, la CPT avec iléostomie définitive et la colectomie totale avec anastomose iléo-rectale (AIR).

Seule la CPT, qu’elle soit associée à une conservation sphinctérienne ou à la confection d’une iléostomie définitive, permet la résection en totalité des lésions de RCH et de réduire ainsi à son minimum les risques inflammatoire et dégénératif. La colectomie totale avec AIR est une intervention plus simple techniquement, mieux tolérée, mais qui expose au risque de rectite et de cancer sur le rectum laissé en place.

Colectomie subtotale

La conférence de consensus ECCO a recommandé la colectomie subtotale première en urgence ou semi-urgence dans la CAG ne répondant pas au traitement médical, la CAG compliquée, ou en cas de corticothérapie ≥ 20 mg de prednisolone par jour pendant plus de 6 semaines (recommandations de grade C) 2. La colectomie subtotale est en effet une intervention sûre y compris chez des patients fragiles, avec une mortalité inférieure à 1% et une morbidité d’environ 20 à 30%7. Elle sera réalisée sans remise en continuité, avec double stomie iléale et sigmoidienne

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Objectifs pédagogiques

• Quels sont les signes devant conduire à proposer une intervention chirurgicale en cas de colite aigue ?
• Effet des traitements préopératoires sur le résultat ?
• Comment choisir le moment optimal ?
• Quels sont les signes devant conduire à proposer une intervention chirurgicale en cas de dysplasie /cancer ?
• Quelle technique opératoire en fonction de la situation (aigue versus à froid) ?
• Quel impact sur la fertilité en fonction de l’intervention ?

Introduction

Le traitement chirurgical de la rectocolite hémorragique (RCH) a pour objectif de réséquer l’ensemble de la muqueuse colorectale déjà malade ou susceptible de le devenir1. Les indications opératoires sont en urgence, la colite aiguë grave (CAG) et, « à froid », la résistance au traitement médical, la présence d’un microrectie et l’existence d’une dégénérescence en dysplasie ou cancer.
Des recommandations quant à la prise en charge de la RCH ont été rédigées en 20082, basées sur le consensus de l’Organisation Européenne des MICI (ECCO). Ce dernier a été réactualisé en 20123 mais les indications continuent de se modifier car le traitement chirurgical de la RCH évolue en permanence. En effet, l’approche laparoscopique n’apparaît plus comme une simple option thérapeutique mais comme la voie d’abord de référence4, et d’autres techniques sont actuellement en début d’évaluations telles que le trocart unique ou la robotique. Enfin, la question du risque d’infertilité féminine après anastomose iléo-anale (AIA) a également évolué avec l’approche laparoscopique.5,6

Indications thérapeutiques

Il convient de distinguer la colectomie subtotale, intervention réalisée en urgence dans le cadre d’une CAG et qui n’est pas une intervention définitive, des interventions qui seront réalisées de manière élective (« à froid »). Trois types d’interventions chirurgicales peuvent alors être proposés : la coloproctectomie totale (CPT) avec AIA, qui est l’intervention de référence, la CPT avec iléostomie définitive et la colectomie totale avec anastomose iléo-rectale (AIR).
Seule la CPT, qu’elle soit associée à une conservation sphinctérienne ou à la confection d’une iléostomie définitive, permet la résection en totalité des lésions de RCH et de réduire ainsi à son minimum les risques inflammatoire et dégénératif. La colectomie totale avec AIR est une intervention plus simple techniquement, mieux tolérée, mais qui expose au risque de rectite et de cancer sur le rectum laissé en place.

Colectomie subtotale

La conférence de consensus ECCO a recommandé la colectomie subtotale première en urgence ou semi-urgence dans la CAG ne répondant pas au traitement médical, la CAG compliquée, ou en cas de corticothérapie ≥ 20 mg de prednisolone par jour pendant plus de 6 semaines (recommandations de grade C) 2. La colectomie subtotale est en effet une intervention sûre y compris chez des patients fragiles, avec une mortalité inférieure à 1% et une morbidité d’environ 20 à 30%7. Elle sera réalisée sans remise en continuité,  avec double stomie iléale et sigmoidienne.
Si 12% de l’ensemble des patients présentant une RCH seront à terme opérés, ce pourcentage s’élève à 40% après hospitalisation pour CAG8. Le diagnostic de CAG est basé sur des critères clinico-biologiques (critères de Truelove & Witts9 (Tableau 1), critères d’Oxford) 3. La CAG peut être d’emblée compliquée par un syndrome toxique (10%), un mégacôlon toxique (ou colectasie) (5%), une perforation colique (4%), ou une hémorragie massive (1,5%). Le syndrome toxique se traduit par l’association d’une altération de l’état général, d’une fièvre et d’une déshydratation majeure. Le mégacôlon toxique est défini par une dilatation colique ≥ 6 cm non obstructive, segmentaire ou totale, associée à un syndrome toxique. Son évolution naturelle est la perforation colique, qui est associée à une mortalité de 50%10. Son diagnostic nécessite donc un traitement médical agressif et une prise en charge chirurgicale dans les 24 premières heures en l’absence d’amélioration2. La présence d’une perforation ou d’une hémorragie nécessite un traitement chirurgical de première intention, en urgence7. Dans les formes non compliquées, un traitement médical premier est recommandé, associant l’arrêt de l’alimentation orale à une corticothérapie par voie veineuse à fortes doses (recommandation de grade B). La prise en charge doit être d’emblée multidisciplinaire, faisant intervenir gastro-entérologues et chirurgiens2.  L’efficacité du traitement sera évaluée à J3 sur la fréquence des selles et la CRP, et la colectomie sera discutée en cas de détérioration ou d’absence d’amélioration. En pratique, la présence de > 8 selles par jour ou l’association de 3 à 8 selles par jour et d’une CRP > 45 mg/L est hautement prédictive de recours au traitement chirurgical (85% des cas)11. Cependant, le « timing » de cette chirurgie réalisée en semi-urgence est mal défini et repose essentiellement sur des avis d’experts, qui le situent entre J4 et J72. Ils doivent cependant prendre en compte l’introduction de thérapeutiques médicales de seconde ligne : la ciclosporine et l’infliximab ont démontré une efficacité équivalente chez les malades ayant résisté à la corticothérapie12. Cette attitude médicale semble avoir fait baisser le taux de colectomie en urgence de 30-70% à 10-20% 13. La problématique est d’éviter de proposer trop précocement la chirurgie chez un patient qui aurait répondu au traitement médical, sans augmenter la morbidité et la mortalité par une intervention réalisée trop tardivement. En effet, un délai trop long (> 14 jours) entre l’admission pour CAG et la colectomie subtotale triple la morbi-mortalité postopératoire14. la figure 2 propose un arbre décisionnel issu d’une conférence de consensus canadienne15.

Indications d’anastomose iléo-anale

Développée par Parks et Nicholls en 1978, la CPT avec AIA est le traitement chirurgical de référence de la RCH car elle répond au double objectif de guérison (résection de l’ensemble de la muqueuse colorectale) et de conservation sphinctérienne. L’AIA peut être réalisée soit en 3 temps après colectomie subtotale (la résection consiste alors en une proctectomie complémentaire), soit en 2 temps avec CPT d’emblée. Le troisième « temps » fait ici référence à la fermeture de l’iléostomie de protection. L’AIA en 2 temps est indiquée en cas de résistance au traitement médical bien conduit, de rechutes précoces et fréquentes, de dysplasie, de cancer colorectal, de microrectie ou de sténose colique. Certains auteurs réalisent, pour des malades sélectionnés, des CPT avec AIA en un temps, c‘est à dire sans iléostomie de protection.
La dénutrition et/ou l’imprégnation cortisonique doivent faire préférer une intervention chirurgicale en 3 temps : Colectomie subtotale avec iléo-sigmoïdostomie (premier temps) puis proctectomie et AIA protégée par une iléostomie (deuxième temps) enfin fermeture de l’iléostomie de protection (troisième temps).
Selon le consensus ECCO, une rémission est obtenue sous traitement médical si la fréquence des selles est inférieure à 3 par jour, sans saignement ni impériosité3.. En cas de corticorésistance ou d’échec des immunosuppresseurs, les anti-TNF sont généralement proposés en premiére ligne, et la chirurgie élective en seconde ligne (ECCO 2012). Elle sera également proposée chez des patients ayant des poussées fréquentes (i.e. plus de 2 poussées par an) et des rechutes précoces(i.e. avant 3 mois de rémission) malgré un traitement médical bien conduit1. Contrairement à ce qui était avancé au début de leur utilisation dans la RCH, la prise d’anti TNF ne semble pas augmenter le taux de complication après AIA16de même les thiopurines.
Une méta-analyse a évalué le risque de cancer colorectal dans la RCH à 2% après 10 ans d’évolution, 8% à 20 ans et 18% à 30 ans17. Plusieurs études plus récentes ont cependant revu ces chiffres à la baisse. Pour Rutter, le risque actuel de cancer était de 2,5% à 20 ans, 7,6% à 30 ans et 10.8% à 40 ans18 . Dans l’étude de registre de Jess19, il ne retrouvait de sur-risque de cancer colo-rectal que dans certains sous-groupes, notamment les colites anciennes et les malades ayant une cholangite sclérosante associée. Une meilleure prise en charge thérapeutique et la surveillance endoscopique expliquent probablement cette évolution. Le pronostic du cancer développé sur RCH  semble équivalent à celui des cancers colorectaux sporadiques avec une survie à 5 ans comparable (54% vs. 53%, p = 0,94). S’il existe une indication opératoire indiscutable en cas de DALM (Dysplasia associated lesion mass), de dysplasie de haut grade ou de cancer, il n’y a pas de consensus quant au traitement des lésions en dysplasie de bas grade sur muqueuse plane ou en relief (ALM : sur muqueuse atteinte avec un pourtour non dysplasique, ou adénome : sur muqueuse saine). Les deux prises en charge possibles sont soit la chirurgie soit une surveillance endoscopique étroite, après exérése des ALM et adénomes17. Une étude récente a cependant mis en évidence un léger bénéfice à opter pour la chirurgie en termes d’années ajustées à la qualité de vie et de coût21. Enfin, bien que la majorité des sténoses coliques soient bénignes, leur risque de dégénérescence est important (25%-30%). Toute sténose colique doit être considérée comme suspecte et donc être opérée dans la RCH.
La contre-indication principale de l’AIA est le mauvais état sphinctérien. Celui-ci est évalué avant tout par le toucher rectal mais aussi par une manométrie ano-rectale, réalisée en cas de troubles sphinctériens connus et chez les personnes âgées de plus de 70 ans22. En effet, si la fonction sphinctérienne est moins bonne chez le sujet âgé, les résultats fonctionnels de l’AIA varient peu avec l’âge20. L’âge avancé, seul, ne constitue donc pas une contre-indication à l’AIA mais une évaluation de la fonction sphinctérienne préopératoire est nécessaire. La seconde contre-indication, relative, est le doute avec une maladie de Crohn. En effet, seuls des patients très sélectionnés présentant une maladie de Crohn colorectale avec un rectum non conservable et sans atteinte périnéale ni grêle peuvent être traités par AIA24. Certaines études ont mis en évidence une augmentation des échecs de réservoir dans les cancers du rectum (16% vs. 7%, p < 0,01), du fait du traitement adjuvant et de la progression de la maladie25. Cependant, une étude récente a comparé de manière rétrospective AIA et iléostomie définitive dans les cancers du rectum sur RCH : 69% des tumeurs étaient de stade I et II, le taux d’échec de réservoir était de 18% et le type d’intervention n’avait pas d’impact sur le taux de récidive ni sur la survie. La conclusion des auteurs était que le cancer rectal  de stade précoce ne devait pas contre-indiquer l’AIA26.

Anastomose iléo-anale et fertilité

La fertilité préopératoire des patientes présentant une RCH est comparable à celle de la population générale, y compris sous traitement médical27. En outre, la grossesse est d’évolution normale en cas de quiescence de la maladie, mais son issue est plus incertaine en période inflammatoire. Plusieurs études ont évalué la baisse de fertilité après AIA par laparotomie: si les résultats varient beaucoup d’une étude à l’autre (17% à 93%), toutes montrent une fertilité inférieure à celle de la population générale28  et 3  méta-analyses abondent dans ce sens, avec une infertilité de 43% à 63% et un risque relatif (RR) de 3,2 à 3,9 (Tableau 2)29-31. Ces études avaient conduit jusqu’à présent à contre-indiquer de manière relative l’AIA chez la femme jeune désireuse de grossesse.
Deux études récentes ont cependant remis en question cette attitude en évaluant l’infertilité après AIA laparoscopique. Bartels et al. ont comparé 27 tentatives de grossesses après AIA laparoscopique et 23 après AIA par voie conventionnelle. Il existait une fertilité supérieure dans le groupe laparoscopie (p = 0.023)5. Dans la seconde étude portant sur 63 malades opérées par laparoscopie, le taux d’infertilité était de 27% et il n’existait pas de différence de fertilité postopératoire avec des patientes ayant eu une appendicectomie (p = 0.397)6. Cette meilleure préservation de la fertilité peut s’expliquer d’une part par la diminution des adhérences pelviennes après AIA laparoscopique32 et d’autre part par la technique de dissection pelvienne qui, en l’absence de dysplasie ou cancer, est réalisée au contact du rectum, respectant ainsi l’anatomie tubo-ovarienne (en particulier les fossettes ovariennes). En cas d’atteinte rectale (rectite, microrectie) ou de dysplasie / cancer, c’est donc l’AIA qui est indiquée y compris chez la femme jeune, mais la voie d’abord laparoscopique doit être privilégiée.

Quand opter pour l’anastomose iléo-rectale ?

La colectomie subtotale avec AIR semble permettre de conserver une fertilité postopératoire égale à celle de la population générale. Elle permet également d’obtenir de meilleurs résultats fonctionnels que l’AIA (fréquence et consistance des selles, souillures diurnes et nocturnes, incontinence), sans pour autant être associée à une meilleure qualité de vie33. Elle peut donc constituer une alternative intéressante à l’AIA. La CPT avec AIR peut être envisagée si les trois critères suivants sont respectés :

• Rectum « conservable », c’est-à-dire peu inflammatoire et sans microrectie
• RCH évoluant depuis moins de 10 ans
• Absence de dysplasie/cancer2.

Il est donc nécessaire de réaliser dans le bilan préopératoire une coloscopie complète pour s’assurer de l’absence de lésion tumorale, une rectoscopie à la recherche d’une inflammation et une rectographie aux hydrosolubles de profil, ou un scanner abdominopelvien avec rectographie et reconstruction sagittale, pour contrôler l’absence de microrectie. On pourra alors envisager de réaliser une AIR dans les indications suivantes :

• Doute sur le diagnostic de maladie de Crohn
• Fonction sphinctérienne altérée, en particulier chez les patients âgés de plus de 70 ans
• Femme jeune désireuse de grossesse.

Place de l’iléostomie définitive

L’avènement de l’AIA a fait quasiment disparaître les indications de CPT avec iléostomie définitive. Cette intervention sera principalement réalisée après échec d’AIA, en cas d’envahissement tumoral du sphincter anal, ou en cas de lésion sphinctérienne chez des patients qui ne peuvent pas bénéficier d’une AIR34. A long terme, environ un quart des patients supportent mal leur iléostomie sur un plan social. La confection d’une iléostomie continente (poche de Kock), où l’évacuation des selles est faite par un sondage régulier, permet d’obtenir une qualité de vie comparable à celle de la population générale. Cependant, cette intervention est techniquement difficile et associée à des complications postopératoires fréquentes, en particulier des désinvaginations (42%)34.   

 

REFERENCES

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Tableaux & Figures :

Tableau 1 : Classification de Truelove & Witts selon l’activité de la rectocolite ulcéro-hémorragique9.

	Atteinte légère	Atteinte modérée	Atteinte sévère
Nb de selles sanglantes / jour	< 4	4 – 6	≥ 6
Pouls (bpm)	< 90	90	> 90
Température (°C)	< 37,5	37,5 – 37,8	> 37,8
Hémoglobinémie (g/dL)	> 11,5	10,5 – 11,5	< 10,5
CRP (mg/L)	Normale	≤ 30	> 30

Nb : nombre, bpm : battements par minute.

 

Tableau 2 : Infertilité après AIA par laparotomie, résultats de trois méta-analyses.

Méta-analyses	Année	Patientes, n	Etiologie	Tentatives de grossesse, n	Infertilité, %	Comparaison
Waljee 29	2006	481	RCH + PAF	-	48%	RR=3.2 / PG
Cornish 30	2007	650	RCH + PAF	-	43%	-
Rajaratnam 31	2011	1076	RCH + PAF	457	63%	RR=3.9 / PG

RCH : Rectocolite hémorragique ; PAF : Polyadénomatose familiale ; RR = Risque Relatif ; PG : Population Générale.

 

Figure 2 : Arbre décisionnel pour la prise en charge des malades adultes hospitalisés pour colite aigue grave selon Bitton et coll.

 



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Principales caractérisques de la période d’adolescence(8-10)

Le terme d’adolescence est utilisé pour décrire une période critique de la vie, dont les limites sont floues, situées entre l’enfance et l’âge adulte durant laquelle l’enfant dépendant se transforme en un adulte indépendant. Ainsi, l’adolescent n’est plus un enfant mais pas encore un adulte. C’est une période de changements physiques (modifications physiques et sexuelles, transformations corporelles) sous-tendus par des processus neuro-hormonaux au cours de laquelle le corps devient sexué. Le travail de l’adolescence consiste à accepter cette nouvelle identité symbolisée par ce nouveau corps.

L’adolescence est une mouvance permanente. Le début, difficile à cerner, est marqué par l’amorce de la puberté, vers l’âge de 11 ans. La durée s’inscrit difficilement dans un nombre d’année précis. La fin est aussi difficile à définir car les évolutions sociales indiquent que les jeunes ne deviennent souvent indépendants que bien après leur 20 ans en terme de logement et d’autonomie financière. C’est donc un long processus complexe fait d’expériences et de rencontres multiples. Le soutien des parents est nécessaire pour pouvoir mieux s’en distancier. Pour devenir lui-même, l’adolescent a besoin de se différencier de ses parents et de s’affirmer. Il va donc faire un travail de tri dans ce qu’il a reçu de ses parents, choisir ce qu’il veut garder et rejeter ce qui ne lui convient pas.

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Objectifs pédagogiques

• Exposé de synthèse : modalités pratiques et conditions de la consultation de transmition

La consultation de transition à l’adolescence en gastroentérologie et en hépatologie est une consultation déterminante (1, 3). Elle est à la fois l’occasion de découvrir le monde de la médecine d’adulte pour le patient, de faire la connaissance d’un nouveau malade (débuter une nouvelle relation durable) pour le médecin d’adulte, d’assurer la continuité des soins pour le pédiatre et de préparer la fin d’une relation étroite pour les parents, l’adolescent et le pédiatre. Elle survient aussi à une période critique de doute et de structuration psychologique de l’adolescent. Elle ne doit pas être une rupture mais bien une transition en douceur dans le parcours de soin du patient (4,5). C’est la raison pour laquelle elle doit être soigneusement préparée (6,7). La transmission des données médicales est essentielle mais ne suffit pas. Cette consultation doit répondre à des objectifs médicaux précis mais aussi aux attentes du patient et, bien souvent, de ses parents. C’est ainsi qu’elle doit aussi reposer sur un minimum de connaissance de la psychologie de l’adolescence, de la maladie chronique de l’enfant et de la psychologie particulière du patient et de sa famille. Enfin, de cette rencontre « détonante », chacun doit tirer bénéfice et ressortir rassuré. Quinze années de pratique d’une consultation commune de transition à l’adolescence en hépatologie nous ont permis d’acquérir une expérience pragmatique dans un domaine encore peu connu et souvent théorisé. Notre objectif est de donner un exemple de ce qui peut se faire avec ses avantages mais aussi ses faiblesses. Nous avons bien conscience que l’on peut faire mieux mais que les contraintes techniques ou géographiques peuvent aussi rendre impossible la reproduction de notre expérience.

Principales caractérisques de la période d’adolescence(8-10)

Le terme d’adolescence est utilisé pour décrire une période critique de la vie, dont les limites sont floues, situées entre l’enfance et l’âge adulte durant laquelle l’enfant dépendant se transforme en un adulte indépendant. Ainsi, l’adolescent n’est plus un enfant mais pas encore un adulte. C’est une période de changements physiques (modifications physiques et sexuelles, transformations corporelles) sous-tendus par des processus neuro-hormonaux au cours de laquelle le corps devient sexué. Le travail de l’adolescence consiste à accepter cette nouvelle identité symbolisée par ce nouveau corps.

L’adolescence est une mouvance permanente. Le début, difficile à cerner, est marqué par l’amorce de la puberté, vers l’âge de 11 ans.  La durée s’inscrit difficilement dans un nombre d’année précis. La fin est aussi difficile à définir car les évolutions sociales indiquent que les jeunes ne deviennent souvent indépendants que bien après leur 20 ans en terme de logement et d’autonomie financière. C’est donc un long processus complexe fait d’expériences et de rencontres multiples. Le soutien des parents est nécessaire pour pouvoir mieux s’en distancier. Pour devenir lui-même, l’adolescent a besoin de se différencier de ses parents et de s’affirmer. Il va donc faire un travail de tri dans ce qu’il a reçu de ses parents, choisir ce qu’il veut garder et rejeter ce qui ne lui convient pas.

Cette phase s’associe à des signes psychologiques remarquables : période de souffrance (difficulté de se détacher de l’enfance, recherche de l’indépendance, et de la responsabilité) et de joie (sentiment d’accéder à l’âge adulte : responsabilité, prise de décision, maturité physiologique et intellectuelle), crise d’originalité qui traduit une prise de conscience de soi et suscite un vigoureux sentiment de la valeur personnelle. L’adolescent vit une ambivalence des sentiments et une variabilité rapide de ceux-ci. L’adolescent ne fait jamais les choses comme l’adulte s’y attend. Il vit aussi un sentiment d’étrangeté lié à son corps sexué et à ses conflits identificatoires qui confèrent à cette période une potentialité dépressive.

Au cours de son adolescence, le jeune doit passer des liens de l’enfance à d’autres liens affectifs. Ce passage est un temps de rupture et de séparation qui se manifeste par un désinvestissement progressif des images parentales qui peut s’accompagner d’un sentiment de honte et de rejet plus ou moins violent de celles-ci. Ce désinvestissement s’accompagne d’une individuation de l’adolescent : il est différent de ses parents mais il ne sait pas encore qui il est. C’est aussi la raison pour laquelle il a besoin de se rapprocher de pairs et de groupes d’autres adolescents. La tâche essentielle de l’adolescent est de répondre progressivement à cette question et de trouver son identité propre.

L’adolescent doit se reconnaitre à nouveau comme quelqu’un qu’il aime, qu’il estime et qui vaut la peine. Le comportement typique de l’adolescent est donc une quête de l’identité qui passe par une démarche d’intériorisation et de repli vis-à-vis des adultes. Ne sachant pas qui il est, l’adolescent va vivre différentes expériences, adoptant parfois des conduites extrêmes, lui permettant d’explorer la vie jusqu’aux limites de la mort recherchant ses propres limites mais aussi celle des adultes et de la société. Ces transformations profondes que vivent les adolescents s’accompagnent de mécanismes de défense. Ce sont des réponses à l’angoisse qui accompagne toute mutation. Ce sont des mécanismes « de survie » qui assurent la cohésion psychique de l’individu  même s’ils sont dérangeants et difficiles à contenir.

Réactions psychologiques des parents face à la maladie chronique de l’enfant (9, 1)

Les parents d’enfants atteints de maladie chronique développent plusieurs phénomènes psychologiques avec des intensités et degrés d’association plus ou moins importants :

• Angoisse : elle aboutit souvent à une permissivité excessive. Ceci peut conduire l’enfant à des troubles de l’édification des limites avec parfois des mises en danger importantes. Parfois l’angoisse parentale contamine l’enfant et il s’enferme dans une dépendance à l’égard de ses parents.
• Dépression : la maladie de l’enfant peut occasionner un grand épisode dépressif parental et/ou une demande trop importante vis-à-vis de leur enfant (pour être « réparés » par lui), ils lui demandent d’être un malade parfait.
• Agressivité : elle se développe vis-à-vis de leur enfant et peut s’exprimer de manière inconsciente de différente manière. La plupart du temps elle est indirectement exprimée et voire masquée. Elle peut aussi se diriger vers les soignants.
• Culpabilité : même si leur responsabilité n’est pas du tout engagée dans la réalité, les parents ressentent une grande culpabilité vis-à-vis de la maladie de leur enfant.

L’adolescent malade (6, 8, 10)

Une maladie à l’adolescence peut entraver des processus maturatifs propres à cette période. L’adolescent peut « bloquer » son adolescence ou au contraire l’accélérer avec notamment des conduites à risque. Quand la maladie est apparue dans l’enfance, les parents peuvent mal vivre l’adolescence et avec l’impression que le jeune va casser tous les efforts qu’ils ont faits dans l’enfance pour le soigner.

La maladie peut avoir des impacts positifs sur l’adolescent : c’est l’occasion de se réapproprier sa maladie, d’avoir un prise sur son avenir, de devenir un acteur dans ses soins par opposition à un état de passivité pendant l’enfance. C’est l’occasion de prouver sa capacité à assumer des responsabilités nouvelles.

La maladie peut avoir des impacts négatifs sur l’adhésion aux soins car elle renforce la peur de l’avenir. Elle génère une impression d’être différent des autres et une peur de la dépendance (traitement, médecins, parents..) qui entrave l’autonomie.

Pour les adolescents qui vont mal, le corps qui fait défaut peut devenir un lieu d’expression des conflits avec le désir de le faire souffrir. L’inobservance est un mode de mise en danger. C’est une modalité relationnelle avec l’entourage pour à la fois tester sa fiabilité mais aussi tester ses limites.

La maladie peut entraver le processus d’autonomisation. L’adolescent est à la recherche d’une autre identité que celle d’un malade. Il peut rejeter les autres adolescents, s’exclure des groupes de jeunes et se jeter dans une dépendance parentale. Il y a toujours chez lui des interrogations sur l’influence de la maladie sur sa sexualité, les risques de transmission à sa descendance…     

Les conditions de la consultation de transition (1, 6)

La réussite du relais dépend de la réflexion commune menée sur les enjeux et les modalités de cette « transition » puis de ce « transfert ». Cela nécessite un investissement important des pédiatres, des médecins d’adulte, des familles et des adolescents eux-mêmes.

Il faut vaincre des réticences. Le pédiatre a toujours du mal à interrompre des liens parfois très forts qui le lient à une famille et un enfant. Dans le cas de maladies rares dont la survie, autrefois, n’excédait pas l’adolescence, il peut avoir des doutes sur l’expérience des médecins d’adulte pour prendre en charge son patient et être tenté de prolonger le suivi pour connaître l’évolution ultérieure de ces maladies. L’adolescent peut avoir des craintes que le médecin d’adulte ne soit pas capable de comprendre sa maladie. Il peut avoir peur de perdre une relation privilégiée et percevoir un sentiment d’abandon à un moment critique. Les parents vont partager les mêmes craintes que leur adolescent malade, avoir peur d’être relégués au second plan alors qu’ils constituent un soutien essentiel pour le jeune malade qu’ils estiment encore incapable de se débrouiller seul.

Le changement d’environnement doit ainsi être préparé car il peut être un facteur de déstabilisation pour un jeune adulte habitué à être protégé. La consultation de transition permet d’organiser un passage en douceur et évite des transferts brusques toujours préjudiciables. Ces consultations de transition doivent être valorisées et présentées comme une expérience positive pour permettre une projection pour un futur adulte. Elles doivent être annoncées des mois ou des années à l’avance pour permettre petit à petit à l’adolescent de devenir l’interlocuteur privilégié et à ses parents d’accepter de passer en retrait tout en restant partie prenante dans la prise en charge.

Le moment du transfert est plus fonction de l’adolescent et de sa famille que de l’âge civil proprement dit. Idéalement, croissance et puberté doivent être achevées, l’adolescent et les parents paraissent désireux et prêts et la maladie doit être en phase calme. Il ne faut pas faire le passage pour des raisons de non compliance dans une ambiance vécue comme punitive.

Entre le pédiatre et médecin d’adulte de la même spécialité doivent exister une confiance technique importante et une réelle volonté d’investissement personnel en temps et en énergie pour assurer ce relais délicat. Le pédiatre doit résumer l’histoire du patient au travers d’une présentation formelle et/ou d’un document de synthèse. Réciproquement, le pédiatre doit être informé de la suite de l’évolution par le médecin d’adulte. Le travail pédiatrique ne doit pas être dénigré par le médecin d’adulte : éviter de recommencer des examens complémentaires déjà effectués et/ou de modifier immédiatement les traitements de fond dès la première consultation.

Il est important de reprendre de nouvelles explications sur la maladie et de répondre à de nouvelles questions. Une ou plusieurs consultations communes permettent de bien situer les objectifs et de répondre d’une seule voix aux questions.

L’important est d’avoir de la souplesse dans ce processus de passage fondamental.

Modalités pratiques de la consultation de transition (1)

Notre expérience de consultation de transition à concerné plus de 150 adolescents atteints de maladies chroniques du foie.

La procédure que nous utilisons a évolué les premières années pour être toujours similaire depuis plus de 10 ans. Elle est sous-tendue par quelques principes simples.

La période d’adolescence n’étant pas définie, il n’y a pas de critère d’âge. Le moment le plus opportun est certainement celui qui correspond au souhait de l’adolescent validé par sa famille. La seule condition est que la puberté soit achevée ainsi que la croissance. Alors, si la question n’a pas été abordée spontanément à la demande de l’adolescent ou de ses parents, c’est le pédiatre qui aborde la question de la transition.

Il y a d’abord une préparation pédiatrique qui est effectuée 1 à 2 ans auparavant en suscitant des questions sur l’avenir à l’âge adulte. Au cours des consultations pédiatriques, lorsque la puberté débute, l’autonomisation de l’adolescent sur son traitement et sa surveillance est préparée. Cela nécessite souvent de reprendre les explications sur la maladie qui sont alors perçues avec une écoute différente. Il n’est pas rare d’être questionné sur la vie adulte future, la possibilité d’avoir des enfants, de poursuivre des études ou de travailler. De manière naturelle, la question du transfert vers la médecine d’adulte survient souvent au cours de ces entretiens. Nous indiquons alors à l’adolescent les principes, modalités et conditions des consultations de transitions devant ses parents. C’est l’adolescent et lui seul qui détermine le moment des premières consultations communes. Il est important de bien indiquer et de vérifier que les parents n’interviennent pas dans ce choix et qu’ils lui en laissent la totale liberté. Si la décision vient à tarder alors que nous apprécions un certain degré de maturité, il nous arrive d’inciter en argumentant. Les explications sur les modalités de notre programme de transition sont habituellement complètes et données entre l’âge 14 et de 16 ans. Nous expliquons que c’est l’adolescent qui choisira le moment lorsqu’il (elle) se sentira prêt. La consultation peut être suivie d’autres consultations communes  (habituellement 2 ou 3) selon la demande du patient. Les parents peuvent y assister s’ils le souhaitent et c’est souvent le cas à la première. Nous indiquons aussi qu’il faut que la maladie soit stable. Nous ne faisons aucune modification thérapeutique avant une transition, tout doit avoir été validé auparavant. Il arrive, dans certains cas, que nous discutions de la stratégie thérapeutique à appliquer avant la première consultation. Tout doit être réalisé en parfaite coordination pour que l’adolescent et sa famille aient l’impression d’un transfert en douceur. Lorsque l’annonce des modalités de la transition a été faite, le médecin d’adulte est automatiquement ajouté à la liste des correspondants du courrier. Le dernier courrier pédiatrique contient une synthèse claire de l’histoire de la maladie et des temps forts ainsi que le descriptif précis de l’état du patient.

La première consultation de transition peut se dérouler à l’hôpital des enfants mais s’effectue le plus souvent dans l’unité de médecine adulte. Il s’agit d’une consultation longue qui peut durer 1 heure.

Nous utilisons toujours le même cérémonial : nous nous rencontrons d’abord quelques minutes entre médecins dans la salle de consultation pour bien refaire le point du dossier et indiquer d’éventuelles particularités concernant l’adolescent qui ne peuvent être écrites. Ensuite, nous allons chercher le patient (et sa famille) ensemble dans la salle d’attente, c’est le premier contact avec la présentation du médecin d’adulte par le pédiatre. Puis, c’est le pédiatre qui commence la consultation en reprenant devant l’adolescent l’histoire de sa maladie, son état et son traitement actuel en utilisant le tutoiement. Le pédiatre parle sous le contrôle du patient et de ses parents ce qui est souvent l’occasion de questions complémentaires ou de commentaires. C’est souvent à ce moment que le médecin d’adulte commence à intervenir, en utilisant le vouvoiement. Il suit souvent un temps d’échange à 3 qui permet au patient de bien comprendre que nous sommes en parfaite coordination et complémentarité. Le médecin d’adulte enchaine souvent sur l’interrogatoire et complète les informations sur la vaccination, la contraception, l’alcool, le tabac, les projets d’avenir etc.… Il vérifie aussi les connaissances et la perception que l’adolescent a de sa maladie. Pendant cette phase, les parents sont souvent respectueux et silencieux mais le médecin d’adulte s’efforce avant tout de s’adresser à l’adolescent pour clairement indiquer qu’il (elle) reste l’interlocuteur privilégié. Ensuite, l’examen clinique est réalisé par le médecin d’adulte tandis que le pédiatre reste assis et peut discuter avec les parents. C’est le moment où se noue le premier contact physique entre le médecin et son patient. Le reste de la consultation peut comporter une discussion sur la suite du programme thérapeutique, des examens et du rythme des consultations ultérieures ainsi que des modalités selon lesquelles sera organisé le suivi adulte. Il n’est pas rare d’indiquer comment se feront d’éventuelles hospitalisations (il peut même y avoir une visite proposée de l’unité adulte). Nous essayons de ne pas effectuer de modification thérapeutique lors de ce premier contact et de respecter le rythme de suivi antérieurement établi. Le médecin d’adulte indique aussi ses coordonnées.

Lors du second contact, la durée de la consultation est habituellement plus courte et se rapproche d’une consultation habituelle. C’est le médecin d’adulte qui mène l’ensemble de la consultation, réalise les ordonnances. Le pédiatre n’est plus là que pour répondre à d’ultimes questions. Il s’agit souvent du dernier contact en accord avec l’adolescent. Il est courant que cette seconde consultation se déroule sans les parents. Sinon, habituellement, ils s’effacent lors de la consultation suivante.

Il n’est pas rare que le pédiatre reste en contact avec la famille et/ou le patient par la suite. Les sollicitations complémentaires médicales se font parfois au début à l’occasion d’une absence du médecin d’adulte. Les réponses doivent toujours indiquer que c’est le médecin d’adulte qui est le référent désormais et que tout doit être validé par lui. Si le référent adulte n’est pas absent, pour toute question médicale, l’appel lui est transmis. Il est fréquent que les patients viennent rendre visite au pédiatre ou le croisent à l’occasion de sa venue pour d’autres consultations de transitions aux consultations adultes. Ces contacts sont toujours l’occasion de vérifier que la transition s’est déroulée dans de bonnes conditions. Que le patient comme ses parents ne se sont pas sentis « lâchés » par le pédiatre et que le médecin d’adulte est bien investi de toute la confiance du patient et de sa famille. Le médecin d’adulte continue d’adresser les courriers au pédiatre. Il est très courant qu’une discussion thérapeutique voire diagnostique s’enclenche plusieurs années après la consultation de transition à l’occasion de nouvelles données scientifiques ou de problèmes particuliers. Les patients en sont informés et cet élément est très important pour investir le médecin d’adulte.

Dans notre expérience, nous avons observés très peu de « perdus de vue » même si nous avons a déploré quelques échecs toujours en rapport avec un passage insuffisamment préparé ou une situation clinique ou thérapeutique instable.

Conclusion

L’adolescence est une période de grande instabilité physique et psychique. L’existence d’une maladie chronique imposant un suivi régulier voire un traitement rend le contexte encore plus complexe. C’est pourtant à ce moment de la vie du patient que le transfert doit naturellement s’effectuer avec les risques de perte d’adhésion au programme de suivi et de compliance thérapeutique. Un long travail de préparation est réalisé en amont par le pédiatre pour ce passage en douceur toujours réalisé avec l’approbation du patient. Un réel investissement est indispensable par le médecin d’adultes (temps de consultation plus long, formation à des maladies mal connues au stade adulte, intégration du cursus scolaire dans le plan thérapeutique, prise en compte de l’environnement  parental…).

Références

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2. JL Pinzon, KJ Jacobson, J Reiss. Say goodbye and say hello : the transition from pediatric to adult gastroenterology. Can J  Gastroenterol 2004; 18:735-742.
3. Reiss J, Gibson R. Health care transition: destinations unknown. Pediatrics 2002;110:1307–14.
4. P Jacquin, M Levine. Difficultés d’observance dans les maladies chroniques à l’adolescence : comprendre pour agir. Arch Pediatr 2008 ; 12 :89-94
5. Berquist RK, Berquist WE, Esquivel CO, et al. Adolescent non-adherence: prevalence and consequences in liver transplant recipients. Pediatr Transplant 2006;10:304–10.
6. P Alvin. Maladie chronique à l’adolescence : dix questions pertinentes. Arch Pediatr 2003 ; 10 :360-366.
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8. Michaud PA, Suris JC, Viner R. The adolescent with a chronic condition. Part 2. Arch Dis Child 2004;89:943–9.
9. C Jousselme, JP Visier, JP Raynaud. Relation médecin-malade, personnalisation de la prise en charge médicale avec l’enfant, l’adolescent. Cours de modules transdisciplinaire d’apprentissage de l’exercice médical 2008.
10. P Alvin. « Jusqu’à l’âge de 18 ans ». Arch Pediatr 2004 ; 11 : 1159-1162

Les 4 points forts

1. La consultation de transition repose sur une volonté de réussite et un investissement personnel en temps et en formation des médecins pédiatres comme des médecins d’adulte.
2. La ou les consultations de transition doivent être préparées une ou deux années auparavant par le pédiatre en concertation avec le médecin d’adulte
3. La consultation de transition doit dérouler pendant une période de stabilité clinique et thérapeutique de l’adolescent.
4. Le passage de la prise en charge pédiatrique vers le milieu adulte doit se faire en douceur et peut nécessiter plusieurs consultations de transition.
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