De la bonne prise en charge des poussées graves de RCH

Objectifs pédagogiques

Connaître les critères de définition et de diagnostic d’une colite grave ;Connaître les modalités des différentes techniques thérapeutiques, leurs indications, leur surveillance.

Introduction

Les poussées graves de RCH ne devraient pas tuer : la RCH est une affection bénigne, curable par la colectomie. Encore faut-il qu’elle soit réalisée à temps. Dès le début des années 1960, Goligher et al. ont montré que la mortalité pouvait être réduite à moins de5%par la réalisation d’une colectomie précoce [1]. Des données récentes confirment que la colectomie tardive demeure associée à un excès de mortalité [2]. Les corticoïdes, la ciclosporine et l’infliximab se sont révélés actifs dans la RCH sévère ou corticorésistante. L’efficacité de ces médicaments doit être jugée sur 3 à 7 jours, pas plus, afin d’éviter d’exposer le malade aux aléas d’une colectomie tardive.

Définition

Poussées de RCH compliquées ou fulminantes

Les patients ayant une perforation colique ou une hémorragie grave doivent être opérés en urgence. Le mégacôlon toxique est défini par la dilatation du côlon transverse supérieure à 6 cm (en radiographie d’abdomen sans préparation ou en tomodensitométrie), en muqueuse malade, et avant toute insufflation d’air dans le côlon, chez unmalade ayant les signes cliniques d’une colite aiguë grave : évacuations glairo-sanglantes, fièvre, tachycardie, douleurs abdominales spontanées et provoquées par la palpation. Il traduit un état pré-perforatif et constitue, dans la majorité des cas, une urgence chirurgicale. On peut rapprocher de ces formes compliquées les RCH dites fulminantes (plus de 10 selles liquides par jour, douleurs abdominales, nécessité de transfusion, distension colique, rectorragies abondantes, signes de toxicité) [3] qui paraissent moins sensibles au traitement par corticoïdes [4], ciclosporine [5] et infliximab [6].

Poussées sévères de RCH

Si l’on exclut les formes compliquées ou fulminantes, la gravité d’une poussée de RCH est définie par des critères cliniques et biologiques. Les plus utilisés sont ceux de Truelove et Witts (Tableau 1). La conférence de consensus ECCO sur la RCH est claire : avoir plus de 5 évacuations glairo-sanglantes par jour et au moins un des signes suivants : tachycardie > 90/minute, fièvre >37,8 °C, Hb<10,5 g/dL, VS>30mm/h suffit à faire hospitaliser le malade et à déclencher la prescription du traitement intra-veineux intensif [7].

Poussées de RCH corticorésistante par voie orale

Les patients qui ne répondent pas à la corticothérapie orale (0,75 mg/kg/j d’équivalent prednisone) sont traités de la même manière que ceux ayant une poussée sévère de RCH.

Quels sont les examens utiles chez un malade hospitalisé pour une colite aiguë grave ?

La conférence de consensus ECCO recommande d’effectuer une rectosigmoïdoscopie avec biopsies (à la recherche d’une infection à CMV), une recherche de la toxine du Clostridium difficile, et une radiographie d’abdomen sans préparation à l’entrée de tout malade ayant une colite aiguë grave. On recommande d’y ajouter une IDR à la tuberculine, une radiographie thoracique, voire un dosage du quantiféron, afin d’anticiper la mise en route d’un éventuel traitement par Infliximab. Le scanner abdominal se discute au cas par cas. Il est plus sensible que l’ASP pour détecter une colectasie ou une perforation.

Les corticoïdes

Efficacité

L’efficacité des corticoïdes intraveineux dans la RCH a été établie par un essai contrôlé paru en 1955 [8]. En 1974 puis en 1978, l’équipe d’Oxford a montré que le traitement intraveineux intensif (Tableau 2) permettait d’éviter la colectomie en urgence chez 70 % des malades ayant une RCH grave tout en maintenant un taux de mortalité inférieur à 5 % [9, 10]. Les résultats de 32 études ouvertes regroupant un total de 1 948 patients ont été récemment compilés [11]. La mortalité était de 1 % (0-7,4 %), le taux de réponse de 67 % (48-90 %) et le taux cumulatif de colectomie de 27 % (10-72 %). Un travail récent, portant sur la période antérieure à l’utilisation des immunomodulateurs, a évalué le risque de colectomie à long terme après traitement intraveineux intensif [12]. Dix ans après, le taux de colectomie est de 64 % après une poussée sévère, 49% après une poussée d’intensité moyenne et 28%après une poussée minime [12].

Utilisation pratique

Les modalités actuelles de ce traitement intra-veineux intensif sont décrites dans le tableau 2. La corticothérapie intraveineuse est l’élément essentiel. La dose recommandée est de 40à 60 mg de methylprednisolone/24h, en perfusion continue ou en 1, 2 ou 4 injections. L’emploi de doses plus élevées de corticoïdes [13], les antibiotiques [14,15] et la nutrition parentérale totale [16,17] ne semblent pas apporter de bénéfice supplémentaire au traitement intraveineux intensif. La mise au repos du tube digestif n’est pas systématique, mais est indiquée dans les formes les plus sévères et chez les patients qui vomissent. Les autres malades auront un régime liquide ou sans résidus. Les malades sont placés sous surveillance médico-chirurgicale. L’apparition d’une complication doit faire porter l’indication chirurgicale. L’absence de réponse franche est une indication à la colectomie ou à l’intensification du traitement médical [18]. L’obtention d’une rémission (disparition du sang dans les selles et moins de 4 selles liquides par 24 h) ou d’une réponse franche conduisent à la prescription de prednisolone per os. La décision est prise le 5e jour du traitement intraveineux intensif au plus tard. Un point intermédiaire peut être fait au 3e jour ; 85 % des malades qui, à J3, ont plus de 8 évacuations/j ou entre 3 et 8 évacuations/j et une CRP supérieure à 45 sont en échec du traitement intraveineux intensif [19].

La cyclosporine

Efficacité

Deux essais randomisés ont testé l’efficacité de la ciclosporine dans la RCH. L’essai de Lichtiger et al. [20] a montré que la ciclosporine induit significativement plus de rémission que le placebo (OR 0.18 ; IC 95% : 0.05-0.64) chez les malades corticorésistants. L’essai de D’Haens et al. n’a pas montré de différence entre la ciclosporine et les corticoïdes IV chez les malades ayant une RCH sévère, naïfs de corticoïdes [21]. De nombreuses études ouvertes ont été conduites chez des malades traités par ciclosporine pour une RCH sévère et/ou corticorésistante. De 1984 à 1999, nous avons dénombré 26 études ouvertes regroupant 353 patients ; le taux de réponse à court terme était de 67 % (56-91 %) [22-30]. Une fois la rémission obtenue par la ciclosporine, des poussées à distance sont possibles, pouvant conduire à la colectomie. A long terme, le taux de colectomie est moins élevé chez les malades traités par azathioprine que par salicylés [31]. Dans une série de 142 malades traités par ciclosporine puis azathioprine, il y eut 118 répondeurs (838 %) dont 64 furent finalement opérés au terme du suivi [32]. Le taux de colectomie était plus élevé chez les malades résistant à l’azathioprine avant la prescription de ciclosporine que chez les naïfs d’azathioprine (59 % vs 31 % respectivement). Ces résultats montrent que la ciclosporine est peu efficace à long terme chez les malades qui ont une poussée sous azathioprine.

Utilisation pratique

La Ciclosporine existe sous forme intra-veineuse (Sandimmun®) et sous la forme d’une microémulsion orale, le Neoral®. Par voie IV, la dose initiale est de 2 mg/kg/24 h de ciclosporine [33]. La ciclosporinémie cible est de 200 ± 50 μg/ml. La réponse est généralement évaluée par le score de Lichtiger (Tableau 3). Environ 3 malades sur 4 répondent à court terme ; la réponse (définie par une diminution d’au moins 3 points du score de Lichtiger et un score inférieur à 10) est obtenue après une médiane de 3 jours. On ne prolonge pas le traitement audelà de 7 jours chez les non répondeurs. Environ 40 % des malades répondent à long terme à la ciclosporine. Des résultats similaires ont été rapportés dans des essais ouverts avec le Neoral® d’emblée [34,35], à la dose initiale de 2 à 2,5 mg/kg/12 h et une ciclosporinémie cible de 100 μg/ml à jeun et 500 à 700 μg/ml, 2 heures après la prise du Neoral® du matin. La toxicité de la Ciclosporine est élevée. Près de la moitié des patients ont des effets indésirables mineurs : paresthésies, hypertension, hypomagnésémie, hypertrichose, céphalées, élévation des ALAT, hypertrophie gingivale, hyperkaliémie ; 18 % des malades ont une toxicité majeure : insuffisance rénale, infection sévère (6,3 %), convulsions, anaphylaxie [36]. A long terme, le taux de mortalité est d’environ 3 %, peu différent de celui des séries de colites aiguës graves antérieures à la ciclosporine [37]. Les décès sont, le plus souvent, dus à des infections opportunistes [36,37]. La pneumocystose peut être évitée par les aérosols de pentamidine ou la prise de cotrimoxazole per os. La ciclosporine ne semble pas aggraver les suites des colectomies [38], à condition de respecter certaines règles :

La ciclosporine n’est pas indiquée chez les malades ayant une RCH compliquée ;
En l’absence d’une réponse franche, le patient est colectomisé au bout de 3 à 7 jours de ciclosporine ;
L’intervention en urgence est toujours une colectomie sub-totale avec double stomie.

En France, la majorité des centres prescrivent la ciclosporine orale en relais pendant 3 mois. Le suivi ambulatoire d’un malade traité par ciclosporine est hebdomadaire le premier mois puis bimensuel, jusqu’à l’arrêt du traitement [39]. Répétons que tous les patients ayant une RCH grave et/ou cortico-résistante ne sont pas de bons candidats au traitement par ciclosporine. Les plus graves ne peuvent attendre le délai d’action de ce médicament. Plusieurs études rétrospectives ont tenté d’identifier des facteurs prédictifs d’échec de la ciclosporine. Les facteurs de mauvais pronostic étaient, selon les auteurs, une température supérieure à 37°5C, une tachycardie supérieure à 90/min, une CRP > 45 mg/L et la présence de lésions sévères en coloscopie [40] ; un taux élevé de polynucléaires neutrophiles [41] ; un index de Ho 5[5].

L’Infliximab

Efficacité

L’infliximab a montré son efficacité, en traitement d’induction et d’entretien, dans la RCH moyenne à sévère, réfractaire au traitement conventionnel (salicylés, corticoïdes, azathioprine) dans deux essais multicentriques de phase III, randomisés, en double aveugle contre placebo (ACT 1et 2) [42]. Dans la RCH corticorésistante, un essai multicentrique de phase II, randomisé en double aveugle contre placebo, a montré que le taux de colectomie était significativement moins élevé dans le groupe infliximab que dans le groupe placebo [6]. À noter que la supériorité de l’infliximab était significative chez les malades avec une RCH non fulminante (0 % de colectomie avec l’infliximab vs 62 % avec le placebo) mais pas chez ceux avec une RCH fulminante (47 % de colectomie avec l’infliximab vs 69 % avec le placebo) [6]. Après deux ans de suivi, le taux de colectomie était de 47 % dans le groupe infliximab et 78 % dans le groupe placebo [43]. Plusieurs études ouvertes ont confirmé l’efficacité de l’infliximab dans la RCH sévère ou corticorésistante avec un taux de malades sans colectomie de 66 à 85% à court terme. Le taux de complication infectieuse sévère était de 6,5 %, dont deux décès (une légionellose et une septicémie à Pseudomonas aeruginosa : 1,6 %) [44,45].

Utilisation pratique

Nous utilisons l’infliximab dans la RCH selon les modalités définies dans les essais ACT 1 et 2 : traitement d’induction par trois injections puis traitement d’entretien d’emblée. Un point particulier est la recherche d’une tuberculose latente dans cette situation d’urgence. L’interrogatoire, la radiographie de thorax, l’intradermo réaction à la tuberculine (et pour certains, le quantiféron) sont effectués dès l’admission du patient. Il n’y a pas de recommandation claire chez les malades qui ont une tuberculose latente et qui sont candidats à un traitement par infliximab. La ciclosporine est, dans cette situation, une alternative raisonnable.

Traitement de deuxième ligne d’une poussée sévère ou corticorésistante de RCH : que choisir ?

En première intention, chez unmalade corticorésistant, doit-on prescrire la ciclosporine ou l’infliximab ? La réponse à cette question sera apportée par les résultats de l’essai Cysif, coordonné par le GETAID, actuellement en cours. L’emploi successif de la ciclosporine puis de l’infliximab (ou l’inverse) n’est pas validé. Une étude récente suggère que le traitement de troisième ligne est peu efficace (33 à 40% de rémission) et le taux de complication infectieuse sévère est de 10 % (dont un sepsis mortel à E Coli) presque deux fois plus élevé qu’avec l’une des deux molécules [46].

Place de la coloscopie

Les lésions sévères de RCH siègent le plus souvent dans le côlon gauche et le recto-sigmoïde et sont donc accessibles à une coloscopie distale. Trois études rétrospectives suggèrent que la présence d’ulcérations profondes en endoscopie est associée à un risque plus élevé de complications, à une moins bonne réponse au traitement intra-veineux intensif [47] et à la ciclosporine [40]. Ces données n’ont pas été reproduites par une étude récente comparant l’infliximab au placebo chez les malades corticorésistants [7]. Le taux de colectomie était similaire chez les malades porteurs de lésions endoscopiques sévères ou non, quel que soit le produit injecté (verum ou placebo) [7]. L’essai prospectif Cysif comparant la ciclosporine à l’infliximab comporte la réalisation d’une coloscopie.

RCH sévères et infections

RCH sévère et infection à CMV

Le CMV appartient au groupe des herpes virus. Chez les sujets séropositifs, il persiste à l’état latent dans les cellules mononucléées du sang et peut être réactivé par l’inflammation ou l’immunodépression. Il semble y avoir une spécificité de l’association entre les poussées sévères ou corticorésistantes de RCH et l’infection à CMV [48]. La présence de marqueurs sériques de réplication virale (PCR du CMV, antigène pp65) et/ou de signes histologiques d’infection à CMV (biopsies coliques ou pièces de colectomie) est retrouvée dans 17% à 36% des cas de poussées corticorésistantes de RCH, beaucoup plus rarement dans les poussées de maladie de Crohn [49]. Dans la plupart des cas, ces marqueurs de réactivation disparaissent sans traitement antiviral [48]. Toutefois, dans certains cas, le traitement antiviral permet d’obtenir une rémission clinique. De plus, plusieurs infections systémiques sévères à CMV ont été observées [50]. La situation est alors d’autant plus préoccupante que ces infections à CMV sont souvent associées à des infections bactériennes ou fungiques. Le niveau de réplication virale mesuré par la PCR du CMV et la présence d’inclusions typiques dans les biopsies muqueuses permettent de différencier les réactivations virales sans conséquence des situations à risque dans lesquelles le traitement par antiviral (ganciclovir en première intention) doit être administré. La limite de la PCR CMV a été fixée à 5 000 copies/ml sur plasma et 250 000 copies/mL sur sang total [51].

RCH sévère et infection à Clostridium difficile

Plusieurs études récentes suggèrent une augmentation de la fréquence de l’infection à ClostridiumDifficile dans les poussées de RCH [52,53]. L’une de ces deux études montre que l’association d’une infection à Clostridium difficile à une poussée de RCH augmente le recours à l’hospitalisation et à la colectomie [54]. Ces résultats nécessitent confirmation. De plus, l’efficacité d’une antibiothérapie spécifique (vancomycine ou métronidazole) dans ce contexte, doit être précisée.

Conclusion

En théorie, la prise en charge des malades atteints de RCH sévère ou corticorésistante est simple : colectomie d’emblée pour les formes compliquées, corticoïdes IV pour les autres, ciclosporine ou infliximab en cas d’échec, puis colectomie en cas d’échec de l’un ou l’autre. La pratique est plus compliquée. L’objectif, rappelons le, est de concilier les bénéfices des molécules actives et des colectomies précoces. Cela nécessite : une – appréciation individualisée du risque pour chaque malade (une colite fulminante, compliquée ou dépassée doit être opérée dans l’urgence tandis qu’une RCH corticorésistante de sévérité moyenne peut attendre l’efficacité du traitement médical) ; – des séquences thérapeutiques courtes (de 7 jours chacune maximum) ; – une surveillance médico-chirurgicale attentive afin de déceler à temps une dégradation de l’état du malade ; – de savoir reconnaître et traiter à temps les infections favorisées par l’état général du patients et les traitements (pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, infection à CMV, sepsis, etc.). La prise en charge des poussées graves ou corticorésistantes de RCH tend à se complexifier. Les progrès accomplis ces dernières années ne doivent pas faire oublier que la colectomie tardive est associée à une mortalité et une morbidité élevée. Les décès au cours des poussées sévères de RCH sont devenus rares mais n’ont pas disparu, même dans les séries les plus récentes [55-57]. Les choix thérapeutiques sont donc délicats et doivent être confiés à une équipe ayant l’expérience des colites graves, du maniement des immunosuppresseurs dans cette situation et de la chirurgie colorectale.

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Les 5 points forts

Les patients ayant une RCH compliquée (perforation, mégacôlon toxique, hémorragie grave) doivent être colectomisés dans l’urgence.
La corticothérapie intraveineuse est le traitement de première intention des poussées de RCH non compliquées, sévères ou réfractaires aux corticoïdes par voie orale.
En l’absence de franche amélioration au bout de trois à cinq jours de corticoïdes IV, il faut décider d’une colectomie, d’un traitement par infliximab ou ciclosporine.
La colectomie est indiquée chez les malades qui se trouvent en échec de l’infliximab ou de la ciclosporine.
La mortalité des poussées graves de RCH peut être abolie (ou presque) par des séquences thérapeutiques courtes (de 7 jours chacune maximum), une surveillance médico chirurgicale attentive et, le cas échéant, le diagnostic et le traitement précoce des infections favorisées par le traitement immunomodulateur.

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