Actualites et nouveaux outils dans le depistage du cancer colorectal

Objectifs pédagogiques 

  • Quels sont les résultats actuels du dépistage organisé du CCR en France
  • Quelles seront les conséquences pratiques de l’utilisation du test immunologique
  • Quelles sont les autres techniques de dépistage du CCR
  • Etats des lieux des pratiques à l’étranger et recommandations internationales

Introduction

Le dépistage organisé du cancer colorectal (DOCCR) repose en France sur la présélection d’une population cible par un test de dépistage, la recherche de saignement occulte dans les selles, suivi, en cas de positivité, d’un examen diagnostique, la coloscopie. Cette stratégie, initiée dans une vingtaine de départements pilotes en 2003, à la suite de 4 larges études de population (1-4), a été ensuite généralisée à l’ensemble du territoire national. Les spécificités propres à ces deux étapes, les critères prédictifs d’efficience, la méthodologie, les résultats attendus et ceux observés, ainsi que les freins et facteurs limitants sont aujourd’hui bien documentés. Il existe une grande variabilité de pratiques dans le domaine du DOCCR dans le monde et en Europe ; malgré des recommandations émises par la Communauté Européeenne (5), chaque pays développe sa stratégie propre avec un niveau d’investissement variable des pouvoirs publics. Cette revue a pour objectif de faire le point sur les modalités actuelles du dépistage de CCR à la lumière des travaux scientifiques récents, des stratégies nationales et des résultats disponibles.

Bref rappel / situation du problème

Il existe plusieurs stratégies de dépistage selon le niveau de risque du CCR. La présente mise au point ne concerne que la population à risque moyen relevant d’un dépistage organisé systématique.
Les patients à risque élevé (ATCD personnels ou familiaux de CCR et/ou de polyadénomes colorectaux, Colites Inflammatoires …) relèvent en effet d’emblée d’un dépistage par coloscopie selon les recommandations de l’HAS puis del’INCa. Ces groupes à risque ainsi que les patients symptomatiques sont de fait exclus du dépistage organisé ; les médecins traitants ont un rôle important à jouer à ce stade pour orienter les patients dans la bonne filière.
Pour les patients à risque très élevé, une prise en charge spécifique a été mise en place centrée sur les consultations d’oncogénétique dont l’activité augmente régulièrement.

1-Enjeu du dépistage et critères d’efficacité d’un test de dépistage.

Les impératifs du dépistage sont différents selon que l’on considère l’intérêt collectif au niveau d’une population et l’intérêt individuel d’une personne. En matière de dépistage organisé, mettant en jeu les ressources des pouvoirs publics, les critères d’efficience d’un programme national peuvent revêtir plusieurs niveaux d’exigence au premier rang desquelsfigurent a) la réduction de la mortalité globale au niveau de la population cible et b) la diminution de l’incidence de la maladie dans la population générale. La réduction de la mortalité chez les patients bénéficiaires du test(c) et d) la réduction du risque sontdesbénéfices à l’échelon individuel. Enfin e) le taux de découverte de lésion (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives) caractérise la performance du test considéré sans forcément préjuger de son intérêt réel en matière de dépistage.

Concernant les études dites « populationnelles », il convient de bien distinguer la population cible définie comme l’ensemble des individus concernés par le dépistage, la population invitée, correspondant à l’ensemble des individus ayant reçus une invitation à participer et la population testée chez qui le test de dépistage a effectivement été réalisé.

2-Stratégies de dépistage et/ou de prévention

Le dépistage se définit comme la mise en évidence d’une lésion tumorale asymptomatique infra-clinique à un stade précoce et donc potentiellement curable. La prévention concerne en sus la mise en évidence et le traitement de lésions précancéreuses c’est à dire les polyadénomes colorectaux.Les recommandations communes de l’American Cancer Society, de la Multi-Society Task Force on CRC et de l’American College of Radiology(ACS-MSTF-ACR) distinguent deux catégories de tests (6) : les tests fécaux qui détectent prioritairement les cancers et les explorations morphologiques (« Structural colon tests ») susceptibles de détecter également les lésions précancéreuses contribuant ainsi à la fois au dépistage et à la prévention.

3-Etat des lieux du dépistage en France

Après une première phase d’expérimentation menée dans 23 départements pilotes entre 2002 et 2007, le dépistage organisé du cancer colorectal a été ensuite progressivement généralisé à l’ensemble du territoire sur la base d’un cahier des charges précis publié au Journal Officiel (Arrêté du 29 septembre 2006, n°295). Il repose exclusivement sur la stratégie classique en en deux temps associant la recherche de saignement occulte dans les selles (test de sélection) et une coloscopie (examen diagnostique de référence). Il est actuellement proposé tous les 2 ans à aux hommes et femmes âgés de 50 à 74 ans asymptomatiques et sans facteur de risque, soit environ 17 millions de personnes correspondant à la population cible, à risque moyen.Le test et sa lecture sont pris en charge à 100% par l’assurance maladie.

Toutes ces stratégies actuelles de dépistage organisé du CCR, reposent sur 4 études pivotales européennes et nord-américaine publiées dans les années 1990 et 2000 ayant démontré une réduction de mortalité en population générale (1-4). En France le dépistage est basé sur le test Hemoccult™IInon réhydraté (Beckman Coulter, Brea, Californie) avec une sensibilité de 50%, une spécificité de 98% et un taux de positivité moyen de 2,7%. Il est ainsi établi que cette stratégie permet de diminuer de 15 % à 20 % la mortalité par cancer colorectal dans la population à condition que la participation de la population soit d’au moins 50%.

Depuis le début de cette campagne en 2003, 9.5 millions de tests ont été réalisés, 13545 cancers dépistés et 54000 patients découverts porteurs d’adénomes dont plus de la moitié à haut risque (7). Les enquêtesde pratique régulièrement diligentées par la SFED montrentune montée progressive en puissance des examens réalisés après test Hemoccult™ positif sur la dernière décennie jusqu’à près de 5% des 1200000 examensen 2011 soit environ de 55000 coloscopies (7).

Selon les statistiques de l’InVS, 5 millions de français ont participé au programme de dépistage organisé sur la période 2010-2011, c’est à dire près d‘un tiers de la population cible. Malgré l’investissement des pouvoirs publics et les moyens mis en œuvre les résultats sont en donc en deçà des objectifs et des recommandations européennes : la participation de la populationesten effet insuffisante ne dépassant pas 32% au niveau national pour la période 2010-2011 et 34% pour la période 2009-2010. La participation est de plus inégale selon les régions (47,5% en Bourgogne, 8,3% en Corse) et 5 départements seulement affichent un taux de participation supérieur à 45%. Ces résultatsmitigés diminuent l’impact du dépistage en terme de réduction de mortalité au niveau de la population généraleainsi que le ratio coût/efficacité même si, bien sûr, le bénéfice individuel persiste pour tous ceux qui s’y soumettent.

Certains freins ont été clairement identifiés, pouvant guider les axes d’amélioration, notamment au cours des études EDIFICE 1 et EDIFICE 2 menées en 2005 et 2008 (8, 9). Les principaux facteurs limitantsont le manque de sensibilisation de la population (36% « ne se sentent pas concernés »), l’implication inégale des professionnels de santé notamment les médecins traitants (30% seulement recommandent systématiquement le dépistage à leurs patients), la négligence, certains facteurs comportementaux (peur du résultat, procédure contraignante et peu séduisante …) et/ou socio-économiques touchant à la ouverture sociale et la précarité, sans oublier la mauvaise connaissance des modalités du dépistage (selon une enquête barométrique INCa/BVA réalisée en janvier 2009, 33% des personnes interrogées citent la coloscopie comme examen de première intention).

Des progrès restent donc à faire car le dépistage du CCR tel qu’il est pratiqué actuellement ne remplit pas tous ses objectifs. Le plan cancer stipule qu’il faut favoriser l’adhésion et la fidélisation de la population, réduire les inégalités d’accès et surtout améliorer l’implication des médecins traitants par une meilleure formation, une information et un suivi personnalisé.Le déploiement progressif de l’utilisation du test immunologique qui a de meilleures performances devrait aussi contribuer à améliorer la participation et les résultats (cf. infra).

En raison de ces limites (sensibilité moyenne, non spécificité de l’hémoglobine humaine, lecture non automatisée…) et du développement de tests plus performants, la recherche de saignement occulte dans les selles par tests au gaïac ne représente plus aujourd’hui la stratégie optimale (10)

Les techniques disponibles

GENERALITES – CLASSIFICATION :

On distingue les méthodes directes ou morphologiques au premier rang desquelles les techniques endoscopiques, coloscopie et rectosigmoïdoscopie (RSS) et de manière plus récente la vidéocapsule colique (VCC), ainsi que les techniques radiologiques, lavement baryté en double contraste, coloscopie virtuelle ou coloscanner et la colo-IRM. Dans la littératureanglo-saxonne ces méthodes sont qualifiées d’explorations structurelles (« Structural exams »). Les méthodes indirectes regroupent : 

  • la détection de sang dans les selles (« Stoolbased tests ») par méthode au gaïac (gFOBT), ou test immunologique (iFOBT pour immunologicFecalOcult Blood Test, ou FIT pour FecalImmunological Test)
  • les tests reposant sur l’analyse de l’ADN fécal
  • les test sériques reposant sur la recherche d’altérations génétiques et l’étude de la méthylation de l’ADN.

TESTS UTILISANT LA RECHERCHE DE SANG DANS LES SELLES (en dehors des tests au Gaïac)

Tests Immunologiques.

Les tests immunologiquesreposent sur la détection de l’hémoglobine humaine et non de l’hème grâce à l’utilisation d’anticorps mono ou poly-clonaux spécifiques de la globine. La méthode présente un certain nombre d’avantages : elle est sélective d’un saignement d’origine colorectale et humaine, elle s’affranchit de contraintes alimentaires et permet une lecture automatisée. La lecture par automate garantit une meilleure fiabilité et reproductibilité, permet de choisir le seuil de positivité, d’analyser un grand nombre de prélèvements, de minimiser l’erreur humaine et de renforcer l’assurance qualité.La réalisation du test est simple ce qui est susceptible d’améliorer le taux de participation au programme ; le dispositif se présente comme un tube en plastique dont le bouchon est relié à un bâtonnet porte tampon qui est appliqué sur la selle. Le test se fait sur un prélèvement de selles unique au lieu de 6 prélèvements sur 3 jours avec le test Hemoccult™.

Les études comparatives disponibles (11,12) montrent que le taux de participation (de l’ordre de 60%), est supérieur avec le test immunologique d’environ 12 points par rapport au test au gaïac(respectivement 60 vs 47% et 62 vs 50%). Dans toutes les études publiées (11-13) les performances du test immunologique sont également supérieures. Aseuil de positivité identique, le taux de détection des cancers et des adénomes avancés est plus élevé (13) ;le choix d’un seuil de positivité à 4 ou 5% multiplie le taux de détection des CCR par 2 et celui des adénomes avancés par 3 à 4. Là est d’ailleurs tout le problème de la décision politique car cette amélioration de la détection se fait au prix d’un nombre nettement plus élevé de coloscopies (14).Deux larges études françaises en cours confirment la supériorité du test immunologique sur le test au gaïac (15,16).

Par leur acceptabilité et leurs performances les tests immunologiques représentent donc un progrès considérable par rapport au test Hemoccult™.

Les avantages et inconvénients respectifs des 2 techniques sont résumés dans le tableau I.

 

 

Test Immunologique

Test au Gaïac

Spécificité

-Spécifique de la globine et de l’hémoglobine humaine
-Plus spécifique des saignements colorectaux
-Détecte des saignements plus faibles

-Non spécifique de l’hémoglobine humaine, basée sur l’activité péroxydasique de l’hème

Performances

-Sensibilité entre 70 et 85%
-Spécificité entre 95 et 98%
-Taux de détection de cancer X 2 et d’adénomes avancés X 2 à 4
-Nombre de coloscopies X 2 à 4

-Sensibilité de 50 %
-Spécificité de 98%

-Moins de faux positifs donc moins de coloscopies « inutiles »

Nombre de
Prélèvements

1 à 2 à réaliser sur 2 selles

6 prélèvements à réaliser sur 3 selles

Stabilité

-Test en phase liquide
-Risque hétérogène de protéolyse de la globine qui augmente avec le délai et la T° (>20°)

-Test en phase solide
-Activité peroxydasique stable pendant 14 jours

Lecture

-Automatisée
-Quantitative ou semi-quantitative
-Ajustement possible du seuil de positivité

-Visuelle colorimétrique : lecture instantanée  unique à 1mn
-Qualitative : positive ou négative

-Coût du test
-Cout de la procédure (achat, lecture, envoi, retour)

1,5 à 3,5€

 

5,2 à 9,75€

1,16€

 

6,84€

Tableau I : Avantages et inconvénients du test immunologique et du test au Gaïac – sources INCa (15)

Sont actuellement disponibles, deux tests quantitatifs,  FOB-Gold™ (Beckman Coulter, USA), et OC-Sensor™ (Eiken, Japon) et un test semi-quantitatif, Magstream™ (Fujirebio, Japon).

Les résultats convergents montrent donc que les tests immunologiques sont supérieurs aux tests au Gaïac à la fois en terme d’acceptabilité et de performances et devraient permettre une plus forte réduction de la mortalité par CCR. Dans la mesure où il n’est pas envisageable de refaire des études de population avec ces nouveaux marqueurs, les tests immunologiques doivent devenir le test de référence pour le dépistage du CCR dans le cadre d’une stratégie en 2 temps.

En France le test immunologique est recommandée par l’HAS depuis 2008 pour remplacer le test au Gaïac et inscrite comme objectif dans le plan cancer 2009-2013 (action 16.3). Un rapport récent de l’INCa (16), précise les conditions de passage aux tests immunologiques : un seul prélèvement au seuil de 100ng/ml avec le test OC-Sensor, 117ng/ml avec le FOB-Gold et seuil fabriquant de 20ng/ml pour le Magestream™. La mise à disposition du test immunologique initialement attendue en France en 2013 est reportée à 2014, une fois connus les résultats de l’appel d’offre européen.

TESTS UTILISANT LA BIOLOGIE MOLECULAIRE

Les progrès réalisés ces dernières années dans la compréhension des mécanismes moléculaires de la cancérogénèse colorectale ont permis l’identification de marqueurs moléculaires prometteurs pour le dépistage précoce et non invasif des CCR (17). Les anomalies des gènes qui régulent la physiologie des cellules coliques et interviennent dans  la cancérogénèse, peuvent être détectées au sein de l’ADN des cellules exfoliées dans les selles à l’aide de tests de biologie moléculaire après amplification par PCR. C’est le cas notamment des mutations de certains gènes, parmi lesquels les gènes APC, Kras et P53, et des anomalies de méthylation degènes promoteurs (Wif1, SFRP, Septin9, Vimentin …).Le champ des recherches dans le domaine de la biologie moléculaire est vaste, notamment en ce qui concerne le choix du marqueur : acides nucléiques (ADN, ARN) ou protéines, le type de test : test sérique, urinaire ou fécal ainsi que la cible : recherche de mutation ou anomalie de méthylation de l’ADN.
Trois études ont évalué initialement la performance des premiers tests à base d’ADN fécal chez des individus asymptomatiques (18-20) avec des résultats discordants, notamment en terme de sensibilité. Des tests de nouvelle génération sont en cours de développement mais, au delà des performances diagnostiques, les données cliniques actuelles sont encore insuffisantes en dépistage de population, notamment en terme d’acceptabilité et d’intervalle de suivi.  Certains essais en cours paraissent particulièrement prometteurs, comme le Cologuard™, le Colohybritest™ et le Septin9™. Le Cologuard™, test fécal multi-marqueurs développé à la Mayo Clinic, fait l’objet d’une large étude comparative avec le FIT (DeeP-C, Exact Science Corporation, NCT01397747) dont les résultats sont attendu courant 2013. Le projet Colohybridotest™ est à labase de l’essai français VATNIMAD (NCT01270360) coordonné par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris chez les patients asymptomatiques ayant un FOBT positif. Les anomalies de méthylationsont à la base du développement de tests sériques, notamment le test Sept9™(Epi proColon test™,Epigenomics, Berlin)qui a fait l’objet de nombreuses études préliminaires puis d’une large étude prospective chez près de 8000 patients asymptomatiquesavec une spécificité de 88% et une sensibilité de 67% pour le test de première génération(21). Les résultats semblent encore plus prometteurs avec le test de seconde génération avec notamment une spécificité et une valeur prédictive négative de plus de 99%.
A ce jour, ces méthodes sont en cours de développement et des études cliniques sont encore nécessaires. Comme pour les marqueurs pronostiques et les marqueurs prédictifs de réponse thérapeutique, la biologie moléculaire devrait permettre dans un avenir proche de simplifier le dépistage du CCR (22). Un test de dépistage sérique du CCR présenterait, tout particulièrement, de multiples avantages, notamment en terme de facilité et d’acceptabilité, car susceptible d’améliorer la participation, à condition d’en maitriser les coûts encore très élevés de l’ordre de 100 € par individu pour le test le moins cher.

METHODES ENDOSCOPIQUES « CONVENTIONNELLES »

Coloscopie totale

Contrairement au test Hemoccult™, nous ne disposons à ce jour d’aucune étude permettant d’affirmer une réduction de mortalité par CCR en population générale après coloscopie de dépistage. Il existe toutefois des arguments indirectsfortstirés d’études observationnelles suggérant l’efficacité potentielle de la coloscopie.

Les travaux du National PolypStudy (NPS) ont clairement démontré, dès 2003 que la polypectomie endoscopique permettait de réduire l’incidence du CCR (23). Tout récemment la même équipe apporte la preuved’une réduction significative de mortalité (24). L’actualisation de cet important travail multicentrique nord américain, portant sur une cohorte de 2600 individus inclus entre 1980 et 1990, avec un suivi médian de 16 ans montre en effet une réduction de mortalité par CCR de 53% (RR = 0,47) après exérèse d’adénomes chez les patients ayant eu une coloscopie complète.

De nombreuses études ont également montré une réduction du risque de CCR dans les années suivant une coloscopie normale ou sans adénome pouvant aller jusqu’à 72% à 10 ans (25-28). Ces travaux (26,27) sont à l’origine du choix d’un intervalle de 10 ans entre deux coloscopies de dépistage lorsque cette stratégie est adoptée.

Il a été suggéré que le bénéfice de la coloscopie, notamment en terme de mortalité, se limiterait au colon gauche (29-31). Les deux travaux canadiens considérés présentent des particularités méthodologiques susceptibles d’en atténuer la portée : dans l’étude de Baxter (29) le pourcentage d’atteinte du coecum n’est que de 83% quand l’examen est fait par un gastroentérologue, ce qui est le cas dans un tiers des procédures; il en est de même dans l’étude de Singh où la coloscopie index est réalisée par un gastroentérologue ou un interniste dans 37% des casseulement (30).

Une étude cas-témoins allemande récente (32), montre une réduction de mortalité après coloscopie de 85% pour les CCR distaux et de 57% pour les CCR proximaux : dans cette étude de population, les patients ayant eu une coloscopie dans les 10 dernières années ont une réduction de risque de 77%.

Globalement, les meilleurs résultats sont toutefois obtenus pour les cancers distaux, ce qui illustre les difficultés de détection des lésions néoplasiques dans le côlon droit, résultante de multiples facteurs : qualité de la préparation, exploration incomplète après l’angle droit et fréquence plus élevée des lésions non-polypoïdes.

La coloscopie étant l’examen diagnostique final de toute stratégie de dépistage, sa qualité doit être parfaite. Certains critères de qualité ont été avancés(33,34) :préparation parfaite, technique individuelle liée à la fois au matériel et à l’expérience de l’opérateur avec comme objectif la visualisation du cœcum dans 95% des cas au moins,taux de détection de polypes et/ou d’adénomes et le temps de retrait (35). Le taux de détection des adénomes, reflet d’une exploration attentive, serait en effet un facteur prédictif de cancer d’intervalle (36) dont la fréquence est estiméeentre 1 et 7% selon les séries (25,37).De grandes disparités inter-opérateur ont été observées tant aux USA (34,38-40) qu’en France (41) avec un ratio de 1 à 3 pour le nombre d’adénomes réséqués. Une étude française récente suggère de retenir comme critère de qualité individuel le nombre moyen de polype (NMP) avec un seuil de 0.8 (42).

Ces données favorables à l’échelon individuel ne sont toutefois pas complètement transposables aujourd’hui à un dépistage en population en raison des problèmes d’adhésion à la coloscopie de première intention, notamment en Europe. Les études cas-témoins ne prennent pas en compte la participation de la population et les résultats présentés correspondent à un objectif théorique de participation de 100%. Les inconvénients de la coloscopie ont été largement discutés, limitant son recours en accès direct (coût, préparation, arrêt de travail, anesthésie, effets secondaires) ou le conditionnant aux ressources socio-économiques et sanitaires disponibles ; proposer une coloscopie à tout adulte entre 50 et 75 ans tous les 10 ans mobiliserait ainsi une capacité d’examen de 250 millions d’individus pour l’Europe et les Etats-Unis (43).

La coloscopie est donc un examen efficace pour réduire le risque, l’incidence et la mortalité par CCR chez les individus qui en bénéficient.Des études contrôlées et randomisées sur le dépistage du CCR par coloscopie en population générale sont actuellement en cours ou en projet, notamment en Europe du Nord, (Etude NordICC) (44) et en Espagne (45) ainsi qu’aux Etats-Unis mais les résultats définitifs de ces études ne seront pas connus avant quelques années.

Rectosigmoïdoscopie

Plusieurs arguments plaident pour la sigmoïdoscopie (RSS) comme examen de dépistage du CCR : nette prédominance des lésions sur le colon gauche, préparation colique plus facile, absence d’anesthésie, relative meilleure acceptabilité…Des études cas-témoins ont par le passé démontré l’intérêt de la RSS dans le dépistage du CCR (46,47) ; cette technique, très en vogue au Royaume-Uni où elle est réalisée le plus souvent par des professionnels non médicaux, notamment les infirmières, n’a jamais connu de véritable engouement en France, notamment comme examen diagnostique. Des études récentes (Tableau II) apportent des arguments nouveaux etrelancent le débat (48-51).

 

Atkins (48)

UK (2010)

Segnan (49)
SCORE™
Italie (2011)

Hoff (50)

Norvège (2009)

Schoen (51)
PLCO Trial-USA (2012)

Période

1994-1999

1995-1999

1999-2000

1993-2001

Méthodologie

RSS unique
55-64 ans

RSS
55-64 ans

RSS unique
55-64 ans

2 RSS (3/5 ans)
55-74 ans

Effectifs : population
-contactée
-sélectionnée
-randomisée

 

368.142
170.000
57.230

 

236.568
56.532 (*)
17.140

 

 

55.730
13.820

 

 

154.900
77.450

 

Suivi médian

 

11 ans

 

10,5 ans

 

7 ans

 

12 ans

RSS
-réalisées
-participation

 

40.748
71,2%

 

9.911
57,8%

 

64,8%

 

64.653
83,5%

Taux de coloscopie :
-si test positif
-en population

 

 

5%

 

93%
8,4%

 

97%

 

77%
21,9%

Incidence (ITT)
-global
-colon G/Dt

 

23%
36 – 2%

 

18%
24-9%

 

NS

 

21%
29 – 14%

Mortalité (ITT)
-global
– colon G/Dt

 

31%

 

NS

 

NS

 

26%
50-3%

Tableau II: Comparaison des études sur le dépistage en population du CCR par la sigmoïdoscopie. (*) Questionnaire envoyé à 236568 individus, 56532 réponses (24%), 43010 intéressés (18%), randomisés après exclusions : 34296 (14.5%). ITT : « Intention de traiter »

Si l’on excepte l’étude norvégienne, publiée sous forme de rapport intermédiaire, les 3 études montrent une réduction d’incidence du CCR de l’ordre de 20%, et pour deux d’entre elles une réduction de mortalité à 10 ans, principalement pour colon gauche.

La méthodologie diverge sur un certain nombre de points. Dans les études anglaise et italienne au design très superposable, le choix de la population cible se fait en deux temps, d’abord par une pré-sélection d’individus motivés ayant témoigné leur intérêt pour le dépistage, qui sont ensuite randomisés. Cette procédure majore artificiellement le taux de participation à la RSS et optimise les résultats. Comme l’ont fait remarquer certaines critiques, si la population ayant refusé de participer avait été prise en compte dans l’analyse finale, le taux de participation à la RSS ne serait plus, dans l’étude anglaise, que de 32% et le gain estimé de mortalité de 16%, soit du même ordre qu’avec le gFOBT(52). Cette auto-sélection d’une population volontaire limite la généralisation des résultats à la population source.L’étude américaine diffère sur d’autres points de méthodologie : la RSS est répétée au bout de 3 ou 5 ans et le taux global de recours à la coloscopie totale (sur l’ensemble de la population) est de 22%, nettement plus important que dans lesétudes européennes (5 et 8.4%), expliquant probablement le gain d’incidence observé au niveau du colon proximal.

Au total les études récentes démontrent qu’une recto-sigmoïdoscopieunique réalisée avant 60 ans est capable de réduire l’incidence et la mortalité du CCR distal dans une population sélectionnée ; lorsqu’elle est répétée et couplée à une coloscopie en cas de dépistage positif, une réduction d’incidence est également observée au niveau du colon proximal.

AUTRES METHODES D’IMAGERIE

Coloscanner

Le coloscanner, encore dénommée coloscopie virtuelle, CT colonographie, CT colonoscopie, CT pneumocolon(53),est un examen d’imagerie colique qui repose sur l’acquisition fine, en scanner hélicoïdal d’un côlon propre, distendu à l’air ou au dioxyde de carbone avec interprétation des données sur images 2D et reconstructions 3D. Les arguments en sa faveur pour le dépistage du CRC sont indirects, reposant principalement sur l’aptitude à la détection de lésions. Plusieurs études comparatives montrent que le coloscannerdétecte plus de 90% des patients avec polypes supra-centimétriques (54-56) et 96% des cancers (53). Dans cette dernière méta-analyse, la prévalence du CCR dans le sous groupe de 4883 patients asymptomatiques était de 0.5%. Comme pour les cancers découverts à l’occasion d’un dépistage par test Hemoccult™, les cancers détectés par coloscanner sont à un stade plus précoce que les formes symptomatiques (57). Les performances du coloscannersont donc, pour les polypes supra-centimétriques et les cancers, comparables à celles de la coloscopie.

Toutefois la sensibilité diminue pour les lésions comprises entre 6 et 10 mm et a fortiori pour les lésions de moins de 6mm (56). Quand l’histologie est disponible, le coloscannerne détecte que 55% de polyadénomes avancés de plus de 6 mm (58). La problématique des lésions de moins de 6 mm n’est pas marginale puisque le risque de lésion avancée est estimé à 1.7% (59) et il n’est pas encore clairement établi si de petits polypes peuvent être suivi par coloscanneren toute sécurité. Les référentielsconcernantlecoloscannerrecommandent donc une coloscopie systématique en cas de découverte d’au moins un polype de 6 mm ou plus (6).

Par rapport à la coloscopie, le coloscannera des avantages : c’est un examen peu invasif, ne nécessitant pas d’anesthésie, sur avec un faible risque de perforation (60), d’acceptabilité probablement meilleure : 34 vs 22% dans une étude néerlandaise (61) ; il a aussi quelques inconvénients (outre des performances inferieures pour les lésions de petite taille), notamment la nécessité de coloscopie avec nouvelle préparation en cas d’examen positif et le risque théorique d’irradiation. Toutefois ces arguments subjectifs et non quantifiables sont difficiles à prendre en compte pour formuler des recommandations scientifiques.

Il n'y a pas d'étude multicentrique prouvant la validité de la colo-IRM dans le dépistage des cancers du colon. La disponibilité des IRM et le coût de ces examens sont des facteurs limitants. La place de la colonographie par résonance magnétique dans l'arsenal radiologique diagnostique n’est pas encore bien documentée, mais comme cette méthode n'utilise pas les rayons X, elle a clairement le potentiel pour devenir une alternative au coloscanner.

Au total, le coloscannerprésente des performances identiques à la coloscopie pour le dépistage de polypes de plus d’un cm et des cancers. Les recommandations ne sont cependant pas consensuelles : lorsque le coloscannerest validé, il se positionne comme un test de sélection, au même titre que le test Hemoccult™ et doit être suivi, lorsqu’il est positif, d’une coloscopie diagnostique. En France l’HAS ne recommande pas le coloscanner comme test de dépistage du cancer colorectal en première intention ; la méthode est par contre validée après test fécal positif en cas de contre-indication à la coloscopie, comme pour les procédures diagnostiques.

Lavement Baryté (LB)

Aucune donnée scientifique récente ne permet de documenter l’intérêt du LB dans le dépistage du CCR ; cette technique tend à disparaître aussi du domaine du diagnostic, depuis la démonstration en 2005 de performances inférieures à celles du coloscannerdans la détection de polypes supra-centimétriques (62)

Vidéocapsule colique (VCC)

L’évaluation de la VCC dans le dépistage du CCR a fait l’objet d’études publiées avec la capsule de première génération et de deux plus récentes avec la capsule de deuxième génération ; elle porte à ce jour sur un peu plus de 1000 patients. Sur les premières études la sensibilité globale pour la détection de polypes de plus de 6 mm était de 64% et la spécificité de 84% (63). L’évolution technologique a permis d’améliorer ensuite les performances avec une sensibilité de 84 à 89%, quelle que soit la taille des polypes et donc dès 6 mm (64,65); la spécificité est de 90% pour les lésions supracentimétriques mais il persiste encore des faux positifs pour les lésions de 6 à 10 mm.Comme pour la coloscopie, dont la VCC peut constituer une alternative diagnostique en cas d’échec ou de contre-indication, la qualité de la préparation est primordiale et conditionne les performances ; le taux d’exploration moyen du cœcum dans les études disponibles est ainsi de 83%.
Un consensus récent d’experts, sous l‘égide de l’ESGE, considère (66) que la VCC est une méthode sure potentiellement intéressante chez sujets à risque moyen, mais souligne la nécessité d’études cliniques spécifiques au dépistage.
Aucune des recommandations européennes ou américaines ne propose à ce jour la VCC comme technique de dépistage du CCR

Quelles stratégies de dépistage ? Bref aperçu des pratiques dans les autres pays

Etat des lieux en Europe

La Commission Européenne, dans une directive de décembre 2003, recommande une stratégie de dépistage en 2 temps reposant sur la réalisation d’un test fécal tous les 1 à 2 ans dans la tranche d’âge 50-74 ans. Des recommandations plus nuancées, prenant en compte les travaux récents, ont été publiées par des experts auprès de la Commission Européenne en 2010 (5). Le FOBT reste la méthode de référence ; le rythme ne doit pas excéder tous les 2 ans et la cible « minimale » est la population entre 60 et 64 ans, chaque état membre étant libre de l’étendre à des tranches d’âges plus jeunes ou plus âgées en fonction de ses ressources. La supériorité du test immunologique est validée mais son utilisation en lieu et place du test au gaïac n’est pas formellement recommandée. Les avancées de la RSS sont prises en compte mais son utilisation doit être associée au respect de critères de qualité et une évaluation systématique des résultats, des effets secondaires et du coût ; la population cible est la tranche d’âge 55-64 ans et l’intervalle optimal d’au minimum 10 ans. Tenant compte de son impact sur l’incidence et la mortalité du CCR, une coloscopie peut être envisagée vers 55 ans, à renouveler tous les 10 à 20 ans. Les techniques en cours d’évaluation (ADN fécal, Coloscanner et VCC) n’ont à ce jour aucune place dans le dépistage organisé du CCR

Malgré tout, les pratiques sont très variables en Europe où cohabitent programmes nationaux de dépistage, programmes régionaux, actions d’évaluation, études pilotes et études contrôlées (67). Le FOBT s’est imposé en France, en Finlande, au Royaume Uni et en Italie ; l’Angleterre propose depuis peu la RSS comme alternative ou méthode complémentaire dans le cadre d’une stratégie combinée. En Italie, la RSS est utilisée dans plusieurs programmes régionaux depuis 2007. Le test immunologique est utilisé aux Pays-Bas. L’Allemagne, l’Autriche, le Luxembourg et la Pologne privilégient la coloscopie. Certains pays comme le Danemark, la Norvège, la Hongrie, L’Espagne et le Portugal n’ont pas de stratégie clairement définie pour le dépistage du CCR.D’importantes études contrôlées randomisées sont en cours en Espagne (45), dans les pays scandinaves et la Pologne (44), aux Pays-Bas (Coloscopie vs coloscanner) (68) et en Norvège (RSS vs Test immunologique) (69) quidevraient d’ici une dizaine d’années apporter les réponses à de nombreuses questions et faire évoluer nos pratiques.

Etat des lieux aux Etats-Unis

Aux Etats-Unis, la mortalité par CCR diminue régulièrement depuis 1980 et l’incidence depuis 1985(70) ; cette évolution est en partie liée au développement du dépistage, le nombre d’individus dépistés ayant dépassé le seuil de 50% en 2005. Les recommandations des différentes sociétés et organisations américaines (American Cancer Society, Multy-Society Task Force, American College of Radiology et American College of Gastroenterology) ont été mises à jour en 2008 (6,71,72). Ces recommandations laissent une grande latitude dans le choix du test de dépistage (Tableau III). Toutefois l’ACS-MSTF-ACR exprime une préférence pour les explorations morphologiques permettant à la fois dépistage et prévention (6), L’American College of Gastroenterology(72) se positionne en faveur le la coloscopie première tous les 10 ans et l’USPSTF considère que les arguments scientifiques ne sont pas suffisants pour préconiser le coloscanner et l’ADN fécal (71). Dans tous les cas le test standard au gaïac doit être abandonné au profit de tests plus sensibles ou d’un test immunologique.

Stratégie

ACS-MSTF-ACR

USPSTF

ACG

gFOBT
Annuel

Oui
(si sensibilité du test >50%

Oui

Oui
(Uniquement test très sensible)

FIT

Oui
(si sensibilité du test >50%

Oui

Oui
Test de référence

DNA fécal

Oui
(si sensibilité du test >50%

Non

Oui tous les 3 ans

RSS
Tous les 5 ans

Oui
Exploration de 40 cm ou jusqu’à l’angle gauche

Oui
En association au FOBT tous les 3 ans

Oui
Tous les 5 à 10 ans

LB

Oui
Uniquement par défaut des autres techniques

Non

Non

Coloscanner
Tous les 5 ans

Oui
Avec coloscopie si polype ≥ 6 mm

Non

Oui

Coloscopie
Tous les 10 ans

Oui

Oui

Oui
Méthode préférée

Tableau III : Recommandations pour le dépistage du CCR aux Etats-Unis en 2008 (71)
ACS : American Cancer Society, MSTF : MultiSociety Task Force ; ACR : American College of Radiology, USPSTF : US Preventive Service Task Force, ACG : American College of Gastroenterology, FOBT : Fecal Ocult Blood Test (g pour gaïac), FIT : Fecal Immunological Test.

La coloscopie s’est imposée aux Etats-Unis dans les années 1990 comme méthode de dépistage de première intention, grâce à une forte médiatisation, et la prise en charge de l’examen par le Medicare à partir de 2001. Pour de nombreux cliniciens et patients la coloscopie est plus attractive du fait de la sédation, de l’exploration compète du colon et de la possibilité de polypectomie dans le même temps. La sigmoïdoscopie, mal remboursée, est de ce fait peu utilisée (70). Cette stratégie pragmatique a permis une amélioration progressive du taux de couverture de la population (toutes stratégies confondues, FOBT dans l’année ou endoscopie basse dans les 10 ans) qui a dépassé 50% et atteinten 2006,60%à 70% dans une vingtaine d’états (73). L’adhésion de la population est nettement meilleure pour les méthodes endoscopiques (RSS ou coloscopie dans les 10 ans : minimum 51,7% en Virginie, maximum 73% dans le Connecticut) que pour le FOBT (8,6% et 27% respectivement dans l’Utah et en Californie) (74).

Au Canada, les recommandations de la société canadienne du cancer (CCS-2006) sont proches des recommandations européennes ; celles de l’Association canadienne de Gastroenterologie et de la Canadien Digestive Health Fondation (CAG/CDHF, 2004)reprennent l’essentiel des recommandations américaines en dehors du coloscanner qui n’est pas validé.
Le choix de la stratégie de dépistage doit aussi tenir compte des ressources locales, humaines et matérielles, et de l’incidence du CCR. L’Organisation Mondiale de Gastroenterologie définit plusieurs niveaux théoriques de pratique d’exigence décroissante (75).

  • Niveau 1 : Coloscopie tous les 10 ans à partir de 50 ans
  • Niveau 2 : Coloscopie unique à 50 ans
  • Niveau 3 : RSS tous les 5 ans à partir de 50 ans
  • Niveau 4 et 5 : RSS unique à 50 ans puis coloscopie diagnostique si RSS positive (niveau 4), ou coloscopie diagnostique uniquement en cas de lésion avancée (niveau 5)
  • Niveau 6 : Recherche de sang dans les selles annuel à partir de 50 ans

Dans cet algorithme, les techniques d’introduction plus récentes, comme l’ADN fécal ou le coloscanner, peuvent être proposées comme alternatives en fonction des ressources disponibles dans le but pragmatique de favoriser la participation du plus grand nombre.

Conclusions

La diminution de l’incidence et de la mortalité par CCR observée aux USA depuis 1985 est, pour partie du moins, la conséquence positive des stratégies de dépistage et de prévention.  L’amélioration des connaissances a fait évoluer les pratiques ces 10 dernières années : le dépistage organisé est maintenant recommandé dans de nombreux pays d’Europe et d’Asie, basé principalement sur la recherche de saignement occulte dans les selles.Aux Etats-Unis les pouvoirs publics ont clairement opté pour une stratégieouverte susceptible de favoriser l’adhésion de la population, en laissant un large choix pour le test de dépistage qui majoritairement est la coloscopie.Des progrès restent à faire pour faciliter l’adhésion de la population au dépistage et améliorer des résultats encore insuffisants ; le développement de la biologie moléculaire permettra peut être de franchir bientôt une étape essentielle à condition d’en maîtriser les coûts. Tout doit être mis en œuvre pour obtenir la participation du plus grand nombre, quitte à favoriser la diversité des stratégies dans une optique pragmatique, suivant en cela les recommandations européennes. Lesdifférentes stratégies ont leurs avantages et leurs limites dont les patients devraient être informés dans le cadre d’une prise de décision concertée et éclairée ; le dépistage n’est pas qu’une affaire de société, c’est aussi celui de l’individu. Dans tous les cas, le respect de critères de qualités stricts est indispensable.

Remerciements : L’auteur remercie le Pr Jean Faivre pour sa relecture amicale du manuscrit

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Les points forts

  1. Avec une participation de la population de 32 à 34%, le dépistage du cancer colorectal tel qu’il est actuellement pratiqué en France ne remplit pas tous ses objectifs. La recherche de saignement occulte dans les selles par tests au gaïac (Hemoccult®) ne représente plus aujourd’hui la stratégie optimale.
  2. Les tests immunologiques sont supérieurs aux tests au gaïac à la fois en termes d’acceptabilité et de performances et devraient permettre une plus forte réduction de la mortalité par cancer colorectal. Ils doivent devenir le test de référence pour le dépistage du cancer colorectal dans le cadre d’une stratégie en 2 temps.
  3. La coloscopie est un examen efficace pour réduire le risque, l’incidence et la mortalité par cancer colorectal chez les individus qui en bénéficient et des études contrôlées sont en cours pour confirmer son intérêt en population. La coloscopie fait partie des options de dépistage possibles aux Etats Unis et figure dans les dernières recommandations européennes.
  4. La coloscopie virtuelle présente des performances identiques à la coloscopie pour le dépistage de polypes de plus d’un cm et des cancers. Les recommandations ne sont pas consensuelles. Dans les pays où elle est validée, la coloscopie virtuelle se positionne comme un test de sélection qui doit être complété par une coloscopie si besoin.
  5. La recherche de l’ADN fécal n’est pas à ce jour une stratégie validée mais la biologie moléculaire représente une technique d’avenir prometteuse susceptible de faciliter et de simplifier le dépistage du cancer colorectal, notamment grâce au développement de tests sériques.