FMCHGE : Association Française de Formation Médicale Continue en Hépato-Gastro-Entérologie

FMC-HGE UEGW 2012 : « MICI »

Si les communications relatives à la cancérologie digestive, à la proctologie, ou aux pathologies du grêle se sont faites rares au congrès européen de gastroentérologie, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ont eu la part belle, avec près de 20 sessions, regroupant plus de 70 communications orales.

Diagnostic

Un accent particulier a été mis sur le rôle du microbiote intestinal dans la pathogénèse des MICI, avec notamment la communication d’ouverture (1) du congrès par Chamaillard coll., qui ont en particulier démontré que la flore intestinale pathologique associée à la mutation du gène Nod2 induisait une susceptibilité à l’inflammation intestinale et à la cancérogénèse de façon réversible, transférable chez des souris de phénotype sauvage. Les communications orales orientées vers la recherche quasi-fondamentale confirment et caractérisent la dysbiose associée aux colites inflammatoires, sans qu’une perspective thérapeutique convaincante n’émerge pour l’instant. Les essais sont (encore) de petite taille, non contrôlés, et les critères de jugement autant microbiologiques que cliniques.
La place de clostridium difficile dans les MICI, comme facteur aggravant ou déclenchant les poussées de la maladie, ou comme pathogène indépendant, éventuellement plus fréquemment rencontré que dans la population générale, fait débat. Martinato et coll. ont étudié la prévalence de C. difficile chez 245 patients atteints de MICI et 55 contrôles sains. Des souches toxinogènes de C. Difficile n’étaient retrouvées que chez les patients atteints de MICI, dans 56% pour la MC en rémission et 80% des cas pour la RCH en rémission ; toutes étaient sensibles au métronidazole et à la vancomycine (2).
Si le scanner abdominal trouve sa place dans l’élimination de diagnostics différentiels ou le diagnostic de complications d’une colite aiguë, son intérêt dans le diagnostic étiologique était méconnu : Plastaras et coll. ont rapporté que le signe du mésentère « peigné », la présence de ganglions mésentériques, et l’atteinte grêlique étaient prédictifs d’une colite inflammatoire, et ont décrit le signe du « colon plat », ie vide, comme spécifique des colites infectieuses (3).

Traitement

Traitements immunosuppresseurs

Il avait été suggéré que l’introduction d’azathioprine (AZA) précoce diminuait significativement le recours à la chirurgie dans la maladie de Crohn (MC) (4). En termes de rémission clinique en revanche, l’intérêt de l’introduction précoce (<6 mois) systématique d’azathioprine dans la prise en charge des patients atteints de maladie de Crohn avec au moins deux des facteurs de risque de maladie invalidante (âge <40 ans, atteinte ano-périnéale, recours à la corticothérapie dans la première année de la maladie) ne semble pas établi par l’étude du GETAID évaluant 147 patients sur 3 ans (5). Il s’agit là d’un travail allant relativement à contre-courant de la stratégie thérapeutique « top down » de plus en plus adoptée.
Münch et coll. ont rapporté les résultats d’un travail multicentrique européen rétrospectif portant sur 46 patients atteints de colite microscopique résistants au budésonide et traités par thiopurines (6) : une rémission clinique était observée chez 26% des patients sous AZA. Chez 67% des patients, l’AZA était arrêté pour intolérance, et le switch vers la 6 mercaptopurine (6 MP) permettait une rémission clinique dans la moitié des cas. Ainsi, si les thiopurines permettaient une rémission clinique au total dans 41% des cas, la préférence semble devoir aller à la 6 MP. L’orateur rappelait que ces chiffres de rémission, en apparence modestes, devaient être mis en perspective avec ceux des (autres) maladies inflammatoires de l’intestin corticorésistantes sous monothérapie immunomodulatrice.

Anti-TNFα

L’utilisation des anti-TNFα en entretien dans les MICI permet des taux de rémission clinique et histologique chez environ un patient sur deux (7), avec des taux de succès et des profils de tolérance équivalent entre l’adalimumab (ADA) et l’infliximab (IFX), comme permet enfin de l’affirmer, du moins pour la MC, un travail néerlandais communiqué au congrès (8).
Si les résultats supérieurs de la bithérapie associant l’IFX à l’AZA par comparaison avec la monothérapie dans la maladie de Crohn, naïve (9) ou non d’immunosuppresseurs, ont été largement diffusés, il n’en est pas de même pour l’ADA. Dans un travail rétrospectif portant sur 207 patients à l’induction et 181 patients en entretien, Reenaers et coll. ont confirmé le bénéfice de la combothérapie sur la monothérapie par ADA, au moins durant les 6 premiers mois de traitement, avec moins d’augmentation de doses d’ADA et moins de poussées (14 vs 30, p= 0, 02) dans le groupe traité par bithérapie. L’explication de ce bénéfice demeure en revanche inexpliquée pour les auteurs (10). Concernant l’usage de l’ADA en monothérapie, des données relatives à la sécurité portant sur environ 2000 patients sous ADA et environ 6000 patients sous immunosuppresseurs montraient que les taux d’infection, d’infection sévère, de consultation aux urgences, et de néoplasies ne différaient pas significativement entre les deux groupes (11). Ces résultats doivent cependant, en ce qui concerne le développement de néoplasies en particulier, être considérés avec circonspection, le suivi des patients n’excédant pas 427 jours…
Le bénéfice de l’IFX dans la prévention des récidives post-opératoires de maladie de Crohn est établi : mais qu’en est-il pour les patients opérés en échec de l’IFX ? Un travail portant sur 31 patients considérés à haut risque de récidive (fumeur, phénotype perforant de la maladie, antécédent de résection intestinale de plus d’un mètre ou de chirurgies multiples) et dont la moitié étaient en échec de l’IFX, suggérait le bénéfice de l’ADA dans cette indication, en termes de récidive biologique, endoscopique (score de Rutgeerts ≥i2), ou radiologique à un an (12). Reste à savoir si 14 patients suivis un an suffisent à conclure.
Bouguen et coll. ont rapporté des résultats à long terme des fistules ano-périnéales de la MC sous IFX. Chez 156 patients suivis en moyenne 5 ans, avec un drainage initial par séton dans 63% des cas, la guérison de la maladie ano-périnale advenait dans 69% des cas. La probabilité de fermeture de la fistule était de 40% à un an et de 65% à 5 ans, et plus fréquente en cas de maladie iléocolique (HR = 1, 9), traitement immunosuppresseur associé à l’IFX (HR= 2, 6), traitement prolongé >118 semaines par l’IFX (HR= 1, 8), et drainage par un séton « court » pendant moins de 34 semaines (HR= 2, 3). Aucun facteur de risque de récidive de fistule n’était identifié dans ce travail (13).

Nouvelles perspectives thérapeutiques

De nombreux travaux ont été communiqués sur les résultats d’essais de grande envergure portant sur des nouveaux traitements des MICI, offrant des perspectives enthousiasmantes pour les patients comme pour les gastro-entérologues.
Le golimumab, un nouvel anti-TNFα administré par voie sous-cutanée, montrait des taux de rémission clinique de 18.7% à 6 semaines vs 6.3% pour le placebo (p<0.0001), dans un essai portant sur 774 patients atteints de RCH corticodépendants ou corticorésistants et naïfs d’anti-TNFα. Ces résultats étaient confirmés en entretien avec 28.6% vs 15, 4% de rémission clinique à un an (14, 15).
Le védolizumab (VDZ), un anticorps monoclonal anti-intégrine α4β7, apparait comme un nouveau traitement très prometteur des MICI. Les résultats de quatre essais randomisés et contrôlés contre placebo, incluant environ 400 patients chacun, dans la RCH et la MC, en induction et en entretien, ont été rapportés : dans la MC, le traitement d’induction (300 mg IV J1 et J15) permettait, dans des maladies actives malgré un traitement par corticoïdes, immunosuppresseurs, ou anti-TNFα (48% de la population, avec pour la moitié des échecs primaires), un taux de rémission clinique à S6 de 14, 5% vs 6, 8% (p= 0, 02). Le traitement d’entretien (300mg IV toutes les 8 semaines ou toutes les 4 semaines) permettait la rémission clinique à 1 an chez 39% des patients traités par VDZ contre 21, 6% des patients sous placebo (p= 0, 0007), y compris chez les patients en échec d’anti-TNFα. Les données de sécurité, portant sur 1115 patients sur un an, ne montraient pas une fréquence d’évènements indésirables plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe VDZ (16, 17). Dans la RCH, un essai du même design était rapporté, avec une population parmi laquelle 39% des patients étaient en échec de traitement anti-TNFα, et les taux de rémission clinique après induction à S6 étaient de 16, 9% vs 5, 4% (p=0, 0009) et et à un an de 41, 8% vs 15, 9% (p<0, 0001), en faveur du VDZ par rapport au placebo. L’effet des injections toutes les 4 ou 8 semaines ne semblait pas différent dans la MC, et légèrement en faveur des injections toutes les 4 semaines (p= ?) dans la RCH.
Le renforcement de la barrière muqueuse, dont la fragilité semble au cœur de la pathogénie des MICI, pourrait être aussi une cible thérapeutique. La substitution orale en phosphatydilcholine (« LT02 »), un composant du mucus déficient dans la RCH, semble sûre et associée à un taux de rémission de 31.4% à 12 semaines vs 15% pour le placebo, dans un essai randomisé contrôlé chez 156 patients résistants aux dérivés salicylés (18).
Un nouvel immunomodulateur en cours de phase 3 dans la sclérose en plaque, le laquinimod, semblait sensiblement plus efficace que le placebo dans la MC modérée à sévère, avec 48.3% vs 15.9% de rémission à S12, mais entrainait environ 30% d’effets indésirables, essentiellement digestifs (!)(19).
Deux communications ont évoqué l’intérêt des anticalcineurines dans le traitement de la rectocolite hémorragique corticorésistante, et utilisé essentiellement par les auteurs japonais: si le tacrolimus était globalement bien toléré, son bénéfice était deux fois moindre que celui de l’infliximab (IFX) en termes de rémission clinique à 6 mois (26% vs 58%) et voisin de l’efficacité de la ciclosporine (30%) (20), mais l’utilisation d’un protocole de traitement initial intraveineux pourrait augmenter le taux de réponses (21).
Enfin, concernant les patients atteints de MC réfractaire au traitement médicamenteux, la thérapie cellulaire utilisant les lymphocytes T régulateurs du patient lui-même, déjà évaluée par l’étude française CATS1, est apparue comme reproductible dans son efficacité et son profil de tolérance dans le temps (22).

Facteurs pronostiques

La recherche de rémission profonde ou « deep remission », qui constituerait ou bien un nouveau critère d’efficacité des traitements, ou bien un cap à partir duquel une désescalade thérapeutique pourrait être envisagée, a fait discuter les éléments à prendre en compte pour définir le risque de rechute ou de récidive dans les MICI. Un travail hongrois rapportant l’évolution de 63 patients atteints de MICI après un an de traitement par anti-TNFα montrait que entre 50% (RCH) et 66% (MC) des patients, pourtant en rémission clinique et endoscopique pour la majorité, nécessitaient la réintroduction du traitement dans les 6 mois (23): l’évaluation de la rémission profonde repose donc sans doute aussi, en plus de l’évaluation clinique, endoscopique, et histologique, sur les biomarqueurs (CRP, calprotectine, …). La place de la cicatrisation muqueuse complète de la RCH (score de Mayo de 0 = restitution ad integrum de la muqueuse colique avec visualisation de la trame vasculaire colique) était associée, dans une étude japonaise portant sur 265 patients suivis en moyenne 38, 7 mois (24), à la rémission clinique prolongée, avec un odds ratio de 4, 1 par rapport à la persistance de lésions muqueuses minimes (score de Mayo de 1). La cicatrisation muqueuse, (classiquement définie par un score de Mayo de 0 ou 1) devient donc un objectif de plus en plus ambitieux. L’équipe de Leuwen est allée encore plus loin en démontrant que, chez ces patients en rémission complète, l’évaluation histologique restait nécessaire, les patients présentant une activité histologique persistante (plasmocytose basale ou score de Geboes >3.1) étant plus à risque de rechute (25). De même, dans la MC, la recherche de facteurs histologiques de risque de récidive a conduit Rahier et coll., à partir de leur étude contrôlée de 28 patients et 10 contrôles, à proposer qu’une densité lymphatique diminuée dans la muqueuse iléale sur les pièces opératoires de MC iléocolique opérées, était corrélée au score de Rutgeerts, et donc prédictive d’une récidive endoscopique de la maladie. Au delà d’un facteur prédictif de récidive après chirurgie plus précoce que l’évaluation endoscopique, l’amélioration du flux lymphatique iléal pourrait apparaitre comme une nouvelle cible thérapeutique (26).Un travail allemand rapportait, au chapitre de la cicatrisation muqueuse « histologique », l’intérêt potentiel de la microscopie confocale pour évaluer la réponse au traitement dans la RCH (27).

Surveillance

Une méta-analyse recueillant les données de 10 articles traitant du risque de cancer après résection endoscopique de lésions dysplasiques polypoïdes (adénomes ou masse évocatrice d’adénome = ALM) dans le cadre des colites inflammatoires a permis de « valider » les recommandations ECCO, attestant de la faisabilité de cette stratégie thérapeutique (28), le risque de cancer étant de 5, 3 (IC95% : 2, 7-10, 1) pour 1000 patients années (contre 15 (IC95% : 5-34) pour les lésions ou masses associée à la dysplasie = DALM). Une surveillance endoscopique rapprochée reste bien évidemment nécessaire dans ce contexte !
Les résultats d’un travail du GETAID remettant en question la pertinence des biopsies systématiques sous chromoendoscopie dans les colites inflammatoires d’évolution longue, portant sur 900 patients, ont été communiqués : si les biopsies ciblant uniquement des zones suspectes endoscopiquement amenaient à réaliser près de 7 fois moins de prélèvements avec un rendement diagnostique bien supérieur (8 , 3% vs 1%), 9 cas (1%) de cancer ou de dysplasie étaient diagnostiqués par les biopsies systématiques (29). En attendant d’autres études, le protocole biopsique tous les 10 cm reste, en plus des biopsies ciblées, d’actualité… Cependant, le temps passé à ce protocole pourrait être gagné en épargnant celui consacré à la coloration du colon : l’équipe de Leuven a rapporté, à partir d’un essai randomisé et contrôlé de 50 vs 58 patients, que la coloration virtuelle par NBI présentait les mêmes performances diagnostiques que la chromoendoscopie au bleu de méthylène dans la surveillance des RCH à haut risque de cancer colorectal (30) : le taux de lésions néoplasiques au sens large (dysplasie ou cancer) était de 16, 7% pour la chromoendoscopie et de 18, 5% pour le NBI (p=0, 658), avec un temps de retrait de l’endoscope plus cour (27 vs 20mn, respectivement, p= 0, 003).

Take-home messages

  1. L’introduction systématique d’azathioprine chez les patients atteints de maladie de Crohn ayant au moins deux facteurs de risque de maladie invalidante au diagnostic (âge <40 ans, atteinte ano-périnéale, recours à la corticothérapie dans la première année de la maladie), n’est pas associée à une amélioration du taux de rémission clinique dans les 3 premières années d’évolution de la maladie. Cosnes J et al, ACCELERATED STEP-CARE THERAPY WITH EARLY AZATHIOPRINE VS CONVENTIONAL STEP-CARE THERAPY IN CROHN’SDISEASE. A RANDOMIZED STUDY.Gut2012; 61 (Suppl3) A2  
     
  2. Les thiopurines, en particulier la 6 mercaptopurine en raison d’un profil de tolérance plus favorable, sont associées à 41% de rémission clinique dans les colites microscopiques résistantes, dépendantes, ou intolérantes au budésonide. Münch A et al, AZATHIOPRINE AND 6-MERCAPTOPURINE IN CHRONIC, ACTIVE MICROSCOPIC COLITIS. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A2  
     
  3. Tout comme avec l’infliximab, l’association de l’azathioprine au traitement par adalimumab, au moins pendant les 6 premiers mois du traitement, semble associée à un meilleur contrôle clinique de la maladie de Crohn. Reenaers C et al, IMMUNOSUPPRESSIVE COMBINATION THERAPY WITH ADALIMUMAB IN CROHN’S DISEASE: RETROSPECTIVE ANALYSIS FROM TWO REFERRAL CENTRES. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A3  
     
  4. Dans la rectocolite hémorragique, la cicatrisation muqueuse (score de mayo de 0 ou 1) doit être confirmée par une évaluation du degré de rémission histologique pour apprécier le risque de récidive des patients. Bessissow T et al, PROGNOSTIC VALUE OF SEROLOGIC AND HISTOLOGIC MARKERS ON CLINICAL RELAPSE IN ULCERATIVE COLITIS PATIENTS WITH MUCOSAL HEALING. Gut2012;61 (Suppl3) A12  
     
  5. Dans les fistules ano-périnéales de la maladie de Crohn sous infliximab, les éléments associés à la fermeture de la fistule sont: une maladie iléocolique, un traitement prolongé par l’IFX et son association à un immunosuppresseur, et un drainage par un séton durant moins de 34 semaines.   Bouguen G et al, LONG-TERM OUTCOME OF FISTULIZING PERIANAL CROHN’S DISEASE IN PATIENTS TREATED WITH INFLIXIMAB. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A13    
     
  6. La coloration virtuelle par le NBI pourrait remplacer la chromoendoscopie pour la recherche de dysplasie au sein des colites infammatoires à haut risque de cancer colorectal.   Bisshops R et al, CHROMO-ENDOSCOPY VERSUS NARROW BAND IMAGING IN ULCERATIVE COLITIS: A PROSPECTIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL. Endoscopy 2012; 44 (Suppl 1) A26    
     
  7. Dans la maladie de Crohn, l’adalimumab et l’inflilximab présentent des profils de tolérance et une efficacité similaires.   Kestens C et al, A MULTICENTER RETROSPECTIVE HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF ADALIMUMAB AND INFLIXIMAB FOR CROHN’S DISEASE. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A80  
     
  8. Un nouvel anti TNFα, le golimumab, pour la RCH, et un anticorps monoclonal anti-intégrine α4β7, le védolizumab, pour le Maladie de Crohn et la RCH, ont montré des résultats convaincants en induction et en entretien dans des essais randomisés contrôlés.

RutgeertsPetal, APHASE2/3RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANE OUS GOLIMUMAB INDUCTION THERAPY IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE ULCERATIVE COLITIS: PURSUIT SC.Gut2012;61(Suppl3) A78 

Rutgeerts P et al. A PHASE 3 RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANEOUS GOLIMUMAB MAINTENANCE THERAPY IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE ULCERATIVE COLITIS: PURSUIT-MAINTENANCE. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A79 Colombel JF et al, VEDOLIZUMAB INDUCTION THERAPY FOR CROHN’S DISEASE: RESULTS OF GEMINI II, A RANDOMIZED, PLACEBOCONTROLLED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER PHASE 3 TRIAL. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A32 Colombel JF et al, VEDOLIZUMAB MAINTENANCE THERAPY FOR CROHN’S DISEASE: RESULTS OF GEMINI II, A RANDOMIZED, PLACEBOCONTROLLED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER PHASE 3 TRIAL. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A33

 

Références:

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  4. Peyrin-BirouletL, OussalahA, WillietN, PillotC, BreslerL, BigardMA. 4. Impact of azathioprine and tumour necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn's disease .Gut. 2011 Jul;60(7):930-6.
  5. CosnesJetal, 5. ACCELERATED STEP-CARE THERAPY WITH EARLY AZATHIOPRINE VS CONVENTIONAL STEP-CARE THERAPY IN CROHN’SDISEASE. A RANDOMIZED STUDY .Gut2012;61(Suppl3)A2
  6. Münch A et al, AZATHIOPRINE AND 6-MERCAPTOPURINE IN CHRONIC, ACTIVE MICROSCOPIC COLITIS. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A2
  7. Molander P etal, HOW OFTEN IS DEEP REMISSION ACHIEVED IN CLINICAL PRACTICE DURING SCHEDULED MAINTENANCE THERAPY WITH ANTI-TNFa-AGENTS IN IBD? Gut 2012; 61 (Suppl 3) A80
  8. Kestens C et al, A MULTICENTER RETROSPECTIVE HEAD-TO-HEAD COMPARISON OF ADALIMUMAB AND INFLIXIMAB FOR CROHN’S DISEASE. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A80
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  13. Bouguen G et al, LONG-TERM OUTCOME OF FISTULIZING PERIANAL CROHN’S DISEASE IN PATIENTS TREATED WITH INFLIXIMAB. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A13
  14. Rutgeerts P et al, A PHASE 2/3 RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANEOUS GOLIMUMAB INDUCTION THERAPY IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE ULCERATIVE COLITIS: PURSUIT SC. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A78
  15. Rutgeerts P et al. A PHASE 3 RANDOMIZED, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND STUDY TO EVALUATE THE SAFETY AND EFFICACY OF SUBCUTANEOUS GOLIMUMAB MAINTENANCE THERAPY IN PATIENTS WITH MODERATELY TO SEVERELY ACTIVE ULCERATIVE COLITIS: PURSUIT-MAINTENANCE. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A79
  16. Colombel JF et al, VEDOLIZUMAB INDUCTION THERAPY FOR CROHN’S DISEASE: RESULTS OF GEMINI II, A RANDOMIZED, PLACEBOCONTROLLED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER PHASE 3 TRIAL. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A32
  17. Colombel JF et al, VEDOLIZUMAB MAINTENANCE THERAPY FOR CROHN’S DISEASE: RESULTS OF GEMINI II, A RANDOMIZED, PLACEBOCONTROLLED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTER PHASE 3 TRIAL. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A33
  18. Karner M et al, FIRST MULTICENTRE STUDY OF MODIFIED RELEASE PHOSPHATIDYLCHOLINE “LT-02” IN ACTIVE ULCERATIVE COLITIS. Gut 2012; 61 (Suppl 3) A66
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Barret, Service d’hépato-gastro-entérologie et endoscopie digestive, HEGP, Paris

Critères qualités de la FMC HGE