Place des thérapies ciblées dans le traitement du carcinome hépatocellulaire

Objectifs pédagogiques :

  • Connaître les principales voies de signalisation impliquées dans la carcinogenèse hépatique
  • Connaître les indications du traitement par sorafenib
  • Connaître les effets secondaires des thérapies ciblées et leur prise en charge

Mode d’action des thérapies ciblées dans le CHC

La recherche d’un traitement palliatif efficace pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) a été longtemps considérée comme difficile en raison de la résistance habituelle de cette tumeur à la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle. En outre, des chimiothérapies agressives comportant plusieurs molécules cytotoxiques non sélectives ne peuvent souvent pas être proposées à des patients cirrhotiques ayant une fonction hépatique compromise en raison du risque élevé d’effets secondaires systémiques. De nouveaux traitements médicaux du CHC avancé étaient donc attendus de façon urgente.

La connaissance de plus en plus précise des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique a permis le développement de nouvelles thérapies « dites ciblées » parce qu’elles inhibent spécifiquement par exemple des récepteurs de facteurs de croissance ou des voies de signalisation cellulaire (Figure 1). Parmi les principales cibles de ces nouvelles molécules figurent l’angiogenèse tumorale dépendante du VEGF, la prolifération et la survie cellulaires dépendantes de récepteurs de facteurs de croissance comme le récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGFR) ou à l’Insulin-like Growth Factor (IGFR) et des voies de signalisation intracellulaires dépendantes de PI3K-AKTmTOR et de Ras-Raf-MEK-MAPK.

Inhibiteur du VEGF

Le bevacizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui cible le VEGF est rapidement apparu comme un agent thérapeutique majeur en raison de ses effets anti-angiogéniques puissants et de la synergie avec la chimiothérapie cytotoxique observée en partie via la normalisation de la vascularisation tumorale. Plusieurs essais cliniques de phase II ont étudié l’effet du bevacizumab seul, ou en combinaison avec des drogues cytotoxiques ou d’autres thérapies ciblées chez les patients avec CHC (cf. infra).2 La réponse tumorale a été de 6,4 à 13 % en monothérapie. La survie n’était disponible que dans une de ces études (survie sans progression à 6,9 mois et survie globale : 53 % à 1 an et 23 %à 3 ans). En outre, il existait des complications hémorragiques chez 11 % des patients (incluant une rupture de VO). La combinaison de bevacizumab et d’une chimiothérapie conventionnelle (gemcitabine-oxaliplatine) a montré un taux de réponse tumorale chez 20 % des patients évaluables. La survie globale médiane était de 9,6 mois et la survie sans progression était de 5,3 mois.

Inhibiteur du récepteur de l’EGFR

Le rôle particulier de l’EGFR dans la prolifération du CHC et les résultats des études précliniques ont constitué très tôt un rationnel suffisant pour cibler particulièrement la voie de signalisation dépendant de ce récepteur. Cependant, des études en phase II avec l’erlotinib, le gefitinib, le lapatinib et le cetuximab n’ont montré qu’une faible survie sans progression (de 1,7 à 4,7 mois) et une survie de 2 à 13 mois malgré un contrôle de la maladie chez 20 à 60 % des patients (Tableau I).4, 5 Des résultats similaires ont été observés avec la combinaison de cetuximab, de gemcitabine et d’oxaliplatine. Plus récemment, une autre approche ciblant à la fois l’angiogenèse et la prolifération cellulaire, par deux molécules différentes, a montré des résultats prometteurs dans une étude de phase II combinant le bevacizumab et l’erlotinib avec 25 % de réponse partielle, 37,5 % de stabilité tumorale et une survie globale de 15,7 mois.

Inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinases : le sorafenib

La pertinence de l’approche thérapeutique consistant à cibler l’angiogenèse et la prolifération cellulaire en parallèle a été validée par les résultats de l’essai international SHARP utilisant le sorafenib, un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinases (VEGF-R2, cKIT et PDGFR) qui a aussi la propriété de bloquer la kinase Raf, en monothérapie dans le traitement du CHC avancé. Cet essai a démontré pour la première fois dans une étude randomisée en double-aveugle un bénéfice sur la survie (survie globale médiane 10,7 mois et temps à progression 5,5 mois) avec une tolérance satisfaisante (Fig. 2).7 Un résultat équivalent a été observé dans une deuxième étude internationale randomisée ayant inclus uniquement des patients asiatiques (survie médiane : 5,6 mois et temps à progression : 2,8 mois). 8 Cette molécule est actuellement le seul médicament enregistré dans le monde comme traitement de référence du CHC avancé.

Autres inhibiteurs de kinases : sunitinib et brivanib

Le sunitinib, et plus récemment le brivanib, sont d’autres inhibiteurs de kinases ayant de puissantes propriétés anti-angiogéniques (Fig. 3).9 Ces molécules sont actuellement en évaluation dans des études internationales de phase III en comparaison avec le sorafenib pour le traitement du CHC avancé (Tableau II). Le sunitinib a déjà été approuvé pour le traitement du cancer du rein et des GIST. Les résultats de deux études en phase II ont été récemment publiés. À la dose de 37,5 mg/j, le traitement semblait bien toléré, 47 % des patients ont présenté une maladie stable et la survie globale a été de 9,9 mois. À une posologie plus élevée (50 mg/j), les résultats ont été similaires mais la tolérance a été moins bonne puisque la posologie a du être diminuée chez 27 % des patients en raison de la survenue d’effets secondaires parfois sévères.10,11

Bien que les études utilisant le sorafenib aient montré des résultats incontestablement positifs dans le traitement du CHC avancé, le bénéfice en termes de survie reste relativement modeste. Plusieurs pistes sont actuellement explorées afin d’améliorer encore l’efficacité de cette molécule : la combinaison avec d’autres molécules ciblant des récepteurs ou des voies de signalisation différents, la caractérisation des mécanismes moléculaires de résistance au sorafenib, la mise en évidence de facteurs sériques ou moléculaires permettant de mieux sélectionner les patients sensibles au sorafenib et la combinaison du sorafenib avec des traitements locorégionaux pour en améliorer en particulier les résultats et en diminuant les récidives.

Inhibiteurs du récepteur IGF-1R

L’interaction avec d’autres facteurs de croissance comme IGF-1 et -2 avec leur récepteur IGF-1R jouent aussi un rôle majeur dans la carcinogenèse hépatique, comme de nombreuses études moléculaires l’ont montré et le risque augmenté de CHC probablement en partie lié à l’altération des voies de signalisation IGF chez les patients obèses ou diabétiques. Des anticorps spécifiques du récepteur IGF-1R ont été utilisés sur des lignées de cancers de la prostate, du sein et de CHC et ont permis d’inhiber la prolifération cellulaire in vitro et de réduire la croissance tumorale dans les modèles expérimentaux correspondants. 12 Des essais de phase I-II sont en cours avec différents anticorps ciblant l’IGF-1R. De façon intéressante, ces essais ayant pour but essentiellement d’étudier la tolérance, n’ont pas confirmé l’hypothèse d’une augmentation du risque d’insulinorésistance ou de survenue d’un diabète (à cause de la forte homologie entre le récepteur IGF-1R et le récepteur à l’insuline) permettant de poursuivre le développement de ces molécules. D’autre part, une étude portant sur la combinaison entre un anticorps anti- IGFR (AVE 1642) et le sorafenib a aussi montré une tolérance satisfaisante (Faivre, AFEF et AASLD 2010).

Inhibiteurs de mTOR

Les inhibiteurs de mTOR, comme le temsirolimus et l’everolimus (RAD 001), ont été développés comme des dérivés de la RAPAMYCINE. Les résultats des premières études cliniques de phase I-II n’ont pas encore été publiés chez les patients avec CHC avancé. Cependant, les études précliniques ont montré un effet anti-tumoral synergique lorsque le sorafenib était combiné avec la rapamycine dans des modèles expérimentaux de CHC.13,14 Ces effets suggèrent qu’un ciblage parallèle de la voie de signalisation Ras-Raf-MEKMAPK (par le sorafenib), de la voie PI3K-AKT-mTOR (par les dérivés de la rapamycine) et de l’angiogenèse (par les deux molécules) semble particulièrement pertinente comme approche thérapeutique du CHC avancé.15

Inhibiteur de la voie de signalisation MEK-ERK

Plus récemment, il a été rapporté que la molécule AZD 6244, un inhibiteur direct de la voie de signalisation MEKERK, pouvait aussi augmenter l’effet anti-tumoral du SORAFENIB dans un modèle expérimental avec une majoration de l’apoptose et une profonde inhibition de la prolifération cellulaire et de l’angiogenèse.

La caractérisation des mécanismes cellulaires qui limitent l’effet antitumoral direct du SORAFENIB peut aussi aider à améliorer l’efficacité de ce traitement en prévenant les résistances primaires ou acquises. Dans ce contexte, nous avons examiné si l’activation de la voie de signalisation dépendante de l’EGFR pouvait améliorer la réponse au sorafenib dans des lignées cellulaires de CHC sensibles ou résistantes au sorafenib. Nos résultats indiquent que le blocage de l’EGFR renforce l’action antiproliférative du sorafenib dans ces lignées. Cet effet peut être même exacerbé dans certaines lignées de CHC dans lesquelles le sorafenib induit une activation paradoxale de la voie ERK dépendant de l’EGFR (Desbois-Mouthon AACR 2010). Un inhibiteur anti-EGFR pourrait ainsi apporter un bénéfice thérapeutique chez les patients qui ont répondu initialement au sorafenib mais qui ont ensuite évolué en raison d’une résistance acquise de la tumeur vis-à-vis de cette molécule (Fig. 4). Ce rôle crucial de l’EGFR dans la résistance au SORAFENIB a fourni un rationnel pour l’étude de phase III internationale combinant le sorafenib et l’erlotinib (étude SEARCH) dont les résultats définitifs seront rapportés dans le courant de l’année 2011.

Biomarqueurs prédictifs de réponse aux thérapies ciblées

Une autre approche possible pour améliorer le traitement du CHC avancé pourrait être l’utilisation des classifications moléculaires qui, à travers la caractérisation des mécanismes de carcinogenèse impliqués dans chaque tumeur, pourrait permettre l’identification de nouvelles cibles ou de biomarqueurs prédictifs de réponse au sorafenib mais aussi aux futures thérapies ciblées.17,18 Par exemple, la combinaison de nouvelles molécules comme des inhibiteurs de PI3K ou de MEK a montré un effet antitumoral synergique dans des modèles animaux de cancers du poumon extrêmement agressifs et liés à des mutants de KRAS ou de PI3KCA.19 Cette combinaison thérapeutique pourrait être efficace potentiellement pour les (rares) CHC comportant des mutations pour ces gènes (PTEN, PIK3CA ou KRAS).

Alors que des biomarqueurs ont été validés pour le cancer du sein (nombre de copies HER), le cancer du poumon (mutations de l’EGFR) ou les cancers du côlon (mutation de KRAS), il n’y a pas actuellement de biomarqueurs pronostiques pour le CHC sous thérapie ciblée. Des résultats très préliminaires avec le sorafenib ont suggéré que l’expression de pERK sur les biopsies initiales pourrait être prédictive de la réponse en termes de temps à progression et que des marqueurs sériques d’angiogenèse (Ang2 et VEGF) pourraient être prédictifs de la survie.20 Pour le sunitinib, il a été suggéré que la concentration sérique initiale de VEGF-C, ainsi que celles d’IL-6 et de C-KIT pouvaient être prédictives de la réponse.10, 11 Cependant, la validation des différents biomarqueurs de réponse aux thérapies ciblées mis en évidence dans les études cliniques est souvent difficile et décevante. Ainsi, les modifications habituelles des biomarqueurs d’angiogenèse qui sont classiquement observés sous traitement anti-angiogénique (augmentation du VEGF et diminution du VEGF-R2) sont, en fait, liées non seulement à la réponse tumorale attendue, mais aussi à une réponse vasculaire systémique à ce type de molécule.21 D’autre part, des biomarqueurs identifiés pour une molécule en monothérapie ne sont pas obligatoirement applicables à des combinaisons thérapeutiques comportant cette molécule.22 Finalement, le biomarqueur le plus classique est peut-être le plus simple à utiliser, reste encore actuellement l’alphafoetoprotéine dont la diminution rapide sous traitement (décroissance de plus de 50 % après un mois de traitement) serait prédictive de la réponse au sorafenib ou au bevacizumab. 23

Association des thérapies ciblées à des traitements locorégionaux

Enfin, une autre perspective d’utilisation de ces molécules est à l’évidence l’association avec des traitements locorégionaux validés comme la résection hépatique, la radio-fréquence, la chimio-embolisation ou la radio-embolisation ainsi que l’utilisation en traitement adjuvant. Plusieurs études internationales de phase III sont en cours pour valider ces concepts qui permettront d’aboutir à une thérapie ciblée à la carte du CHC quel que soit le stade de la maladie tumorale hépatique.

Indications et contre-indications du traitement par le sorafenib

La décision de traitement par sorafenib d’un malade atteint de CHC doit être prise lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) avec la présence d’un hépatologue ou d’un hépato-gastroentérologue, d’un radiologue ayant l’expérience du diagnostic et du traitement du CHC. Il est recommandé d’informer le patient, son entourage et le médecin en tenant compte du contexte et des modalités de prescription.

Les indications actuelles de prescription du SORAFENIB sont les suivantes : CHC non éligible en première intention pour un traitement spécifique (transplantation hépatique, résection chirurgicale ou destruction percutanée ou chimio-embolisation) ou en récidive après un traitement spécifique. Les patients ayant une cirrhose compensée (Child Pugh A) et les patients ayant un grade OMS de 0 à 2.24, 25

Le diagnostic de CHC doit reposer autant que possible sur des critères histologiques. En cas de difficulté ou de risque liés à la réalisation d’une biopsie, il est recommandé d’utiliser les critères diagnostiques non invasifs (limités aux malades atteints de cirrhose avérée) dits « de Barcelone » actualisés dans les recommandations de l’AASLD et définis dans le thésaurus de Cancérologie digestive de la SNFGE. 26, 27

Les contre-indications de la prescription de sorafenib définies dans la RCP du produit et utilisées pour les essais cliniques sont les suivantes : âge < 18 ans, insuffisance coronarienne instable ou infarctus datant de moins de 6 mois, insuffisance cardiaque de stade = 2 (patient dyspnéïque à la moindre activité physique), HTA ou troubles du rythme cardiaque non contrôlés par le traitement, artériopathie sévère, infection sévère, hémorragie digestive datant de moins d’un mois, créatininémie > 1,5 N, Hb < 8,5 g/dL, plaquettes < 60 000, albumine < 28 g/L, bilirubine totale > 50 µmol/L, TP < 35 %, impossibilité de prise orale du médicament ou femmes enceintes.

La posologie est de 400 mg (2 cps) matin et soir en dehors des repas. En l’absence de données plus précises et de traitement de substitution (ou de protocoles de deuxième ligne pour les centres qui en disposent) les critères d’interruption du traitement par sorafenib sont les mêmes que dans l’essai SHARP : aggravation symptomatique cliniquement significative (aggravation de l’état général ou de la symptomatologie liée à l’hépatopathie) et survenue d’une toxicité jugée inacceptable. La progression radiologique ou la stabilité tumorale ne sont pas des critères d’arrêt du traitement quand ils ne sont pas associés à une dégradation de l’état général ou à une aggravation symptomatique.

L’étude SHARP et ASIE-PACIFIC ont sélectionné des patients avec une fonction hépatique bien préservée (Child Pugh A), de façon à étudier l’impact du sorafenib sur la survie sans effet délétère lié à la maladie chronique du foie. Cependant, une étude de phase II a suggéré une efficacité et une tolérance comparables chez les patients Child A et Child B. Dans cette étude, 28 % des patients étaient Child B. Cette étude n’a pas retrouvé de différence significative en termes de pharmacocinétique du sorafenib entre les patients Child A et Child B.28 Cependant, les patients Child B avaient une tendance à une maladie plus rapidement progressive (temps à progression de 3 versus 4,8 mois) et une survie plus courte (3,2 vers 9,4 mois). La tolérance globale semblait similaire dans les deux groupes bien que les effets secondaires sévères aient été un peu plus fréquents dans le groupe Child B (68 %) que dans le groupe Child A (52 %). Par exemple, le syndrome mains-pieds était plus fréquent dans le groupe de patients Child A que dans le groupe de patients Child B (30 versus 13 %) et moins de patients Child B ont nécessité une diminution de dose (21 vers 31 %). Une autre étude a confirmé ces résultats médiocres en termes de survie pour les patients Child B et a aussi montré que l’élévation de la bilirubine, l’aggravation de l’ascite et de l’encéphalopathie étaient plus fréquentes dans le groupe de patients Child B que dans le groupe de patients Child A.28, 29

Une autre étude rétrospective portant sur 59 malades (dont 23 patients Child Pugh B et 10 Child Pugh A) avec CHC avancé a aussi été rapportée.30 La survie a été plus courte dans le groupe de patients Child B et Child C (4,3 et 1,5 mois respectivement) que dans le groupe de patients Child A. Cependant, le temps à progression n’était pas différent dans les 3 groupes (2,2 – 2,9 et 4 mois) suggérant que l’activité anti-tumorale du sorafenib semblait peu affectée par le stade de la maladie hépatique sous-jacente. 30 Il n’y a pas eu de grande toxicité liée à la dysfonction hépatique et la majorité des effets secondaires était de faible grade et gérable indépendamment du statut de la fonction hépatique. Ainsi, les toxicités de grade 3/4 ont été de 15 %pour les patients Child A, 26 % pour le Child B et 20 % pour les patients Child C. Comme dans une autre étude de phase II 20, les syndromes mainspieds ont été plus fréquents dans le groupe de patients Child A (31 %) que chez les patients ayant une maladie hépatique plus avancée (Child B 13 % et Child C 10 %). L’ensemble de ces résultats indique que la tolérance au sorafenib, au moins dans un sousgroupe de patients Child B, pourrait être acceptable sous réserve de surveiller de façon très attentive la survenue de ces effets secondaires.

Ces résultats préliminaires suggèrent que le traitement par sorafenib pourrait être une option thérapeutique à discuter dans un sous-groupe très particulier de patients Child B mais des études ultérieures doivent démontrer cette hypothèse en termes de tolérance et surtout de bénéfice clinique. En effet, en raison de l’aggravation majeure du pronostic qui accompagne la transition d’une cirrhose compensée vers une cirrhose décompensée, le bénéfice relatif d’une thérapie systémique antitumorale est probablement aussi réduit proportionnellement à la perte de la fonction hépatique autant qu’à la progression tumorale.31 Parallèlement, un score ECOG > 2 est associé à un très mauvais pronostic avec une survie médiane inférieure à 3 mois. Le SORAFENIB ne doit donc pas être recommandé en routine actuellement chez les patients Child B (et a fortiori C) ou avec un PS > 2.

Effets secondaires liés au sorafenib et leur prise en charge

Les effets secondaires qui semblent plus importants avec le sorafenib sont le syndrome mains-pieds, la diarrhée, la perte de poids, l’alopécie, l’anorexie et la dysphonie. Les deux principaux effets secondaires de grade 3 ou supérieur sont le syndrome mains-pieds (8 %) et la diarrhée (8 %). Dans les deux cas (sorafenib ou placebo), l’interruption du traitement en raison d’effets secondaires, a été similaire (38 % et 37 % respectivement) (tableau III).32 Ces effets indésirables étaient le plus souvent d’intensité légère à modérée (grade 1 ou 2 selon la classification CTC-NCI). Le sorafenib est généralement bien toléré et l’incidence globale des effets secondaires est comparable dans les groupes sorafenib et placebo (respectivement 52 et 54 %).

Chez les malades ayant les mêmes caractéristiques dans l’essai SHARP, on peut s’attendre à une tolérance acceptable avec des effets indésirables qui apparaissent généralement en début de traitement (6 premières semaines) et réversibles à l’arrêt du traitement. En cas de toxicité, il est recommandé de procéder à une diminution de doses suivant des niveaux prédéfinis : niveau de dose (– 1) soit 400 mg une fois par jour, niveau de dose (– 2) soit 400 mg un jour sur deux. Il est laissé, à la discrétion du prescripteur, la possibilité d’augmenter la posologie après la récupération complète de l’effet secondaire.

En tenant compte des connaissances actuelles, les patients qui doivent avoir une intervention chirurgicale majeure doivent interrompre le traitement au moins 2 semaines avant l’arrêt du sorafenib. Il faut aussi vérifier avant le début du traitement l’absence de volumineuses varices de l’oesophage (en particulier de VO de grade = 2 avec présence de signes rouges) et instituer dans ce cas un traitement préventif de la rupture.

Hypertension artérielle

L’hypertension artérielle est un effet indésirable fréquent chez les patients traités par molécules antiangiogéniques. L’hypertension artérielle doit être prise en charge médicalement en cas d’élévation de la pression artérielle de 20 mmHg ou si la pression artérielle systolique est = 150 mmHg33. Son incidence est rapportée dans les essais cliniques selon les critères usuels de la classification NCI-CTCAE. L’incidence, tous grades confondus, de l’hypertension artérielle dans des essais pivots concernant le sorafenib est comprise entre 5 et 17 % (2 à 4 % de grade 3/4). 7, 34 Dans l’essai international de phase III SHARP, l’incidence de l’hypertension artérielle était de 5 % tous grades confondus et de 14 % dans l’essai mené en Asie. Pour le cancer du rein, cette incidence est de 17 %. Une métaanalyse (incluant 9 études et 4 599 patients traités par sorafenib) a montré que l’incidence de l’hypertension artérielle était de 23,4 % dont 5,7 % de grade 3/4.35 L’élévation de la pression artérielle est un effet de classe commun aux inhibiteurs de l’angiogenèse. Elle est fréquente dès les premières semaines de traitement par SORAFENIB chez tous les patients qu’ils soient initialement hypertendus ou normotendus. Cette hypertension artérielle est dosedépendante. Elle est généralement modérée, contrôlable par les traitements antihypertenseurs usuels et elle compromet rarement la poursuite du traitement par sorafenib.

La surveillance de la pression artérielle doit être régulière en ambulatoire, avec une mesure par semaine (voire 2 à 3 mesures par semaine chez les patients à risque) durant les 6 premières semaines de traitement. L’éducation du patient et de son entourage sur les signes d’hypertension artérielle menaçante (céphalées, troubles de la vision) est indispensable en indiquant aux patients les valeurs maximales de pression artérielle qui devraient l’inciter à consulter. Les modifications de traitements sont fonction du grade d’hypertension artérielle. Pour une hypertension artérielle de grade 2 (récurrente ou permanente) asymptomatique avec une pression artérielle diastolique < 110 mmHg, une monothérapie antihypertensive est la règle avec poursuite du sorafenib. Si l’hypertension artérielle de grade 2 est symptomatique ou si la pression artérielle diastolique est = 110 ou si une hypertension artérielle est de grade 3 (difficile à contrôler), un traitement antihypertenseur est requis avec un éventuel arrêt temporaire du sorafenib, jusqu’à obtention d’une pression artérielle équilibrée. La reprise du sorafenib se fait alors à demi-dose, puis si la tension artérielle reste contrôlée, à pleine dose. Le traitement de l’hypertension artérielle fait appel à des traitements antihypertenseurs usuels avec en première intention, une monothérapie par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de l’angiotensine 2 ou les bêtabloquants. Les inhibiteurs calciques sont à éviter car ils inhibent le cytochrome CYP3A4 et peuvent interagir avec le métabolisme du sorafenib (en particulier l’amlodipine et la nifédipine).

Toxicité digestive et diarrhée

La toxicité digestive et notamment la diarrhée, est un effet indésirable fréquent du sorafenib et comporte un risque de déshydratation, en particulier chez les sujets âgés, mais en général les diarrhées sont réversibles à l’arrêt du traitement. Il s’agit en général de selles molles, fréquentes, parfois associées à des nausées, des crampes abdominales ou des ballonnements. L’incidence varie de 39 à 43 % tous grades confondus dans les essais pivots avec 2 à 8 % de diarrhées sévères (grade 3/4). Par exemple, dans l’étude ASIE-PACIFIC pour le CHC, 6 % de diarrhée sévère (grade 3/4) ont été rapportés et une réduction de dose du sorafenib pour ce symptôme a concerné8 %des patients dans l’essai SHARP.

Le traitement symptomatique peut s’appuyer sur des molécules antidiarrhéiques usuelles (Diosmectite, Lopéramide, Racécadotril) de la manière suivante : les antidiarrhéiques sont à prendre avant chaque repas en cas de diarrhée rebelle à distance du SORAFENIB et des autres médicaments. La Diosmectite peut être poursuivie durant tout le traitement par sorafenib et la prise de Lopéramide doit être adaptée en cas de besoin impérieux en tenant compte du risque d’encéphalopathie chez les patients insuffisants hépatiques. Pour la diarrhée de grade ½ (nombre de selles < 6/j) le traitement par SORAFENIB peut être poursuivi sans modification de dose. La diarrhée de grade 3 (> 7 selles/j) justifie l’interruption du traitement jusqu’à son retour à un grade = 2. La reprise du traitement se fait ensuite à demi-dose avec possibilité de l’augmenter ultérieurement.

La fatigue et l’asthénie

L’asthénie est présente chez une majorité de patients à tous les stades de la maladie. Au stade métastatique, elle concerne au moins 3 patients sur 4. Cette asthénie a une incidence de 22 à 37 % tous grades confondus dans les essais pivots de sorafenib. L’incidence de la fatigue de grade III ou IV est en moyenne de 3 à 8 % (3,4 % dans l’essai ASIE PACIFIC). Les sorties d’essai pour asthénie majeure concernent 5 % des patients dans l’essai SHARP. L’origine multifactorielle de l’asthénie doit, en outre, faire rechercher une anémie par carence en fer, en folates, en vitamine B12, une hypothyroïdie voire une dépression.

Les recommandations pour l’asthénie sont les suivantes : pour l’asthénie de grade 1/2 (modérée avec difficulté pour une activité quotidienne), le traitement doit être maintenu sans modification de dose. L’asthénie de grade 3 (asthénie sévère interférant avec les activités quotidiennes) nécessite une interruption temporaire du sorafenib jusqu’au retour à un grade = 2, la reprise du traitement se faisant ensuite à demi-dose.

Effets secondaires cutanés et syndrome mains-pieds

Les effets secondaires cutanés des inhibiteurs de tyrosine kinase sont nombreux et peuvent avoir un impact important sur la qualité de vie des patients. Ils sont à l’origine d’interruption du traitement parfois à l’initiative du patient lui-même.36 L’analyse du profil d’intolérance cutanée dans l’essai Target (cancer du rein) a montré les résultats suivants : rash 28 % dont moins de 1 % de grade III sous sorafenib, alopécie 25 %, syndrome mains-pieds 19 %, prurit 17 %. L’incidence du syndrome mains-pieds était de 10,7 % dans l’essai Asie- Pacific et dans l’essai SHARP une réduction de dose du sorafenib pour un syndrome mains-pieds a concerné 5 % des patients. La proportion de patients ayant arrêté définitivement le traitement en raison d’un syndrome mains-pieds était de 3 %. Ces effets indésirables cutanés apparaissent en général dans les 6 à 8 premières semaines de traitement. Ils peuvent prendre les formes suivantes :

  •  Hémorragie sous-unguéale, en flammèches (40 à 70 %des patients)
  • Xérose cutanée (20 à 30 % des patients)
  • Erythème du visage et du cuir chevelu (50 %des patients), souvent très précoce
  • Rash et maculo-papules sont plus rares
  • Dermite séborrhéïque
  • Dysesthésie du cuir chevelu. Sous sorafenib, la texture des cheveux peut se modifier et l’alopécie est possible, mais en général transitoire.

C’est avant tout le syndrome mainspieds qui peut être à l’origine d’une réduction des doses sous SORAFENIB ou même une interruption temporaire de traitement en raison de son impact sur la qualité de vie des patients. Il se caractérise par des lésions symétriques érythémateuses hyperkératosiques, parfois oedémateuses, voire bulleuses au niveau des zones de pression ou de frottement (talons, métatarsiens, zones de friction avec les chaussures). Ces lésions sont souvent précédées par des dysesthésies et des paresthésies locales. Ce syndrome est rarement sévère et trois grades ont été décrits. Grade I : modifications cutanées ou dermatite minime sans douleur ; Grade II : modifications cutanées ou dermatite avec douleurs, sans gêne fonctionnelle ; Grade III : modifications cutanées ou dermatite ulcérative accompagnées d’une gêne fonctionnelle.

La prévention du syndrome mainspieds est essentielle car il apparaît le plus souvent au cours des 6 à 8 premières semaines, parfois dès la 2e semaine de traitement. L’information des patients comporte des conseils, comme le port de chaussettes en coton, des semelles absorbant les chocs et des chaussures adaptées. Une hyperkératose préexistante nécessite des soins de pédicurie à visée préventive avec un décapage doux suivi de l’application d’une crème émolliente. Sur les zones d’hyperkératose, une crème kératolytique à base d’acide acétyl-salicylique ou d’urée à 30 % peut être proposée. Pour un syndrome mains-pieds de grade ½, une courte corticothérapie locale est proposée si les lésions sont inflammatoires en surveillant l’apparition d’une éventuelle surinfection. L’apparition de lésions bulleuses nécessite un avis dermatologique spécifique. Les ajustements de posologie sont à envisager pour les grades 2/3 (institution d’un traitement symptomatique et arrêt du sorafenib pour au moins 7 jours jusqu’à résolution d’un grade 0 ou 1, puis reprise à demidose). La réintroduction du traitement est souvent possible, même à dose pleine, car elle ne s’accompagne pas systématiquement d’une récidive du syndrome mains-pieds.

Un risque de saignement a été souligné dans une métaanalyse de 23 essais incluant 6 779 patients.37 Il était (tous grades confondus) de 16,7 % avec un évènement indésirable hémorragique grave dans 2,4 % des cas. Le risque relatif de saignement (tous grades confondus) associé au sunitinib ou au sorafenib était de 2. L’augmentation de l’incidence des évènements hémorragiques ne concernait que les événements de faible grade. La survenue de saignement (en général épistaxis) était plus fréquente chez les patients avec cancer du rein par rapport aux tumeurs non rénales. L’explication possible était la présence fréquente d’une inactivation du gène VHL qui peut augmenter l’expression de VEGF et la microangiogenèse systémique et tumorale (à noter que le risque de syndrome mains-pieds et de protéinurie est aussi plus élevé pour le cancer du rein probablement pour les mêmes raisons). Une autre explication possible est l’association à des médicaments comme les antiagrégants plaquettaires. Les hémorragies les plus graves rapportées ont été les hémorragies cérébrales et pulmonaires en particulier chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules par effet de cavitation. Avec le bevacizumab, à la différence du sunitinib ou du sorafenib, une augmentation significative des risques de saignement de haut grade a été rapportée (2,7 % des cas) dont des ruptures de VO.2

En conclusion, la mise à disposition du sorafenib dans le CHC avancé s’accompagne d’un bénéfice en termes de survie chez les patients avec une cirrhose compensée. Ces traitements comportent un certain nombre d’effets secondaires qui peuvent être prévenus ou corrigés. Une collaboration multidisciplinaire (hépatologues, oncologues, dermatologues, cardiologues, médecins généralistes et soignants) est indispensable tant au niveau de l’information que du traitement. Une prise en charge précoce et adaptée de ces effets indésirables devrait permettre d’optimiser le bénéfice clinique du traitement par sorafenib et ultérieurement par d’autres médicaments antiangiogéniques.

Références

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Les 5 points forts

  1. Les approches thérapeutiques orales multicibles et antiangiogéniques ont prouvé leur efficacité dans le CHC avancé.
  2. La décision de traitement par sorafenib doit être prise lors d’une RCP.
  3. Le sorafenib doit être réservé à des patients avec CHC avancé ayant une cirrhose compensée (Child A) et OMS 0 à 2, en l’absence d’autres alternatives.
  4. Les principaux effets secondaires de ces traitements antiangiogéniques sont vasculaires (HTA), cutanés (syndrome mains-pieds), digestifs (diarrhée) et généraux (amaigrissement, asthénie, anorexie).
  5. Les principales voies de développement sont les combinaisons de molécules ciblées, leur association à des traitements locorégionaux et la recherche de facteurs prédictifs de réponse.