États précancéreux du pancréas

Objectifs pédagogiques

• Définir les types et les modalités de découverte des états précancéreux du pancréas
  • Apport de la ponction sous écho endoscopie ;
  • Modalités de surveillance ;
  • Indication du traitement chirurgical des cystadénomes mucineux et des TIPMP.

Introduction

L’adénocarcinome pancréatique est un des rares cancers pour lequel l’incidence et la prévalence sont encore quasiment équivalentes, mettant en évidence l’impuissance des thérapeutiques proposées. Aux Etats-Unis en 2007, le nombre de nouveaux cas était estimé à 37 170 et le nombre de décès la même année à 33 370. L’intérêt de connaître les états précancéreux du pancréas exocrine est de pouvoir en faire le diagnostic précocement et ainsi, parer à l’augmentation de l’incidence du cancer du pancréas. Les lésions précancéreuses sont connues depuis plus d’un siècle mais leur définition exacte, ainsi que le mécanisme d’oncogenèse ne sont connus que depuis quelques années [1-3]. Ces lésions sont au nombre de trois : les cystadénomes mucineux (CM), les tumeurs intrapapillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) et les PanIN (Pancreatic intraepithelial neoplasia).

Définitions des lésions précancéreuses pancréatiques

Trois lésions pancréatiques sont considérées actuellement comme des lésions précancéreuses : les cystadénomes mucineux (CM), les tumeurs intrapapillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP) et les PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia). Elles répondent à 5 critères stricts établis en 2006 par une conférence de consensus de l’institut américain du cancer définissant une lésion précancéreuse : 1) lésion associée à un risque augmenté de cancer ; 2) cellules cancéreuses issues des cellules précancéreuses ; 3) lésion différente du tissu pancréatique normal ; 4) lésion différente du cancer qui va se développer ; 5) pouvoir être mise en évidence [4]. Ces trois lésions sont toutes canalaires intraépithéliales, d’évolution progressive rappelant la filiation adénomecancer du colon. Elles ont la particularité de se développer selon un processus séquentiel : dysplasie de grade croissant (bas, moyen et haut grade) $ cancer in situ $ cancer infiltrant. Les mécanismes moléculaires oncogénétiques impliqués ne sont encore que partiellement décrits ; cependant, différentes protéines impliquées dans ce processus de tumorigenèse sont déjà connues : K-ras, p53, CDKN2/p16, MADH4 et c-erbB2 [5-8]. Ces trois lésions sont très similaires et ce, à tous les niveaux de dysplasie. Prises isolément, les cellules issues de ces lésions ne seraient pas distinguables entre elles.

Les cystadénomes mucineux

Les CM sont définis comme une lésion kystique tumorale pancréatique ayant un revêtement épithélial, sécrétant de la mucine et un stroma de type ovarien [9]. Les CM sont plus fréquents chez les femmes (sexe ratio : 20/1) et l’âge médian au diagnostic est de 40 à 50 ans [range: 14-95] [10-12]. Les symptômes les plus souvent décrits sont des douleurs abdominales (70 % des cas) mal systématisées, diffuses, polymorphes à type de pesanteur ou de gène épigastrique, posant souvent la question de la réelle imputabilité de ces douleurs à la présence de la lésion kystique. Une pancréatite aiguë inaugurale est décrite dans 10% des cas [11-15] La découverte est en fait le plus souvent fortuite [16]. Les lésions sont uniques, macrokystiques à paroi épaisse (> 2 mm), parfois cloisonnées. La présence d’un nodule mural ou d’un épaississement marqué et irrégulier est évocatrice d’une lésion dégénérée. Elles siègent dans le corps et la queue du pancréas dans 90 %des cas [17-19] et mesurent de 10 à 30mmen moyenne [11]. Il n’existe pas de communication avec les canaux pancréatiques.

Les TIPMP

Les TIPMP sont des lésions canalaires intraépithéliales développées aux dépens des canaux pancréatiques (principal ou secondaires). Elles ne comportent pas de stroma ovarien. Elles sont responsables de dilatations canalaires secondaires à la sécrétion de mucus. Ces lésions kystiques communiquent donc avec les canaux. La plupart des lésions mesurent plus de 10 mm. Elles peuvent toucher tous les segments de la glande pancréatique mais prédominent au niveau de la tête [20]. Le sexe ratio est de 3/2 avec une prédominancemasculine. L’âge médian au diagnostic est de 65 ans [range: 25-95] [20,21] Au contraire des autres lésions kystiques du pancréas, les patients avec une TIPMP présentent souvent des symptômes à type de douleur abdominale épigastrique ou de pancréatite aiguë. Ces symptômes sont secondaires à l’obstruction probable des canaux pancréatiques par les sécrétions de mucus et sont présents dans 73 à 81 % des cas (dont 13 à 23% de pancréatites aiguës) [16]. L’obstruction canalaire chronique peut induire une insuffisance pancréatique exocrine et endocrine, ainsi qu’une perte de poids. Un ictère peut être également constaté quand les lésions florides, voire de cancer invasif, compriment la voie biliaire principale ou quand elles se sont fistulisées dans la voie biliaire principale. Cependant, la proportion de TIPMP découvertes de manière fortuite est en forte progression du fait de la généralisation de l’utilisation des examens morphologiques (scanographie et IRM) pour l’exploration de symptômes digestifs (ou non digestifs) [16,22,23]. Elles constituent un groupe hétérogène, au plan évolutif et pronostique: à 5 ans, les TIPMP des canaux secondaires (CS) deviennent des carcinomes invasifs pour 15%des malades, tandis que l’atteinte du canal pancréatique principal (CPP), s’accompagne dans plus d’uncas sur deux, d’une évolution maligne [24,25].

Les PanIN

Les PanIN sont des lésions intraépithéliales dysplasiques asymptomatiques des petits canaux pancréatiques, non invasives, ne dépassant pas la membrane basale. Elles sont caractérisées par des anomalies cytologiques et architecturales qui permettent de les classer en dysplasie de bas, moyen ou haut grade ou PanIN-1, 2 ou 3, respectivement. Ce n’est que très récemment que les études moléculaires ont permis de comprendre la séquence entre PanIN et carcinome invasif [26-28] En effet, les lésions de PanIN sont très fréquentes à la périphérie des adénocarcinomes pancréatiques, ce qui a permis de mieux comprendre leur rôle dans l’oncogenèse pancréatique. Les PanIN augmentent en nombre avec l’âge. Leur prévalence est augmentée :

1. dans le parenchyme pancréatique adjacent des adénocarcinomes ;
2. chez les patients à haut risque de cancer du pancréas ;
3. au cours de la pancréatite chronique.

Les patients à haut risque de cancer appartiennent à des familles où il existe des syndromes génétiques prédisposant à l’adénocarcinome : cancers pancréatiques familiaux sans mutation connue (existence d’au moins 2 apparentés au 1er degré, quel que soit l’âge), syndrome des cancers familiaux du sein et de l’ovaire (BRCA2), syndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6), syndrome de Li Fraumeni (TP53), mélanomes familiaux FAMMM (CDKN2A/p16)). Ces origines génétiques de cancer sont à l’origine de près de 10% des adénocarcinomes du pancréas. En pratique, on considère que la survenue d’un cancer chez au moins deux apparentés au premier degré doit faire évoquer une susceptibilité familiale. Par ailleurs, la survenue d’un cancer du pancréas avant 50 ans devrait inciter à déclencher une enquête familiale. Au cours de la pancréatite chronique alcoolique, l’incidence du cancer du pancréas est augmentée (risque de 4 % après 20 ans d’évolution) [29]. Des lésions de PanIN ont été mises en évidence dans 60 % des cas mais étaient essentiellement de bas grade (PanIN-1) [3,22,30-33]. Au cours de la pancréatite chronique héréditaire, secondaire à la mutation du gène PRSS1 codant pour le trypsinogène cationique, les PanIN sont très fréquentes : 75 % des patients après 25 ans d’évolution en médiane dont 25 % de PanIN-3 [34]. Leur diagnostic est exclusivement histologique sur des pièces de pancréatectomies. Les lésions sont microscopiques, intraépithéliales canalaires. Les patients ne présentent aucune symptomatologie relative aux PanIN. Les canaux contenant des PanIN ne sont pas dilatés et ne sont donc pas accessibles aux examens morphologiques habituels, contrairement aux TIPMP. Elles sont plus fréquentes dans la tête que dans la queue du pancréas. Brune et coll. ont récemment suggéré que la présence de PanIN peut être suspectée chez des patients à risque (patients à haut risque de cancers dans le cadre de cancers pancréatiques familiaux) grâce aux données de l’écho-endoscopie. La présence multifocale de PanIN était associée à une atrophie focale du parenchyme détectable en écho endoscopie [35]

Comment faire le diagnostic des lésions précancéreuses : apport de la ponction sous écho-endoscopie

Le diagnostic morphologique ou biologique (autre que histologique) des lésions précancéreuses n’est possible que pour les CM et les TIPMP. Pour les PanIN, comme il est décrit ci-dessus, les lésions sont microscopiques et le diagnostic est essentiellement histologique [26]. L’écho-endoscopie simple sera un outil diagnostic possible, dans les années à venir, couplée à des analyses moléculaires du liquide pancréatique [35]. L’atrophie focale millimétrique décrite par Brune et coll dans des populations à haut risque de cancer n’est pas accessible à la ponction. Pour les CM et TIPMP, le diagnostic peut actuellement être posé avec certitude par la combinaison de plusieurs techniques d’imagerie complémentaires associant l’IRM avec wirsungo-IRM, la scanographie et l’écho-endoscopie.

Les cystadénomes mucineux

Le diagnostic de CM peut être posé grâce à leurs caractéristiques morphologiques. En scanographie, les lésions sont uni- ou multiloculaires, bien limitées, hypodenses, avec un rehaussement de la paroi kystique après injection de produit de contraste [36] Leur densité est proche de celle de l’eau. La scanographie permet également d’observer les nodules muraux, des calcifications périphériques ou des cloisons internes. Les cloisons ainsi que les nodules muraux se rehaussent après injection de produit de contraste. En IRM, l’aspect de la lésion en T1 dépendra de la richesse en mucines du kyste et des antécédents d’hémorragie intrakystique ainsi que de leur ancienneté [37]. En T2, les cloisons internes et les nodules muraux sont hypointenses au sein d’une lésion hyperintense [36,37]. En écho-endoscopie, la présence d’un ou plusieurs macrokystes, l’existence de nodules pariétaux ou de végétations, sont suggestives du diagnostic [38]. La présence de matériel intrakystique échogène évoque un contenu mucoïde. Dans un certain nombre de cas, il est impossible de porter un diagnostic de certitude au décours des examens radiologiques non invasifs, et l’analyse du liquide de ponction devient alors un élément décisif diagnostique. Le liquide de ponction est épais, visqueux, discrètement trouble. L’intérêt de la cytologie est très variée suivant les équipes [11,39,40]. Le caractère adéquat du prélèvement (matériel cellulaire suffisant pour l’analyse) varie de 50 à 77 %. Il est moins performant sur les petites lésions [40]. Pour le diagnostic de CM, la présence de cellules épithéliales positives au bleu alcian (ou mucicarmin) est évocatrice d’une tumeur mucineuse. La simple présence de mucus dans le liquide de ponction peut être suffisante pour le diagnostic, mais son interprétation doit tenir compte d’une possible contamination digestive. Le rendement de la cytologie reste le plus souvent limité. Les performances de la cytologie sont de 4 % pour le diagnostic de CM [11]. Le principal intérêt de l’analyse du liquide de ponction est le dosage de l’amylase et des marqueurs tumoraux. Le taux d’amylase est bas. Les études ayant évalué les performances des différents marqueurs trouvent une efficacité supérieure de l’ACE sur le CA 19-9 ou le CA 72-4 pour le diagnostic de CM [41,42] Le Ca 19-9 > 50 000 U/ ml a une sensibilité de 75 % et une spécificité de 90%; l’ACE > 400 ng/ ml a une sensibilité de 57 % et une spécificité de 100 % et le Ca72-4 > 40 ng/ml a une sensibilité de 63 % et une spécificité de 100% [42, 43].

Les TIPMP

L’atteinte isolée du canal principal (CPP) est rare ; il est considéré comme dilaté lorsqu’il mesure plus de 3 mm (92 à 97 % des cas avec dans 22 % des cas un diamètre supérieur à 10 mm) [44,45]. Cette dilatation peut être diffuse ou segmentaire et atteindre 30 mm. Les parois du CPP sont régulières, rectilignes, sans image de sténose en l’absence de dégénérescence [46,47]. Une protrusion de la papille est observée dans 20%[48]. Le parenchyme pancréatique est atrophié dans 1/3 des cas. Les canaux secondaires (CS) sont atteints isolément dans 30 % [45]. Les CS peuvent apparaître comme une dilatation tubulaire branchée ou une formation kystique (90 % des cas) [44]. La localisation préférentielle est le processus unciné (50 %) (la tête est atteinte dans 30 %, le corps dans 10 % et la queue dans 10 %) [44,48]. Il s’agit d’une lésion multiloculée liquidienne, séparées par des septa en grappe de raisin [44]. Des bourgeons papillaires intracanalaires (nodules muraux) peuvent être dépistés lorsqu’ils mesurent plus de 3 mm d’épaisseur. Ils sont observés dans 18% des cas [44]. En cas d’atteinte isolée des CS, le caractère multifocal est un argument majeur pour le diagnostic. La forme mixte (atteinte des CS et du CPP) est la plus fréquente (70 %) [45]. Des calcifications endoluminales développées sur les bouchons de mucus sont fréquemment observées [45]. Elles siégent dans les CS ou CPP. L’IRM avec CP-IRM est un examen clé pour confirmer dans près de 100%des cas, le diagnostic de TIPMP (fortement suspecté par la scanographie). Le mucus apparaît en hypersignal et ne peut être différencié du liquide pancréatique. La sensibilité de l’IRM pour le diagnostic de nodule mural est de 47%[49]. La sensibilité de l’IRM avec CP-IRM pour le diagnostic d’atteinte du canal principal est de 80% [49]. L’atteinte des CS apparaît sous la forme d’images kystiques, fortement hyper intenses en T2 et hypo-intenses en T1, ne se rehaussant pas après injection de produit de contraste, mesurant de quelques millimètres jusqu’à 3 voire 4 cm. Les lésions sont des formations kystiques multiloculées situées dans le crochet du pancréas, plus rarement dans la queue, au sein de laquelle des septa sont observés dans 100% des cas [50] Une communication entre les CS et le CPP est visualisée dans 80% des cas sur les coupes fines axiales et frontales pondérées en T2 [50,51]. Les coupes épaisses de wirsungographie paraissent les plus sensibles pour affirmer la communication. Les dilatations des CS sont le plus souvent multiples. La sensibilité de l’IRM avec CP-IRM pour le diagnostic de TIPMP touchant les canaux secondaires (isolée ou associée à une atteinte du CPP) est proche de 100% [49]. La duodénoscopie permet d’objectiver une béance de la papille avec présence d’un écoulement de mucus dans 40 à 60% [52,53]. Ce signe endoscopique est pathognomonique. Il est surtout observé en cas d’atteinte du CPP de la tête, mais peut l’être également en cas d’atteinte isolée des CS [53]. L’échoendoscopie permet de visualiser la communication entre les CS et le CPP. Le mucus apparaît comme des filaments hyperéchogènes dans la lumière canalaire dilatée ou comme une formation déclive hypo-échogène, ronde, finement cerclée par une couronne hyperéchogène ; les formations tumorales polypoïdes apparaissent comme des formations ovalaires ou arrondies à point de départ pariétal, d’échostructure tissulaire. Elle permet de voir un épaississement de la paroi des canaux, des nodules muraux. La sensibilité, la spécificité et les valeurs prédictives positive et négative de l’écho endoscopie pour le diagnostic de TIPMP sont de 86, 99, 78 et 99% respectivement. Le diagnostic de TIPMP est possible par la scanographie, l’IRM et l’écho endoscopie pancréatiques dans près de 100 %des cas. Le diagnostic de TIPMP du CPP isolée n’est cependant pas toujours aisé de même que le degré d’extension de l’atteinte. En effet, la dilatation peut être passive sur certaines portions en amont d’une obstruction par un bouchon de mucus ou de lésions tissulaires nodulaires. Le CPP est considéré comme pathologique s’il mesure plus de 6 mm. La dilatation peut être majeure (plus de 10 mm dans ¼des cas), et atteindre parfois 30 mm. Les parois du canal sont régulières, sans l’aspect monoliforme vu au cours de la pancréatite chronique. Le dosage plasmatique de marqueurs tumoraux comme le CA19-9 manque de spécificité et de sensibilité et n’a d’intérêt que pour un nombre limité de malades dont la tumeur est déjà au stade de carcinome invasif. Les dosages des marqueurs (ACE, CA72-4, CA19-9, mucine) dans le liquide intrakystique n’ont pas fait la preuve de leur pertinence diagnostique pour les TIPMP. Les analyses cytologique et histologique par ponction-biopsie ont une faible valeur prédictive, surtout lorsque les lésions sont diffuses ou réparties de façons discontinues. Des taux d’ACE > 200 ng/mL et de CA72-4 > 40 U/ml ont une sensibilité estimée à 44% et 39 % pour le diagnostic de TIPMP. L’intérêt de la ponction est essentiellement de différencier les formes bénignes des formes malignes. Dans les formes malignes, l’ACE > 200 ng/mL et le CA72-4 >40 U/mL ont une bonne valeur prédictive négative de 96 %.

Modalités de surveillance des lésions précancéreuses et indication du traitement chirurgical des cystadénomes mucineux et des TIPMP

Les cystadénomes mucineux

Indications opératoires des CM

Actuellement, toute suspicion de CM est une indication opératoire d’exérèse devant le risque de dégénérescence [54-56]. Les CM sont considérés au moment du diagnostic comme des tumeurs bénignes à potentiel malin ou déjà malignes, ce qui impose leur résection complète, y compris pour les tumeurs asymptomatiques. Seul, l’examen histologique complet de la pièce de résection permet de préciser leur nature : CM bénin, cystadénome à malignité intermédiaire ou borderline et cystadénocarcinome non invasif et invasif. Les éléments morphologiques prédictifs de malignité sont la grande taille du kyste (9 cm en moyenne), l’existence d’une paroi épaisse, irrégulière et nodulaire, la constatation de végétations intrakystiques et de calcifications périphériques, l’envahissement des structures vasculaires ou des organes de voisinage et l’existence d’adénopathies péritumorales. Pour les tumeurs de localisation céphalique, une duodénopancréatectomie céphalique est souvent nécessaire. En cas de tumeur invasive probable ou évidente, une résection à visée carcinologique doit être réalisée. L’énucléation est considérée par certains comme un procédé suffisant pour l’exérèse des petites tumeurs, de moins de 4 cm, présumées bénignes, sans réaction inflammatoire du pancréas adjacent, et localisées au niveau de la tête ou du crochet. Ce geste ne doit être réalisé que sous couvert d’un examen histologique complet de la lésion énucléée, avec une recherche de lésions invasives au niveau des irrégularités pariétales.

Modalités de surveillance

Les résultats à long terme après exérèse chirurgicale complète des tumeurs bénignes et borderline sont excellents à 5 ans et confirmés à plus de 10 ans. L’absence de récidive tumorale ou d’évolution maligne permet à la fois de rassurer le malade et de le dispenser d’un suivi par imagerie [57].

Les TIPMP

Indications opératoires des TIPMP

Soulager les symptômes L’incidence des symptômes au cours de la TIPMP n’est pas clairement établie car les séries sont très hétérogènes et la prévalence des TIPMP n’est pas connue. La découverte des lésions est le plus souvent fortuite. On peut noter une des douleurs abdominales aspécifiques (40 %), des pancréatites aiguës (40 %, le plus souvent bénigne (environ 3 % de ces pancréatites aiguës sont sévères, justifiant un séjour en réanimation)), récidivantes dans 20 % des cas, une insuffisance pancréatique endocrine et exocrine (exclusivement dans les atteintes du canal principal) secondaire à l’atrophie pancréatique et rarement, un ictère qui peut être fluctuant. La fréquence des pancréatites aiguës peut justifier en elle-même une indication opératoire. Cette situation est assez rare. L’indication opératoire doit être proposée en cas de pancréatite aiguë récidivante ou non après avoir éliminé les autres causes les plus fréquentes de pancréatite aiguë (intoxication alcoolique chronique et maladie biliaire).

Prévenir le risque de dégénérescence L’indication opératoire la plus importante est de prévenir tout risque de dégénérescence en proposant l’exérèse des lésions à haut risque. Ce risque de dégénérescence a été quantifié de façon de plus en plus précise. Parmi tous les paramètres étudiés, l’atteinte du CPP est significative dans toutes les études. Cinq ans après le premier signe ou symptôme en rapport avec une TIPMP touchant le CPP, le risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif est supérieur à 60% [25]. L’atteinte du CPP constitue donc indiscutablement une indication de résection chirurgicale de l’ensemble du canal atteint. Le diagnostic de TIPMP du CPP n’est cependant pas toujours aisé de même que le degré d’extension de l’atteinte. En effet, la dilatation peut être passive sur certaines portions en amont d’une obstruction par un bouchon de mucus ou des lésions tissulaires nodulaires. En cas d’atteinte exclusive des CS, le risque actuariel de dysplasie de haut grade ou de carcinome invasif à 5 ans est de 15 %. Ce chiffre est proche de la mortalité péri-opératoire surtout pour des malades dont l’âge est supérieur à 65 ans. Ainsi, pour ce groupe particulier, l’attitude thérapeutique s’est beaucoup modifiée depuis les années 80, pour favoriser la surveillance plutôt que l’exérèse d’emblée. Les différentes études ont essayé de définir des critères prédictifs de dégénérescence. Ces critères sont moins consensuels : La taille de la dilatation canalaire supérieure à 30 mm est pour certains, un facteur prédictif, pour d’autres, non [58,59]. La présence de nodules muraux est notée dans 50 % des carcinomes in situ et 75 % des carcinomes invasifs. Un épaississement pariétal est également un facteur prédictif de malignité ; une taille supérieure à 5 mm pourrait être fortement indicative [23,60-62]. Les indications actuelles de résections de TIPMP pour risque de dégénérescence qui peuvent être retenues sont :

• des critères certains morphologiques ou histologiques de dégénérescence (sans envahissement locorégional ou à distance contre-indiquant le geste opératoire): présence d’une masse pancréatique développée aux dépends des canaux, cellules carcinomateuses sur la biopsie sous écho endoscopie de la lésion ;
• ou une atteinte du canal pancréatique principal (diamètre supérieur à 6 mm) ;
• ou la présence de nodules muraux ;
• ou une dilatation kystique des canaux secondaires supérieure à 30 mm.

En l’absence de tous ces critères (établis sur l’association des données scanographiques, de l’IRM avec wirsungo- IRM et de l’écho-endoscopique), l’abstention chirurgicale doit être décidée et une surveillance mise en place. En présence de l’un de ces critères, un geste chirurgical doit être décidé, d’autant plus facilement que la chirurgie peut être économe de parenchyme pancréatique et sans problème technique, d’autant plus difficilement dans le cas contraire. Toutes les résections prophylactiques doivent être discutées en réunion pluridisciplinaire, toujours en prenant compte le rapport risque/bénéfice de telles interventions pour le patient. La morbidité et la mortalité périopératoires importantes des résections pancréatiques (parfois très extensives) sont importantes, ainsi que les séquelles postopératoires (insuffisance pancréatique exocrine et endocrine).

Modalités de surveillance des TIPMP

L’abstention opératoire implique une surveillance très étroite de ces lésions précancéreuses. Elle est donc à proposer pour les atteintes isolées des CS ne présentant ni de nodules muraux, ni d’épaississement de la paroi canalaire et une taille inférieure à 30 mm de diamètre. Cette surveillance repose sur des examens morphologiques associant la scanographie pancréatique, la wirsungo-IRM et l’écho endoscopie. Ils doivent être réalisés selon des protocoles adaptés avec des critères techniques précis par des praticiens rompus aux pathologies du pancréas. Le but est double : apprécier l’évolutivité des lésions (vitesse de croissance des kystes) et détecter des critères de dégénérescence. Les protocoles de surveillance proposés dans la littérature ainsi que leur rythme ne sont pas consensuels. Ils doivent être réalisés à un rythme permettant de ne pas omettre une évolutivité rapide des lésions et pouvoir ainsi proposer une résection prophylactique. Plusieurs travaux ont montré que la survie des patients était corrélée au grade histologique des lésions avec des survies à 5 ans de près de 100 %dans les formes bénignes et de 50-60% dans les formes malignes [55] Les carcinomes in situ sont encore associés à un bon pronostic après résection mais au stade invasif avec envahissement ganglionnaire voire métastatique, le pronostic rejoint celui des patients ayant un adénocarcinome pancréatique ductulaire [63]. La contrainte d’une telle politique de surveillance doit être acceptable et réalisable pour les patients : ne pas multiplier les examens invasifs (nécessité d’anesthésies générales répétées), ne pas exposer les patients à des doses d’irradiation trop importantes (multiplication des scanographies) pour la surveillance de lésions bénignes [64]. Un consensus d’experts internationaux a été publié en 2006 [54] pour la TIPMP des canaux secondaires (Fig. 1). Etant donné la faible évolutivité des lésions des TIPMP des CS, l’équipe de Beaujon propose un rythme de surveillance moins serré, essentiellement basé sur l’IRM avec wirsungo- IRM. Toute modification symptomatique ou sur ces examens de surveillance, impose la réalisation d’un nouveau bilan complet reposant sur l’IRM, la scanographie et l’écho-endoscopie. Chez les patients opérés, la surveillance est à adapter aux lésions mises en évidence et à leur degré de dysplasie. Les atteintes peuvent être multifocales et peuvent ainsi nécessiter une pancréatectomie totale. En fonction du terrain et de l’âge du patient, le choix de laisser en place des lésions de dysplasie de bas grade des canaux secondaires peut être fait. Il faut donc distinguer pour la surveillance postopératoire, les patients avec une tumeur à un stade déjà invasif, les patients ayant encore des lésions laissées en place délibérément et les malades ne présentant plus de lésions (c’est-à-dire qu’aucune lésion macroscopique n’a été laissée en place). Chez les malades opérés avec une tumeur invasive, le taux de récidive (généralement sous une forme maligne) est beaucoup plus élevé dépassant 60% au bout de trois ans [65]. Ici, le rythme et les modalités de la surveillance doivent être ceux utilisés après chirurgie de l’adénocarcinome pancréatique. Dans les malades ayant encore des lésions dysplasiques en place, la surveillance post-opératoire doit être calquée sur la surveillance des malades non opérés ayant une atteinte exclusive des canaux secondaires.

Chez les malades ne présentant plus de TIPMP et sans tumeur invasive à l’analyse histologique de la pièce opératoire, le taux de récidive post opératoire est constamment inférieur à 10%après un délai de l’ordre de 3 à ans [65]. Dans ce cadre, la réalisation d’une IRM annuelle pendant les 3 années post-opératoires puis tous les deux ans semble suffisante.

Les PanIN

Modalités de surveillance

Les PanIN sont des lésions microscopiques, cliniquement silencieuses, non détectables par les examens morphologiques conventionnels. La découverte des PanIN est histologique sur des pièces de pancréatectomies partielles chez des patients à haut risque (cf. ci-dessus). Les modalités de surveillance sont proposées aux patients ayant un grand risque de cancer du pancréas et donc de PanIN. Ces lésions ne peuvent être diagnostiquées avec spécificité par les examens d’imagerie. Cependant, elles sont responsables de petites modifications du parenchyme adjacent. En histologie, ces modifications vont de la dilatation de la lumière des acini à leur remplacement par de la fibrose localisée ou du tissu adipeux prenant l’aspect de pancréatite chronique focale. En échoendoscopie, l’atrophie lobulaire peut être visualisée et est caractéristique lorsqu’elle est plurifocale rendant le pancréas hétérogène [35]. Ces anomalies sont très fines et minimes et nécessitent un avis d’expert. Par ailleurs, cela implique un parenchyme pancréatique normal. La recherche de ces anomalies est donc impossible chez les patients ayant une pancréatite chronique héréditaire [66,67]. En 2006, un groupe d’experts sous l’égide du Club Français du Pancréas a émis des recommandations de surveillance chez les patients à risque, à la recherche de PanIN. Ces recommandations s’appliquent pour tous les patients (et leurs apparentés) présentant un syndrome des cancers pancréatiques familiaux sans mutation connue (existence d’au moins 2 apparentés au 1er degré, quel que soit l’âge), un syndrome des cancers familiaux du sein et de l’ovaire (BRCA2), un syndrome de Peutz-Jeghers (STK11/LKB1), un syndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6), un syndrome de Li Fraumeni (TP53), des mélanomes familiaux FAMMM (CDKN2A/p16) et une pancréatite chronique héréditaire (PCH). L’âge de début du dépistage et des examens à proposer est de 45 ans pour les cancers familiaux avec et sans syndrome et de 35 ans pour la PCH. Les examens morphologiques à proposer pour les cancers familiaux sans ou avec syndrome sont une scanographie, une IRM et une écho-endoscopie (bilan initial) puis une IRM et une écho-endoscopie une fois par an. La scanographie n’est pas à répéter (afin d’éviter les irradiations répétées) sauf en cas d’indication du radiologue. Pour la PCH, le bilan initial est similaire ; puis, une IRM et une scanographie tous les ans sont à faire. L’écho endoscopie est à répétée seulement en cas de doute d’apparition de nouvelles lésions. Pour les pancréatites chroniques, autres que héréditaires, il n’y a pas actuellement d’indications de surveillance particulière. Le risque de cancer au cours de la pancréatite chronique alcoolique, est évalué à 4 % après 20 ans d’évolution. Cependant, la mortalité et la morbidité dans cette population sont liées aux complications de l’intoxication alcoolo-tabagique chronique et non aux cancers du pancréas. Ces données ne justifient pas un dépistage contraignant [29,68].

Indications opératoires

En cas d’anomalie (ou apparition d’anomalies) sur l’un des examens d’imagerie, c’est-à-dire une dilatation canalaire ou une modification parenchymateuse suspecte, il est recommandé de rechercher des lésions de PanIN par des biopsies pancréatiques chirurgicales ou non :

• pancréatectomie gauche diagnostique pour toute anomalie du pancréas gauche ;
• ponction biopsie sous écho-endoscopie pour toute anomalie dans le pancréas droit :
  • si le résultat est positif (présence de PanIN) : exérèse chirurgicale,
  • si le résultat est négatif : réalisation d’une CPRE avec aspiration de liquide pancréatique ± 2e échoendoscopie ± pancréatectomie gauche diagnostique.

La décision de pancréatectomie doit être guidée par le degré de dysplasie mis en évidence sur les biopsies. En cas de lésions de dysplasie de haut grade (PanIN-3), une pancréatectomie totale est proposée. En cas de PanIN-2, il faut discuter une pancréatectomie ou une surveillance au cas par cas. Enfin, pour les PanIN-1, la surveillance est poursuivie. Ces décisions doivent toujours être la conclusion de réunions pluridisciplinaires après relecture de tous les examens d’imagerie par des radiologues rompus aux pathologies pancréatiques. Une double lecture anatomo-pathologique est requise dans tous les cas.

Conclusion

Les lésions précancéreuses pancréatiques sont de mieux en mieux connues depuis quelques années. Le challenge actuel est de trouver des marqueurs (biologiques ou morphologiques) précoces discriminants de ces lésions, notamment pour les PanIN, et de trouver des marqueurs prédictifs d’évolutivité et de dysplasie de haut grade, afin de prévenir l’apparition de l’adénocarcinome du pancréas.

Réferences

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Les 5 points forts

• Trois lésions précancéreuses pancréatiques :
  • Cystadénomes mucineux (CM)
  • Tumeurs intrapapillaires et mucineuses du pancréas (TIPMP)
  • PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia)
• Examens permettant le diagnostic de CM ou de TIPMP
  • TDM, IRM et Echo-endoscopie
• Intérêt de la ponction sous échoendoscopie en cas de doute de CM
  • ACE intrakystique > 400 ng/ml, spécificité : 100 %
• Risque de dégénérescence des TIPMP à 5 ans
  • Atteinte du canal principal > 50 %
  • Atteinte des canaux secondaires : 15 %
• Indications opératoires des CM et des TIPMP
  • Tous les CM
  • Toutes TIPMP du canal principal
  • TIPMP des canaux secondaires si :
    • présence de nodules muraux ;
    • dilatation kystique des canaux secondaires supérieure à 30 mm.