FMC-HGE UEGW 2012 : « Hépatologie »

Divers VHC

Les inhibiteurs de protéases (IP) de première génération (Télaprévir, Bocéprévir) ont considérablement amélioré les taux de réponse virologique des patients atteints du VHC génotype 1 (naïfs ou précédemment traités). Des taux de RVS supérieur à 70% ont été rapportés. Le polymorphisme génétique de l’IL28B et la RVR (S4-S8) influence la RVS. Ainsi, ils constituent des outils indispensables au traitement personnalisé. Dans l’étude SPRINT-2, les pourcentages de RVS étaient de 80% chez les malades CC, 71% chez les CT et 59% chez les TT. Le traitement court des patients obtenant une RVR est une avancée majeure. Ainsi, un traitement de 24 semaines (Télaprévir) ou 28 semaines (Bocéprévir) est suffisant pour les patients naïfs sans cirrhose présentant une réponse virologique rapide étendue (eRVR) (RVS supérieur à 90%). (Thursz-IP091). Une trithérapie de 12 semaines (Télaprévir) serait suffisante chez les patients naïfs, IL28B CC sans cirrhose. (Pol-OP157)

Malgré des taux de RVS élevée sous trithérapie, les patients répondeurs nuls, à une bithérapie antérieure, restent difficiles à traiter. Ainsi, des taux d’échec de 57% sous Télaprévir et 42% sous Bocéprévir ont été rapportés. Les facteurs de mauvais pronostic identifiés sont le sous-type 1a, la cirrhose, la charge virale élevée et le taux de LDL bas avant traitement. L’étude REALIZE notait un taux de RVS à 14% chez les patients répondeurs nuls atteints de cirrhose. Cependant, l’obtention d’une RVR reste un bon facteur prédicteur de RVS. Aussi, Berg et al. rapporte un taux de RVS à 67% chez les patients répondeurs nuls avec RVR sous télaprévir. (Berg-IP092) 

Le télaprévir et le bocéprévir sont des inhibiteurs de la sérine protéase NS3 4A du VHC. Ils agissent directement sur une cible virale et sélectionne rapidement des variants résistants aux antiviraux. La population virale résistante, minoritaire avant traitement, peut devenir majoritaire dans les 15 jours suivants la mise sous traitement. Ainsi, des variants résistants portant des mutations sur certains acides aminés de la protéase vont progressivement constituer la majeure partie des virus circulants. Sous télaprévir, les mutations semblent spécifiquement situées en position K136R, R155K et D168G. (Welsch-IP094)

Les effets secondaires (ES) rapportés des IP de première génération sont fréquents et sévères. Les nausées, les symptômes ano-rectaux et la dysgueusie touchent un grand nombre de patients. Le rash, rapporté chez 55% des patients traités par télaprévir, est sévère dans 5% des cas. Un tiers des patients ont une hémoglobine inférieure à 10g/dl et 15% inférieure à 8,5g/dl. L'expérience clinique montre que les ES de ces trithérapies sont particulièrement sévère chez les patients atteints de cirrhose. Ainsi, l’étude CUPIC rapporte 48,6% d’effets secondaires sérieux sous télaprévir et 38,4% sous bocéprévir (patients cirrhotiques en échec d’un premier traitement). Huit décès (6 télaprévir, 2 bocéprévir) dont 5 par infections ont été notés. Dans cette cohorte, l’anémie a nécessité une transfusion sanguine dans 15% des cas. (Thursz-IP091, Berg-IP092, Pawlotsky-IP093)

La faible efficacité des IP de première génération chez certains patients, leurs effets secondaires sévères et leur faible « barrière génétique » à la résistante sont des facteurs limitant leur utilisation. Ainsi les nouvelles générations d’IP (Asunaprevir), les analogues nucléosidiques/nucléotidiques (Sofosbuvir), les inhibiteurs du NS5A (Daclatasvir) et les inhibiteurs de la cyclophiline sont très prometteurs. Chez les patients naïfs, une RVS supérieure à 90% est obtenue après 12 semaines de traitement par Sofosbuvir en association avec PEG-IFN/RBV (étude ATOMIC). Cependant, les traitements sans interféron semblent détenir la clé de l’avenir. Ainsi, l’association daclatasvir/Asunaprevir pendant 24 semaines est efficace chez les patients génotype 1b en échec d’un traitement (répondeurs nuls) ou inéligible/intolérant à la bithérapie pégylée. Parmi les 21 patients répondeurs nuls de cette étude, 19 d’entre eux (91%) ont obtenu une RVS, sans toxicité majeure. L’ensemble de ces données incite à attendre les nouvelles options thérapeutiques pour les patients difficiles à traiter. (Pawlotsky-IP093)

Divers VHB

La vaccination contre le VHB diminue la mortalité et l’incidence du carcinome hépatocellulaire. Selon l’UNICEF, la couverture vaccinale mondiale est estimée à 70% en 2009. Les vaccins recombinants sont très efficaces. Les facteurs de mauvaise réponse vaccinale sont le phénotype HLA-DR3, l’âge avancé, le diabète, l’insuffisance rénale et l’immunodépression. Les stratégies utilisées pour en augmenter l’efficacité sont l’augmentation de dose, l’utilisation de nouveaux adjuvants, l’adjonction de G-CSF et l’utilisation de vaccin combiné comme le Twinrix (VHA/VHB). Ainsi chez les patients de plus de 60 ans, une séroprotection est obtenue dans 87% des cas avec Twinrix contre 73% avec EngerixB. (Thursz-IP205)

Les traitements du VHB se sont considérablement améliorés ses 20 dernières années. Les analogues nucléotidiques (NA) (Ténofovir, Entécavir) sont de puissants antiviraux ayant un excellent profil de résistance. Les avantages de ces molécules sont nombreuses : absence de contre-indication (cirrhose décompensée, greffe, grossesse, immunosuppression), tolérance excellente, efficacité rapide, amélioration histologique (score de fibrose Ishak) et amélioration du devenir à long terme (réduction incidence CHC). Ils constituent désormais le traitement de première ligne. L’évaluation à 5 ans montre qu’une réponse virologique soutenue est obtenue pour la quasi-totalité des patients (AgHBe positif ou négatif). Ainsi, elle est de 94-95% sous Entécavir avec un faible taux de résistance (1,2%) et de 98-99% sous Ténofovir sans aucune résistance identifiée. En conséquence, l’absence de réponse virologique sous NA doit faire rechercher une mauvaise observance. La réponse virologique partielle doit être évaluée à S48. Aucune modification thérapeutique ne doit être faite tant que le taux d’ADN décroit. Dans le cas contraire, l’adjonction d’un deuxième NA est recommandée. La durée de traitement est indéfinie. Chez les patients AgHBe positif, l’interruption des NA peut être envisagée après 12 mois de séroconversion HBe stable, en l’absence de cirrhose. (Papatheodoridis-IP206, Pol-IP208)

La place de l’interféron pégylée-2a (PEG-IFN) dans le traitement du VHB est limitée aux patients ayant une hépatite chronique sans cirrhose. La cible préférentielle est représentée par les patients AgHBe positif ayant un niveau de réplication intermédiaire (ADN < 109 copies/ml) et des transaminases supérieures à 2N. Le PEG-IFN permet une seroconversion HBe chez 32% des patients AgHBe positif. Chez les patients AgHBe négatif, il entraîne une réponse virologique 1 an après traitement dans 31% des cas. Cette réponse est stable pour la majorité des patients (88%) à 5 ans. Ce traitement doit être administré à la dose de 180g par semaine pendant 48 semaines (étude NEPTUNE). Pour les patients AgHBe négatif génotype D, un traitement de 96 semaines améliore la réponse virologique (étude PegBeLiver). Le polymorphisme de l’IL28B pourrait représenter un facteur prédictif pré-thérapeutique de bonne réponse au PEG-IFN (génotype D). Le traitement guidé par la réponse utilise la quantification de l’AgHBs comme règle d’arrêt. Ainsi, chez les patients AgHBe positif, le PEG-IFN doit être stoppé si l’AgHBs reste supérieur à 20,000UI/ml ou si sa concentration ne décroit pas à la douzième semaine de traitement. (Lampertico-IP207)

La réactivation virale B sous traitements immunosuppresseurs est fréquente (46%) et parfois mortelle (5%). Elle concerne les patients AgHBs positifs et les patients AgHBs négatifs porteurs d’un anticorps anti-HBc. Le traitement préemptif a considérablement amélioré le devenir de ces patients. Ainsi, la méta-analyse de Martyak montre qu’un traitement préemptif (lamivudine) chez les patients recevant une chimiothérapie diminue l’incidence de réactivation du VHB de 87% et la mortalité liée au VHB de 70%. En conséquence, les patients AgHBs positif ou Ac anti-HBc positif avec ADN détectable (hors rituximab) doivent être traités. Un traitement par NA est recommandé. Le traitement sera interrompu à 12 mois de la fin du traitement immunosuppresseur. Un monitoring de l’ALAT et de l’ADN doit être fait tous les 1-3 mois dans les autres cas. (Pol-IP208)

Cirrhose

La cirrhose est le stade majeur du développement de la fibrose hépatique. Il est maintenant bien établi que l’étiologie joue un rôle dans la rapidité de sa constitution, le risque de décompensation hépatique et de CHC. Hall et al. ont montré que la quantité de fibrose et sa distribution en était également dépendante. Par ailleurs, l’obésité augmenterait le risque de décompensation, indépendamment de l’étiologie. (Gerbes-IP182).

La décompensation hépatique représente un tournant évolutif critique de la maladie. De nouvelles mesures thérapeutiques voient le jour. Ainsi, dans une étude randomisée contre placébo incluant 335 patients Child C, Lebrec et al. montre que la pentoxifylline, à la dose de 400mg x 3/J pendant 6 mois, améliore la survie sans complications à 2 mois (78,2% vs 63,8% ; p = 0,006) et 6 mois (66,8% vs 49,7% ; p = 0,002). Une autre étude randomisée contrôlée menée par Villa et al. rapporte qu’un traitement de 12 mois par Enoxaparin est efficace chez les patients présentant une cirrhose Child 7-10 pour prévenir la thrombose de la veine porte (8,8% vs 27,7% ; p = 0,48) et la décompensation hépatique (11,7% vs 59,4% ; p < 0,0001). (Moreau-IP181). Enfin, l’occlusion des shunts porto-systémiques améliorerait les signes d’encéphalopathie hépatique chez les patients ayant un MELD  11. (Cordoba-IP183)

Les infections bactériennes sont des complications fréquentes et graves au cours de la cirrhose. L’émergence de bactéries multi-résistantes (BMR) rend difficile le choix de l’antibiothérapie probabiliste initiale, notamment par C3G. Dans une étude prospective menée chez 223 patients infectés, Fernandez retrouve 18% d’infection par BMR. Le choc septique (26% versus 10% ; p < 0,0001) et la mortalité hospitalière (25% versus 12% ; p = 0,001) étaient plus élevés chez ces patients. La défaillance hépatique aigue sur maladie chronique du foie (ACLF) est un syndrome caractérisé par une défaillance d’organes extrahépatiques conduisant à une mortalité élevée à court terme dépendant du nombre d’organes défaillants. Ce syndrome est lié à une réaction inflammatoire systémique due le plus souvent à une infection bactérienne ou une hépatite alcoolique aigue. Moreau et al. montre que le score SOFA modifié (CLIF-SOFA) prédit le pronostic des patients présentant une ACLF. (Bernardi, IP180). De plus, Chawlani et al. montre que l’insuffisance surrénalienne (cortisol total < 18 g/dl, 60 min après 250 g de synacthène) prédit la mortalité précoce des patients atteints de cirrhose, indépendamment des scores MELD et Child. Dans leur étude, la survie sans transplantation à 4 mois était plus élevée chez les patients sans insuffisance surrénalienne (71% vs 47% p = 0,031). (Chawlani-OP378).

L’hypertension portale est une complication grave de la cirrhose. La mesure du gradient de pression veineuse hépatique (HPVG) est le gold standard pour le diagnostic. Les paramètres du flux hépatique, mesurés par échographie de contraste, semblent corrélés à la sévérité de l’hypertension portale. Le pic d’intensité (PIC) est un paramètre prometteur. (Zocco-OP373). Chez les malades atteints de cirrhose, la rupture de varices œsophagiennes est associée à une mortalité élevée. Les différentes mesures thérapeutiques ayant permis d’améliorer ce pronostic sont maintenant bien établies. Le remplissage vasculaire doit être adapté. Une hémoglobine cible à 7-8g/dl est préconisée (Baveno V). La mise en route d’un traitement par drogue vasoactive et antibiotique doit être précoce. Récemment, Garcia-Pagan et al. montre l’intérêt du TIPS précoce chez les patients à haut risque de récidive. Ainsi, le TIPS précoce (72 heures) est devenu le traitement de premier choix chez les patients présentant une hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes à haut risque de récidive (Child B avec saignement actif ou Child C < 14). (Abraldes-IP179). Le traitement de référence pour la prévention (primaire ou secondaire) de l’hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes est le propranolol (-bloquants non cardio-sélectifs). Avec un taux de réponse de 49% (HVPG < 12mmHg ou diminution de HVPG > 20%), le Carvedilol semble plus efficace que le Propranolol dans le traitement de l’hypertension portal. (Bruha-OP372). 

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

La cirrhose est un facteur de risque important pour le CHC, indépendamment de l’étiologie. Cependant, l'épidémiologie du CHC est dominée par les virus des hépatites B et C, la consommation excessive d'alcool et la stéatohépatite non alcoolique. La carcinogenèse hépatique est un processus multi-étapes, impliquant l'accumulation d'un grand nombre d'altérations affectant des protéines qui contrôlent le cycle, la prolifération et la survie cellulaires. Récemment, il a été montré que les protéines kinases activées par des facteurs mitogènes (MAPK) joue un rôle dans la carcinogénèse. Ainsi, Erk5 pourrait jouer un rôle dans le potentiel métastatique des cellules de CHC. (Di Maria-OP083)

Chez le patient cirrhotique, le diagnostic de CHC repose sur les critères diagnostics non-invasifs de l’imagerie. Ainsi, pour les tumeurs de plus de 2cm, une seule imagerie typique suffit au diagnostic (Hypervascularisation artérielle avec lavage au temps tardif sur IRM ou TDM  avec 4 phases d’acquisition). Cependant, une étude de Lee et al. portant sur 243 patients atteints de CHC montre que seul 56,4% d’entre eux présente une lésion typique de CHC au TDM. L’IRM semble l’examen le plus sensible. (Pieters-IP235)

Les décisions thérapeutiques sont basées sur le système de classification BCLC. Ainsi, un traitement chirurgical ou local (RFA/PEI) est proposé au CHC de stade précoce (0 ou A). La transplantation hépatique (TH) est le traitement de premier choix des CHC unique (nodule  5cm) ou multiples  ( 3 nodules  3cm) associé à une dysfonction hépatique (critères de Milan). Cependant, une étude rétrospective menée par Farinati et al. montre que moins de 1% des patients atteint de CHC reçoivent ce traitement selon les directives AASLD. Plusieurs études suggèrent que l’extension des critères de Milan est à envisager si les critères pronostics essentiels (différenciation tumorale et invasion vasculaire) restent dans des limites acceptables. (Torzilli-IP234). Quoiqu’il en soit, les patients candidats à ce traitement doivent bénéficier d’un traitement néo-adjuvant permettant de freiner la progression tumorale. Kornberg et al. démontre que la réponse tumorale à ces traitements (TACE ou RFA), évaluée sur l’explant, prédit la survie à 5 ans sans récidive des patients transplantés pour CHC hors critère de Milan (80% vs 0% ; p < 0,001). De plus, la négativité du PET, avant traitement néo-adjuvant, permettrait d’identifier les bons répondeurs et donc les patients ayant un excellent devenir post-TH. (Kornberg-OP081)

Les patients candidats à une résection hépatique doivent être soigneusement sélectionnés. Outre le nombre et la taille du CHC, l’évaluation de l’hypertension portale (HTP) et de la fonction hépatique est indispensable. Ainsi, le taux de survie à 5 ans est d’environ 60% avec une mortalité péri-opératoire de 2-3%. Les recommandations EASL stipule que les patients candidats à une résection doivent avoir un taux de bilirubine normal et un gradient de pression veineux hépatique  à 10mmHg ou des plaquettes  100,000. Cependant, Capussotti et al. montre que les patients Child-Pugh A avec HTP ont un pronostic à court et long terme similaire à ceux n’en ayant pas. Quand elle est réalisée, la résection hépatique doit être une résection segmentaire anatomique avec des marges de sécurité de 2cm. L’utilisation de l’échographie per-opératoire pourrait diminuer le recours à l’hépatectomie majeure. Dans certaine situation, la radiofréquence (RFA) est une alternative séduisante à la résection hépatique. Ainsi, avec un taux de réponse complète proche de 97% et une survie à 5 ans de 68%, le traitement local par RFA est aussi efficace que la résection hépatique pour les petits CHC (< 2cm). (Torzilli-IP234)

Malheureusement, la majorité des patients sont diagnostiqué à un stade avancé (stade C). Le Sorafenib reste le traitement standard sans autre option thérapeutique. Selon Bettinger et Koschny, la diarrhée prédirait la réponse positive au Sorafenib. Actuellement, les critères RECIST modifiés (m-RECIST), basés sur la mesure de la partie viable de la lésion (réhaussement au temps artériel) doivent être utilisés pour juger de la réponse thérapeutique. (Kolligs-IP236)

Le cas particulier de l’Obésité 

La prévalence croissante de l’obésité est à l'origine d'un problème majeur de santé publique en termes de morbidité et de mortalité. L’obésité est associée à un risque élevé de tumeurs hépatiques. Or, l’infiltration de la graisse peut masquer ou mimer des lésions hépatiques, rendant ainsi plus difficile un diagnostic précis dans cette population. Ainsi, une adaptation de l’équipement et des protocoles d’imagerie est nécessaire. (Van Leewen-IP156). L’adénome hépatique muté pour le gène -caténine est en augmentation. Il concerne principalement l’homme en surpoids et présente un risque plus élevé de transformation maligne. Le CHC est plus fréquent que l’adénome et le cholangiocarcinome. Dans une méta-analyse, Larsson et al. compare le risque de survenue de CHC chez les patients de poids normal, en surpoids (n = 5037) ou obèse (n = 6042). Le risque relatif de développer un CHC était de 1,17 (1,02-1,34) chez les patients en surpoids et de 1,89 (1,51-2,336) chez les patients obèses. Récemment, des études ont montré que la survenue de CHC chez les patients atteints de NAFLD sans fibrose était fréquente. Ainsi, Paradis et al. trouve que 65% des patients avec syndrome métabolique développent un CHC sur foie non cirrhotique (F0-F2). Enfin, Siegel et al. montre que le devenir des patients obèses transplantés pour CHC est moins bon. En effet, le risque de récidive, probablement lié à une invasion vasculaire plus fréquente, est augmenté. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la survenue de ces CHC sont multiples. Ils semblent que l’insulino-résistance, les voies de signalisation du TNF, l’altération du métabolisme cellulaire des lipides et plus récemment Cullin 7, ligase impliquée dans la régulation de la dégradation des protéines, soient impliqués. (Paradis-IP155)

Nodules hépatiques

La fréquence des incidentalomes hépatiques, en l’absence d’hépatopathie chronique, est en augmentation. La caractérisation de ces lésions par l’imagerie est essentielle afin de déterminer si une biopsie est nécessaire. Ainsi, des stratégies d’imagerie sont utilisées. Une image échographique d’hémangiome chez un patient atteint de cancer nécessite une confirmation par IRM ou TDM. Un incidentalome chez une femme jeune est probablement une lésion bénigne (HNF, adénome, hémangiome). L’IRM permettra de s’en assurer dans la majorité des cas. Les patients âgés ou à haut risque de cancer doivent bénéficier d’une tomodensitométrie multicoupe (MSCT) de l’abdomen. (Van Leewen-IP260). En imagerie, comme en anatomopathologie, la distinction entre adénome et CHC bien différencié est difficile. Les adénomes atypiques prédominent chez l’homme, présente fréquemment des anomalies cytologiques (atypies) / architecturales (pseudo-glandes) et exprime volontiers la -caténine. De plus, devant l’augmentation du CHC sur foie non cirrhotique, la distinction entre nodule dysplasique et CHC bien différencié est malaisée. Ces nodules sont souvent de petites tailles (0,1 à 2cm), présentant des aspects clonaux et peu d’atypie cellulaire. (Schirmacher-IP261). D’après Dokmak, seuls les adénomes de plus de 5cm semblent avoir un risque de malignité. Le caractère graisseux ou télangiectasique des lésions adénomateuses, évoquant respectivement un adénome muté pour HNF1- ou un adénome inflammatoire, permet une simple surveillance. Au cours de l’hémangiome, des anomalies adjacentes telles que shunts veineux artério-porte et rétraction capsulaire sont possibles. Les complications sont exceptionnelles (thrombose, SIRS, syndrome de Kasabach-Merritt). (Valla-IP262)

Maladies cholestatiques

Les manifestations cliniques de la cholangite à IgG4 sont l’ictère dans 77% des cas et la perte de poids dans 51% des cas. Le diagnostic est porté devant une imagerie typique (sténoses biliaires extra ou intra-hépatiques) associée à une élévation des IgG4 sérique. Après 4 semaines d’un traitement par corticoïdes (40mg/J), les sténoses biliaires s’améliorent, les tests hépatiques sont inférieures à 2N et les dosages d’IgG4 et de CA19, 9 sont abaissés. (Beuers-IP286). L’utilisation du taux d’IgG4 pour différencier cholangiocarcinome et cholangite à IgG4 est limitée. Ainsi, Oseini et al. montre qu’une  élévation des IgG4 supérieure à 2N n’élimine pas le diagnostic de cholangiocarcinome. Un cut-off à 4N serait plus approprié (Sensibilité 100%). (Beuers-IP286). Une étude de cohorte finlandaise (1971-2010) montre que les patients atteints de CSP ont un risque de mortalité 2 fois plus élevée que la population générale. Cette mortalité est secondaire au cancer hépatobiliaire (SMR 17,78), cancer pancréatique (SMR 15,23), cardiopathie ischémique (SMR 1,33) et diabète (SMR 2,38). (Totterman-OP337). Au cours des cholestases intra-hépatiques de la grossesse, il est fréquemment retrouvé une mutation des gènes codant pour des transporteurs biliaires. Ainsi, une mutation hétérozygote de ABCB11 (BSEP) et ABSB4 (MDR3) est notée dans 10 à 15% des cas. (Williamson-IP287). 

 

Sandrine Barge, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil.