Camille Barrault, Armand Garioud

Objectifs pédagogiques

• Connaître les mécanismes d’action du baclofène dans l’alcoolo-dépendance
• Objectifs d’un traitement par baclofène et ses indications dans l’alcoolo-dépendance
• Modalités de prescription et de surveillance et effets indésirables du baclofène

Introduction

L’alcool est la substance psychoactive la plus consommée en France et son mésusage constitue un enjeu de santé publique. Il est associé à une importante morbi-mortalité avec près de 500 000 décès par an imputables à l’alcool, essentiellement par cancers (30 %), maladies cardio-vasculaires (25 %) et par affections digestives, en particulier la cirrhose (15 %). La consommation chronique avec dépendance (définie comme « mésusage sévère » dans le DSM V) concernerait 12,5 % des hommes et 2,6 % des femmes [1].

Le mésusage d’alcool

Usage et mésusage

La consommation d’alcool fait partie intégrante de la culture française. Une grande majorité de personnes a une consommation modérée et contrôlée mais les proportions exactes d’abstinents et de consommateurs « modérés » ne sont pas bien connues. En terme de santé publique, l’OMS recommande, en population générale, de ne pas dépasser 21 « verres » par semaine chez l’homme (14 chez la femme), 4 verres par occasion (en raison des risques liés à l’intoxication éthylique aiguë : coma éthylique, agressions, accidents de la voie publique) et de ne pas consommer d’alcool au moins 1 jour par semaine. Un « verre » correspond à une dose de 10 g d’alcool pur, ce qui n’est pas toujours le cas des verres « maison » (Fig. 1). L’OMS déconseille aussi toute consommation d’alcool en cas de métier requérant de la vigilance, pendant la grossesse et chez les personnes ayant une maladie chronique.

Figure 1. Un verre standard ou une « unité » contient 10 g d’alcool pur. Quantité d’alcool pur = volume (en dL) × degré × 0,8 (densité de l’alcool)

Au-delà de ces seuils de consommation, la version V du manuel américain de psychiatrie (DSM V) parle de mésusage d’alcool. Le mésusage dit « modéré » correspond à une consommation excessive « à risque » ou déjà « à problème ». On peut considérer que le mésusage « sévère » correspond à l’alcoolo-dépendance et qu’avec le temps, il existe un risque de développer une dépendance physique [2]. La version IV du manuel séparait, en effet, le stade de « consommation excessive » du stade d’« alcoolo-dépendance » alors qu’il s’agit probablement d’un continuum (Fig. 2).

Figure 2.Mésusage d’alcool : un continuum de l’abstinence à la dépendance

 

La dépendance à l’alcool est une maladie

La maladie alcoolique est une maladie bio-psychosociale. C’est la résultante d’une rencontre entre un individu et un produit, ici l’alcool, à un moment donné. La dépendance à l’alcool est « la perte de la liberté de s’abstenir de l’alcool ». Elle est caractérisée essentiellement par 1) l’impossibilité de contrôler la consommation d’alcool et 2) la poursuite de la consommation en dépit de la connaissance de ses conséquences négatives. Au niveau cérébral, la dépendance met en jeu le système de récompense, commun à toutes les addictions.

Les conséquences de la dépendance ne sont malheureusement pas restreintes à des risques somatiques mais atteignent souvent les sphères familiale, professionnelle et parfois juridique. La prise en charge d’un patient alcoolo-dépendant est donc pluridisciplinaire. Elle est médicale mais aussi psychologique et sociale. Elle passe pour certains patients par un accompagnement par des « pairs aidants » comme les groupes de paroles (ou groupes néphalistes) dont les plus connus sont les Alcooliques Anonymes.

Sur le plan médicamenteux, plusieurs molécules ont une AMM dans l’alcoolo-dépendance. Les benzodiazépines sont indiquées dans le traitement du sevrage alcoolique. Trois molécules ont l’AMM dans le maintien de l’abstinence : la naltrexone (Revia®) depuis 1996, l’acamprosate (Aotal®) depuis 1987 et le disulfirame (Esperal®) depuis 1977. Cette dernière molécule, qui a un effet antabuse, est beaucoup moins utilisée en raison 1) des effets secondaires potentiellement dangereux en cas de consommation d’alcool et 2) du mode d’administration qui requiert habituellement un contrat tripartite entre le médecin, le patient et une personne de l’entourage qui veille à la prise du médicament. En septembre 2014, le nalméfène (Selincro®) a obtenu une AMM pour réduire la consommation d’alcool chez le patient dépendant ayant une consommation d’alcool à risque élevé, en association à un suivi psychosocial continu.

Le baclofène, une molécule ancienne et bien connue

Le baclofène est une molécule commercialisée depuis 1974 sous le nom de Liorésal®. C’est un analogue structural du GABA, agoniste du récepteur GABA-B. Son AMM a été obtenue pour son action myorelaxante et anti-nociceptive dans le traitement des contractures spastiques de la sclérose en plaque et d’autres affections du système nerveux central. Depuis plusieurs années, un certain nombre d’études expérimentales chez l’animal et cliniques chez l’homme ont mis en évidence une efficacité du baclofène dans l’alcoolo-dépendance à des posologies efficaces variables de manière inter-individuelle.

En France, l’utilisation du baclofène dans le traitement de l’alcoolo-dépendance a augmenté après la parution en 2008 du livre du Dr Olivier Ameisen dans lequel il relatait son histoire ­personnelle [3]. À la suite de cette publication et dans l’attente d’études randomisées de grande ampleur, des associations de médecins et de patients se sont formées pour prescrire le médicament hors AMM. La prescription « au cas par cas » a été autorisée en avril 2012 par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFFSAPS). En mars 2014, la prescription du baclofène dans l’alcoolo-dépendance par tout médecin avec remboursement a été accordée mais dans le cadre d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) [4].

Mécanisme d’action du baclofène dans l’alcoolo-dépendance

Le système de récompense

Le système de récompense est le point commun de toutes les addictions. Les structures cérébrales impliquées sont l’aire tegmentale ventrale et la substance noire, le striatum ainsi que le noyau accumbens et le cortex préfrontal (Fig. 3). Ce système fait intervenir des neuromédiateurs et leurs récepteurs. Les médiateurs directement impliqués sont la dopamine, l’acide gamma-amino-butyrique (GABA) et le glutamate, alors que les opioïdes endogènes ont un rôle plus indirect. Dans le champ des addictions, l’hypothèse neurobiologique est basée sur le rôle central des neurones dopaminergiques. Les agonistes GABA sont des inhibiteurs dopaminergiques qui agiraient sur le système mésolimbique en bloquant l’effet de « récompense » des produits psychoactifs.

 

Figure 3. Structures impliquées dans le système de récompense du cerveau humain : les neurones dopaminergiques sont localisés dans la substantia nigra et l’aire tegmentale ventrale. Leurs axones se projettent dans le striatum.

Au plan pharmacologique, la naltrexone et le nalméfène se fixent sur les récepteurs morphiniques, ils sont donc formellement contre-indiqués en cas de traitement substitutif des opiacés (buprénorphine haut dosage ou Subutex®, méthadone) en raison d’un risque de sevrage. L’acamprosate agit via un mécanisme glutamatergique.

Alcool, baclofène et récepteurs GABAergiques

L’acide gamma-amino-butyrique (GABA) est le principal inhibiteur du circuit de la récompense. Il agit sur deux types de récepteurs : GABA-A et GABA-B. La consommation chronique d’alcool modifie l’équilibre entre les différents neuromédiateurs avec une diminution de l’effet du GABA. Le sevrage en alcool se manifeste par une sensation de manque et un « craving » que l’on pourrait traduire par une envie ou un besoin irrépressible de boire. Le baclofène est un agoniste du récepteur GABA-B et pourrait restaurer l’effet inhibiteur GABAergique. Néanmoins, les mécanismes physiopathologiques du baclofène dans le système de récompense restent à ce jour mal connus [5-8]. Le baclofène serait à l’origine d’une diminution du craving, comme le serait aussi le nalméfène (Selincro®). Il pourrait aussi agir sur l’anxiété comorbide fréquente chez les patients alcoolo-dépendants, sans que l’on arrive toujours à déterminer s’il s’agit d’un état préexistant ou non.

Plusieurs études ont été menées afin d’établir l’efficacité du baclofène dans l’alcoolo-dépendance, d’abord chez l’animal puis chez l’homme. Les données expérimentales chez l’animal sont en faveur d’un rôle important du GABA et de ses récepteurs dans le craving. L’expérimentation animale, essentiellement chez des rats rendus alcoolo-dépendants, met en évidence des effets multiples, modulateurs et dose-dépendants du baclofène sur la réduction de la consommation de l’alcool [9-14].

Un mécanisme d’action suspensif et dose-dépendant

Les seules études randomisées en double aveugle dont nous disposons pour le moment ont été menées à faible dose, celles de l’AMM, sur une durée relativement courte : 4 à 12 semaines chez un nombre restreint de patients. Elles sont résumées dans le Tableau I. La posologie de l’AMM initiale à visée antispastique est en effet de 30 mg/jour à 75 mg/jour, répartie en trois prises. Certains neurologues préfèrent utiliser le baclofène per os à haute dose, donc hors AMM, jusqu’à 300 mg/jour et ce pendant plusieurs mois ou années, afin d’obtenir l’effet escompté sur la spasticité [15].

Étude	N	Groupe baclofène (B)	Groupe placebo (P)	Dose baclofène (mg)	Durée de suivi	Abstinence	P	EI
Non cirrhotiques
Addolorato (2002)	39	20	19	30	4 semaines	B : 14 (70 %) P : 4 (21,1 %)	< 0,005	25 %
Garbutt (2010)	80	40	40	30	12 semaines	B : 49,9 % P : 50,6 %	NS	NS
Cirrhotiques
Addolorato (2007)	84	42	42	30	12 semaines	B : 30 (71 %) P : 12 (29 %)	0,0001	NS

L’étude d’Addolorato et al. en 2002 (39 patients, baclofène 30 mg/j vs placebo, 4 semaines) était en faveur d’un effet positif du baclofène. Au terme de l’étude, une abstinence était observée chez 70 % des patients sous baclofène et chez 20 % des patients sous placebo (p < 0,005) [16]. Le traitement était suspensif. L’étude de Garbutt et al. en 2010 (80 patients, baclofène 30 mg/j vs placebo, 12 semaines en association à une prise en charge bio-psychosociale), était négative. Parmi les 76 % des patients qui ont terminé l’étude, aucune différence n’a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage de jours à forte consommation (≥ 5 verres/jour) de 25 % dans les 2 groupes, de jours d’abstinence, le délai de reprise du premier verre et de rechute avec reprise d’une forte consommation ou le « craving ». En revanche, le baclofène a diminué significativement l’anxiété par rapport au placebo et sa tolérance a été bonne [17]. Le Dr Ameisen a publié sa propre expérience, en constatant la suppression du « craving » au bout de 5 semaines de traitement à une dose maximale de 270 mg/j qu’il a ensuite diminuée, en raison d’effets sédatifs, à 120 mg/j avec un maintien de l’abstinence à 9 mois. Le traitement avait par ailleurs permis de contrôler un trouble anxieux comorbide sévère et ancien [18].

Plusieurs séries « empiriques » [19-21] ont été menées chez des patients non cirrhotiques, à forte dose ou à faible dose et d’une durée variable de 12 semaines à 12 mois, avec des résultats similaires en termes d’efficacité et de tolérance. Les patients déclaraient diminuer leur consommation d’alcool ou être abstinents. Deux études ouvertes [22-23] ainsi que nos données personnelles faisant l’objet d’une communication orale aux JFHOD 2015 [24] incluent des patients cirrhotiques. Elles montrent une amélioration significative des marqueurs biologiques de consommation : GGT, ASAT et VGM et dans le sous-groupe des patients cirrhotiques une amélioration significative de la fonction hépatique : augmentation du TP et de l’albuminémie, diminution de la bilirubinémie [22-24] et diminution du score de MELD [23].

L’étude publiée en 2007 dans The Lancet par Addolorato et al. est la seule étude randomisée en double-aveugle chez des patients ayant une cirrhose alcoolique sévère (Child-Pugh B = 48 % et C = 40 %). Au terme de l’étude (84 patients, baclofène 30 mg/j vs placebo, 12 semaines), 30 patients (71 %) sous baclofène étaient abstinents vs 12 patients (29 %) sous placebo (p = 0,0001) et cette abstinence était deux fois plus longue dans le groupe baclofène : 62,8 jours vs 30,8 jours (p = 0,001). Le taux de rechute (plus de 4 verres/j ou plus de 14 verres/semaine) était plus faible dans le groupe baclofène après 60 jours de traitement (19 % vs 45 %). Surtout, une amélioration des paramètres biochimiques de fonction hépatique significativement plus importante était observée sous traitement : albuminémie (p < 0,0001), TP-INR (p = 0,014), ALAT (p = 0,02), bilirubinémie (p = 0,032) ainsi que la GGT (p = 0,015) [25].

Deux essais randomisés multicentriques comparant le baclofène à forte dose au placebo ont enfin débuté. « Bacloville » a inclus 320 patients suivis pendant un an en ambulatoire au cours de laquelle le baclofène pouvait être prescrit jusqu’à la dose de 300 mg/jour. « Alpadir » a inclus 316 patients suivis pendant 6 mois en centre spécialisé en addictologie et le baclofène pouvait être prescrit jusqu’à la dose de 180 mg/jour. Leurs résultats devraient être connus prochainement.

Un effet sur le syndrome de sevrage

Plusieurs études ont montré une efficacité significative du baclofène dans la prévention du syndrome de sevrage en alcool [26], ce qui pourrait expliquer la possibilité pour les patients traités ayant une dépendance physique à l’alcool de diminuer leur consommation d’alcool sans apparition des symptômes de sevrage.

Il ressort de ces études empiriques ou randomisées que l’efficacité du baclofène est dose-dépendant mais qu’il existe aussi une grande variabilité inter­individuelle. D’autre part, toutes ces études évaluent la consommation déclarée d’alcool (CDA) en cours de traitement, car le baclofène utilisé seul est un traitement suspensif et non curatif. À notre connaissance, il n’y a pas de données disponibles concernant la CDA à distance de l’arrêt du baclofène, en dehors de quelques cas de patients toujours abstinents après avoir arrêté spontanément leur traitement (données personnelles non publiées) probablement grâce à un accompagnement bio-psychosocial qui reste indispensable pour aider le patient à modifier son mode de vie.

Objectifs d’un traitement par baclofène et ses indications dans l’alcoolo-dépendance

Objectif : less is better

Il existe deux objectifs : 1) addictologique et 2) somatique.

De façon relativement nouvelle en addictologie, le dogme de l’abstinence comme seule solution à l’alcoolo-dépendance a été peu à peu remis en question. En effet, des cas de retour à une consommation contrôlée ont été décrits. D’autre part, la disponibilité de nouvelles molécules comme le baclofène et le nalméfène permettent une diminution et un contrôle de la consommation d’alcool. Les objectifs addictologiques (arrêt, diminution de la consommation, consommation occasionnelle) doivent être adaptés au projet du patient. Ce projet est fondamental en alcoologie. Il a été montré que l’accompagnement d’un projet personnel, éventuellement guidé par le praticien, surtout en cas de pathologie somatique associée, est souvent beaucoup plus efficace qu’un projet imposé par l’équipe soignante. D’ailleurs, la constatation par le patient de la réduction de sa consommation peut, comme en tabacologie avec les substituts nicotiniques, renforcer son sentiment d’efficacité personnelle et le mener vers un projet d’abstinence dans un second temps.

Du point de vue de l’hépato-gastroentérologue, l’objectif principal est – à juste titre – l’abstinence totale en ­raison du risque de poussée et d’aggravation de maladie chronique qu’elle soit hépatique ou pancréatique. Néanmoins, on peut commencer chez certains patients par une « réduction des dommages ». On a en effet constaté, chez des cirrhotiques traités par baclofène, que, même en cas de consommation d’alcool résiduelle (si celle-ci est faible), une amélioration significative de la fonction hépatocellulaire est ­possible [27]. Ce traitement semble particulièrement intéressant chez les patients ayant une cirrhose mixte post-VHC et alcoolique. Il peut permettre à ces patients d’entrer dans le système de soins et de bénéficier de traitements antiviraux puissants. L’association aux nouveaux antiviraux est théoriquement possible puisque le baclofène a une élimination quasi exclusivement rénale. Enfin, la prescription d’un tel traitement par l’hépato-gastroentérologue à un patient qui ne souhaite pas rencontrer un addictologue, situation souvent rencontrée en pratique quotidienne, peut aussi faciliter la rencontre avec l’équipe d’addictologie dans un deuxième temps. Une collaboration étroite entre hépato-gastroentérologues et addictologues est donc fondamentale pour optimiser la prise en charge du patient alcoolo-dépendant.

L’objectif du traitement peut donc être, sans sevrage préalable, une diminution de la consommation d’alcool jusqu’à une consommation dite « à faible risque » (seuils de l’OMS) voire une consommation nulle. L’effet préventif du baclofène sur le syndrome de sevrage permet ce mode d’utilisation. Il peut aussi s’agir du maintien de l’abstinence chez un patient ayant un fort craving résiduel malgré le sevrage.

Les indications du baclofène retenues dans le cadre de la RTU sont celles qui ont été mises en évidence dans les études et séries empiriques sus-citées. Ce sont : 1) « l’aide au maintien de l’abstinence après sevrage » et 2) « la réduction majeure de la consommation telle que définie par l’OMS chez les patients alcoolo-dépendants à haut risque en échec des autres traitements disponibles ».

Modalités de prescription et de surveillance et effets indésirables du baclofène

Tout d’abord, rappelons encore une fois qu’avec une prise en charge pluridisciplinaire, le patient alcoolo-dépendant a de meilleures chances de réussite.

Initiation du traitement

La prescription de baclofène est ouverte à tout médecin mais elle est soumise au cadre de la RTU [28]. Les informations concernant les patients traités doivent être colligées sur le site www.rtubaclofene.org où toutes les informations sont disponibles. En pratique, on commence par une phase de « titration » dont le but est de trouver la dose minimale efficace entraînant une indifférence à l’alcool. La dose initiale recommandée est de 15 mg/jour, répartie en trois prises pendant 2 ou 3 jours. L’augmentation des doses se fait par paliers de 2-3 jours avec l’ajout d’un demi-comprimé supplémentaire à chacune des 3 prises jusqu’à obtenir une dose quotidienne de 30 mg. Ensuite, la dose est augmentée d’un comprimé par jour tous les 3 jours jusqu’à l’apparition de l’effet anti-craving du baclofène. En cas d’effet secondaire, il est conseillé d’allonger la durée des paliers et d’attendre quelques jours supplémentaires avant d’augmenter la dose. En cas de persistance des effets indésirables, on peut redescendre au palier inférieur pendant quelques jours avant de reprendre plus lentement l’augmentation.

Cette phase de « titration » doit être réévaluée régulièrement par le prescripteur tant sur l’efficacité que sur la tolérance, le but étant de trouver progressivement la dose minimale efficace avec le moins d’effets secondaires. L’ANSM conseille d’évaluer la situation, de préférence en consultation, toutes les 2 semaines. Certains patients fragiles peuvent être vus toutes les semaines, éventuellement en alternance avec le médecin traitant ou l’addictologue. Ces consultations fréquentes permettent aussi au patient de nouer une relation de confiance, une « alliance thérapeutique », avec les soignants. À partir de la dose de 120 mg/j, le prescripteur est tenu de solliciter l’avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’alcoolo-dépendance (psychiatre, addictologue, médecin en CSAPA). Toute posologie supérieure à 180 mg/jour ou supérieure à 120 mg/jour chez un patient âgé de plus de 65 ans doit faire l’objet d’une décision collégiale au sein d’un CSAPA ou d’un service hospitalier spécialisé en addictologie. Enfin, la dose maximale autorisée est de 300 mg/jour [28].

Le traitement comportera idéalement un suivi pluridisciplinaire hépato-gastroentérologique, addictologique, psychologique et social. On pourra y associer des techniques de relaxation, du sport, une participation à un groupe de parole mais aussi des thérapeutiques dites « alternatives » (Qi Gong, sophrologie, yoga…) qui semblent présenter un intérêt mais dont l’évaluation reste à faire.

Précautions d’emploi

L’élimination du baclofène étant quasi exclusivement rénale (≥ 85 %), il faut impérativement vérifier la fonction rénale avant toute prescription. L’augmentation de la posologie doit être très lente en cas d’insuffisance rénale modérée. Le traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère. Une surveillance étroite est nécessaire en cas d’association à un ou plusieurs médicaments pouvant avoir un impact significatif sur la fonction rénale (diurétiques, anti-hypertenseurs, etc.).

L’utilisation du baclofène doit être théoriquement prudente en cas d’insuffisance hépatique [28, 30] mais dans les études menées chez le patient cirrhotique, notamment Child-Pugh C, les effets secondaires n’étaient pas différents, ni en fréquence ni en intensité, que chez les autres patients. Non seulement la fonction hépatocellulaire ne se dégradait pas, mais au contraire elle s’améliorait parallèlement à la diminution de la CDA sous traitement. Aucun cas d’aggravation de la fonction rénale n’a été mis en évidence chez les patients cirrhotiques [27].

Le baclofène doit être utilisé prudemment en cas de trouble psychotique, d’état confusionnel ou dépressif, d’affection vasculaire cérébrale ou d’insuffisance respiratoire. Il ne faut pas hésiter à demander l’avis d’un psychiatre en cas de suspicion de trouble psychotique. L’épilepsie est une contre-indication dans la RTU, probablement en raison de la dose utilisée. L’AMM initiale suggérait aux doses « normales » un renforcement du traitement anti-épileptique et une surveillance étroite. Pour ce qui concerne les patients ayant eu des crises convulsives généralisées de sevrage, les risques ne sont pas très clairs et la prudence s’impose. En cas d’hypertonie sphinctérienne préexistante, la survenue possible d’une rétention aiguë d’urine nécessite une utilisation prudente du baclofène.

Ainsi, les contre-indications sont peu nombreuses. Le baclofène ne doit pas être prescrit en cas d’hypersensibilité à cette molécule ou à l’un de ses excipients, en cas d’intolérance au gluten et en cas de grossesse et allaitement par manque de données. Concernant les insuffisances d’organes, on peut considérer que le baclofène n’est pas recommandé en cas de pathologie neuro­psychiatrique instable et en cas d’insuffisance rénale, cardiaque, pulmonaire incontrôlée.

Interactions médicamenteuses

Le baclofène peut être utilisé en cas de traitement substitutif morphinique (méthadone, buprénorphine haut dosage ou Subutex®).
Il n’existe théoriquement pas d’inter­action avec les nouveaux antiviraux utilisés dans l’hépatite chronique virale C.

En revanche, une surveillance particulière est nécessaire en cas d’association avec différentes classes médicamenteuses :

• les traitements diurétiques pouvant mener à une insuffisance rénale fonctionnelle avec un risque de surdosage en baclofène ;
• les antihypertenseurs en raison du risque d’hypotension artérielle ;
• les antidépresseurs tricycliques en raison du risque d’augmentation de l’hypotonie musculaire ;
• les dépresseurs du système nerveux central en raison d’une augmentation du risque de sédation ;
• les dérivés de la L-Dopa.

Surveillance et effets indésirables

Les effets indésirables du baclofène sont ceux déjà connus dans le cadre de son AMM initiale. Sont souvent observés un effet sédatif ou de somnolence surtout en début de traitement, d’une asthénie, parfois des nausées ou une hypotension. Ils sont dose-dépendants mais surtout observés quand le traitement est initié trop rapidement. Il n’est donc pas recommandé aux patients de conduire en phase de titration du baclofène, surtout s’ils ressentent ces effets indésirables.

La possibilité d’événements tels que dépression respiratoire, confusion, vertiges, céphalées, insomnie, état euphorique, ataxie, tremblements, hallucinations ou sécheresse buccale est moins fréquente. Plus rarement, on peut observer des troubles de l’accommodation, des troubles de transit à type de vomissements, constipation ou diarrhée, une hyperhydrose, une éruption cutanée ou l’aggravation d’une dysurie préexistante. En général, ceux-ci restent non-graves et sont réversibles à l’arrêt du traitement. Toutefois, en raison de l’utilisation de doses plus fortes, ces effets ont conduit à de plus nombreux arrêts de traitements et de nouveaux événements sont survenus. Un cas de cytolyse hépatique significative liée au baclofène a été rapporté, avec retour à la normale des transaminases 13 jours après l’arrêt du traitement [29]. En 2009, dans une étude des cas d’exposition au baclofène observés entre 2003 et 2007 par les 10 centres antipoison et de toxicovigilance français (CAPTV), 291 cas d’effet indésirable notable ont été recensés. Parmi les 95 cas d’exposition au seul baclofène, 36 étaient symptomatiques et 11 étaient sévères (coma, convulsions ou complications cardio-respiratoires). Les doses au-delà desquelles étaient apparus les premiers signes neurologiques s’étendaient de 30 mg (somnolence) à 50 mg (délire, hallucinations, confusion), et celle au-delà de laquelle étaient apparus coma et convulsions était de 200 mg (ingestion en une prise dans un contexte suicidaire) [31].

Étant donné le fait que l’utilisation du baclofène, à ses débuts, dans l’alcoolo-dépendance n’était pas codifiée, on peut considérer que ces effets indésirables, surtout observés en raison de fortes doses, étaient liés en partie à une méconnaissance du produit. Avec le temps et l’expérience, une meilleure tolérance peut être le plus souvent obtenue par un bon ajustement des doses. Des paliers très progressifs sont nécessaires lors de la titration du baclofène ainsi qu’un retour temporaire au palier inférieur en cas de survenue d’effet secondaire notable et, si celui-ci est contrôlé, une réaugmentation plus lente des doses peut être envisagée afin d’en prévenir la réapparition. Tous les effets secondaires doivent être rapportés au centre de pharmaco-vigilance.

Pharmacocinétique

Par voie orale, le baclofène est rapidement et complètement absorbé au niveau du tube digestif et atteint la concentration plasmatique maximale entre 30 mn et 1 h 30 après l’ingestion. La demi-vie plasmatique du baclofène est en moyenne de 3 à 4 heures. Chez certains patients, la dose doit être répartie en 4 prises au lieu de 3 en raison d’une diminution de l’effet du médicament au bout de 4 heures. Le baclofène est faiblement métabolisé avec un métabolite inactif. Enfin, le baclofène est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. En 72 heures, 75 % de la dose est excrétée par voie rénale dont 5 % sous forme de métabolites, le reste de la dose étant éliminé dans les selles.

Certaines équipes de recherche ont réussi à mettre au point le dosage du baclofène plasmatique par spectrométrie de masse. Des études pharmacocinétiques visant à mieux comprendre la variabilité interindividuelle se mettent en place, autant chez des volontaires sains que chez des patients alcoolo-dépendants traités [32, 33].

Conclusions

L’alcool reste un véritable enjeu de santé publique. Le baclofène, dont l’existence est ancienne, a suscité un engouement important, répondant probablement à une attente tant des patients que des alcoologues devant les limites de la thérapeutique disponible jusqu’alors. À ses effets antispastique, antinociceptif et anxiolytique déjà connus s’ajouterait un effet « addictolytique », notamment sur le craving. Les études observationnelles ou contrôlées ont confirmé cet effet même pour des doses relativement faibles de baclofène. Les effets secondaires ou arrêts de traitements pour mauvaise tolérance ont été décrits surtout lors de son utilisation à forte dose. Un traitement par baclofène doit être prescrit après évaluation de la balance bénéfices/risques puis surveillé de manière rapprochée, le but étant, par une adaptation posologique individuelle, de rechercher sans précipitation la dose minimale efficace pour laquelle une disparition du « craving » est ressentie.

Il est important de rappeler que la prise en charge de l’alcoolo-dépendance repose en grande partie sur l’accompagnement socio-psycho-éducatif dans lequel le patient doit pouvoir s’inscrire au gré de ses éléments motivationnels au sevrage. À cela, les molécules ayant une AMM dans l’alcoolo-dépendance et le baclofène constituent une aide, un support mais en aucun cas une ­solution dissociée de cette prise en charge ­globale. Les résultats des études « Bacloville » et « Alpadir » et l’arrivée prochaine de l’AMM pour le baclofène permettront de confirmer l’impact que cette molécule a initié dans la prise en charge de l’alcoolo-dépendance.

Références

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Les Cinq points forts

1. Le baclofène est un agoniste GABAergique qui a une action suspensive sur le craving (envie irrépressible) et devrait être prescrit au long cours.
2. Son effet est dose-dépendant avec une grande variabilité inter-individuelle et certains patients nécessitent de fortes doses à atteindre progressivement.
3. Il peut être utilisé en cas de maladie alcoolique du foie, probablement même au stade de cirrhose décompensée, mais il faut être vigilant en cas d’insuffisance rénale.
4. Sa prescription doit faire l’objet d’une rigoureuse balance bénéfice-risque et est encadrée pour le moment par une RTU www.rtubaclofene.org.
5. Le traitement par baclofène doit s’inscrire dans une prise en charge globale du patient : médicale, psychologique, sociale et addictologique.