Physiopathologie de la maladie de Crohn : l’indispensable pour le clinicien

Objectifs pédagogiques

  • Principaux éléments de la physio¬pathologie et leurs interactions : gènes, environnement, anomalies de l’immunité, dysbiose
  • Principales théories physiopathologiques (hygiène, alimentation, chaîne du froid)
  • Quelles conséquences pratiques ?

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) avec la ­rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC) sont deux maladies multifactorielles dont les mécanismes étiopathogéniques sont en partie communs, comme en témoignent leur ressemblance anatomo-clinique, leur réponse aux mêmes traitements, leur épidémiologie et leur prédisposition génétique partagées. Les MICI sont un sujet de recherche extrêmement actif avec des travaux réalisés dans de multiples domaines : épidémiologie, génétique, microbiologie, modèles animaux, signalisation moléculaire, immunologie, etc. Malgré la somme des travaux réalisés et les avancées obtenues, on ne sait toutefois pas, aujourd’hui, définir une chaîne de causalité permettant de comprendre et traiter ces maladies. Les progrès récents ont cependant permis de décrire des processus biologiques clés qui sont probablement à l’origine de l’inflammation muqueuse et qui offrent de nouvelles perspectives, en particulier thérapeutiques.

Dans ce texte, nous aborderons la physiopathologie selon une chaîne de causalité (Fig. 1). Celle-ci débute avec des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques qui forment ce que nous appellerons les causes distales ou lointaines de la maladie.

Représentation schématique de la physiopathologie des MICI

Figure 1. Représentation schématique de la physiopathologie des MICI.
De multiples facteurs génétiques (cercles) et environnementaux (carrés) contribuent au risque de développer la maladie. Aucun d’eux n’est ni nécessaire ni suffisant. L’ensemble des facteurs présents chez un individu donné définit sa propension à organiser ses fonctions biologiques dans un état ou un autre. Les fonctions biologiques clés (ici seulement quatre sont représentées) pour les MICI prennent alors des états prémorbides compatibles avec l’apparition de la maladie. Si toutes les fonctions biologiques clés sont dans un tel état, le phénotype morbide apparaît.

Causes distales

Les causes distales sont les causes les plus éloignées du mécanisme biologique aboutissant à l’inflammation muqueuse. Il faut comprendre que ces causes ne sont que probabilistes. Elles ne peuvent à elles seules entraîner la maladie selon un déterminisme précis. Elles contribuent seulement à définir un terrain à risque, autrement dit une propension pour une personne donnée à développer la maladie. Le caractère probabiliste du lien entre causes distales et maladie implique de travailler avec des méthodes statistiques pour les identifier. C’est le domaine de l’épidémiologie et de l’épidémiologie génétique.

Facteurs exogènes environnementaux

La MC est fréquente dans les pays développés et plus rare dans les pays en voie de développement [1, 2]. Des biais diagnostiques ne semblent que partiellement explicatifs. Les disparités d’incidence observées entre populations sont par contre très bien expliquées par l’adoption du mode de vie occidental moderne. L’épidémie de MC a débuté aux États-Unis dans les années 1930 (la première description par BB Crohn et al. date de 1932) puis s’est étendue en Europe. Elle se propage maintenant en Asie du Sud-Est, en Inde, dans le Maghreb, en Amérique latine, etc. Au début de l’épidémie, la MC affecte les populations aisées et urbaines puis elle se généralise avec le temps à toute la population. Enfin, elle touche les migrants issus des pays en voie de développement pourtant protégés dans leur pays d’origine. Bien qu’elle n’exprime qu’un lien statistique (et ne peut donc établir une causalité), cette association entre MC et développement est si forte qu’on peut pratiquement prédire l’apparition de la maladie dans les pays en voie de développement.

Mais l’adoption du mode de vie occidental moderne modifie drastiquement tous les aspects de la vie : loisirs, vêtements, voyages, alimentation, transports, médicaments, polluants, etc. De plus, tous ces changements sont liés entre eux et il est donc difficile de savoir lequel est le plus important. On ne connaît donc pas les facteurs de risque environnementaux ayant un rôle étiologique dans les MICI. Il est de ce fait conseillé aux malades de mener une vie la plus normale possible.

La recherche de facteurs de risque s’est orientée vers deux grands thèmes : l’alimentation et l’hygiène domestique. La localisation intestinale de l’inflammation suggère que l’alimentation peut jouer un rôle. L’efficacité d’un régime alimentaire d’exclusion dans le traitement des poussées de MC pédiatrique renforce notablement cette hypothèse. Les travaux actuels s’orientent plus particulièrement sur le rôle des fibres, des protéines animales et des graisses dans la ration alimentaire. La consommation importante de protéines animales par les malades a été rapportée dans plusieurs travaux de bonne qualité, incluant des études prospectives sur le court et le long terme et des études chez des jumeaux monozygotes [3, 4]. Des additifs ou contaminants alimentaires ont aussi été proposés comme pouvant favoriser l’inflammation intestinale. On peut mentionner les microparticules, les carragenanes ou la carboxyméthylcellulose.

L’utilisation d’antibiotiques est un facteur de risque reconnu des MICI [5]. Les antibiotiques pourraient modifier l’équilibre du microbiote intestinal et favoriser les MICI. La résilience connue du microbiote n’est toutefois pas en faveur d’un effet à long terme de traitements antibiotiques épisodiques. La survenue de gastroentérites dans l’enfance est aussi plus fréquente dans les MICI [6]. Il est toutefois difficile d’affirmer, là aussi, un lien de causalité à long terme d’infections banales. En revanche, on peut imaginer que l’expression clinique d’une infection intestinale banale soit le premier signe d’une réaction immunitaire exacerbée qui se traduira par une MC à l’âge adulte. La surincidence des infections ORL ou de l’appendicite chez les sujets atteints de MC peut aussi être comprise de cette façon. Ainsi, les infections (et les traitements antibiotiques qui les accompagnent) pourraient être des signes immunitaires avant-­coureurs de MC.

De nombreux marqueurs d’hygiène et de confort domestique ont été associés aux MICI, comme l’eau chaude au robinet par exemple. Il a alors été proposé que les MICI puissent résulter d’une exposition différée aux antigènes dans l’enfance comme pour les maladies atopiques et possiblement les maladies auto-immunes [7]. Les études rétro­spectives n’ont cependant pas confirmé qu’un milieu surprotecteur était plus fréquent chez les enfants malades. On peut toutefois garder l’idée que l’amélioration du confort et de l’hygiène puisse participer à l’épidémie de MICI par d’autres mécanismes.

Certains auteurs ont tenté de relier les associations disparates rapportées dans les multiples études disponibles. Pour relier l’hypothèse hygiéniste et le microbiote intestinal, il a été proposé qu’une diminution de l’exposition aux parasites intestinaux puisse favoriser le développement des MICI. Les premières études de traitement par des œufs de ténia de porc se sont révélées encourageantes [8], mais des études à plus grande échelle restent encore à mener. Selon l’hypothèse de la chaîne du froid, le développement de la réfrigération domestique entraînerait un contact plus fréquent avec certaines bactéries se multipliant au froid (des genres Yersinia et Pseudomonas par exemple) et qui peuvent provoquer une inflammation chez des sujets à risque [9]. De plus, il est possible que la viande industrielle expose à des antibiotiques ou que l’urbanisation ­augmente la teneur en fer de l’eau de boisson et modifient ainsi le microbiote intestinal en défaveur de certaines bactéries bénéfiques. Ces théories restent bien entendu du domaine de la recherche mais elles ont le mérite de proposer des chaînes de causalité cohérentes.

On peut s’interroger sur le nombre de facteurs de risque environnementaux. Il est peu probable qu’il y ait un seul facteur car le lien statistique entre celui-ci et la maladie devrait être suffisamment fort pour avoir été repéré. Il s’agit plus probablement d’une d’exposition à de multiples facteurs ­distincts. Ainsi, la MC pourrait être associée à un équilibre alimentaire particulier plutôt qu’à un aliment spécifique. Dans cette perspective, le risque environnemental doit être considéré comme une variable complexe résumant l’exposition à de multiples facteurs exogènes.

Certains auteurs se sont aussi interrogés sur les différences entre MC et RCH en termes d’exposition environnementale. L’apparition de la RCH survient 10 à 15 ans avant celle de MC dans les pays en voie de développement. Ceci suggère i) des facteurs de risque différents pour les deux maladies ou ii) un seul facteur de risque pour les deux maladies mais avec une latence très grande d’apparition de la MC ou finalement iii) un facteur de risque partagé entre les deux maladies et un deuxième facteur supplémentaire pour la MC. À ce jour, cette question n’est pas tranchée, même si l’exemple du tabac est en faveur de la première hypothèse. Le tabac (à fumer mais pas à priser) est en effet le seul facteur de risque exogène universellement reconnu pour les MICI [2]. Il a un effet aggravant dans la MC et l’abstinence tabagique est un objectif thérapeutique à atteindre. Inversement, il a un effet protecteur dans la RCH. Cette observation suggère donc que les deux maladies ont des mécanismes physiopathologiques opposés au moins pour certaines voies biologiques.

Facteurs endogènes génétiques

Crohn lui-même, en 1934, a rapporté la première forme familiale de MC. Les études ultérieures ont confirmé que la prédisposition aux MICI était en partie génétique, ce qui explique la présence d’agrégations familiales de ces maladies et la concordance entre jumeaux monozygotes. L’identification de gènes de susceptibilité aux MICI a commencé par l’identification de NOD2 dans la MC [10]. NOD2 code pour un récepteur de produits de dégradation ou de renouvellement de la paroi bactérienne. Les mutations de NOD2 sont bien identifiées et elles restent, à ce jour, les facteurs de risque les plus forts et les plus spécifiques de la MC, expliquant que la recherche sur ce gène soit très active.

Aujourd’hui, le nombre de gènes impliqués dans la prédisposition génétique aux MICI est supérieur à 160 [11]. Ils sont pour la plupart partagés par la MC et la RCH. Les gènes de susceptibilité aux MICI sont donc très nombreux. Et la liste n’est pas close. En effet, la recherche en génétique est fondée sur des études statistiques et, si on augmentait encore le nombre de malades dans les études (actuellement plusieurs dizaines de milliers), on découvrirait encore plus de gènes. Il ne sera en fait jamais possible de dresser une liste exhaustive des variations génétiques associées aux MICI. La liste ne reflète que notre connaissance à un moment donné et le nombre théorique de variations génétiques à risque est impossible à prédire. On peut donc conclure qu’il existe un très grand nombre de gènes impliqués dans la susceptibilité aux MICI.

Toutefois, chacune des variations génétiques, prises individuellement, n’a qu’un effet faible. À l’exception des gènes NOD2 et IL23R, le risque relatif pour une personne porteuse d’une variation génétique par rapport à celui d’une personne non porteuse de cette variation n’est au plus que de 1,5 et bien souvent seulement 1,2 ou 1,1, ou moins. C’est pourquoi le génotypage n’a aucun intérêt pour dépister les sujets à risque. Finalement, les variations génétiques actuellement connues ne sont pas utiles à la prise en charge des malades car elles ne sont que faiblement associées à des présentations cliniques spécifiques ou à la prédiction de réponses aux traitements (sauf peut-être les mutations de NOD2 qui sont associées au risque de pochite chronique et de maladie de Crohn du réservoir).

On peut s’interroger sur l’effet conjoint des variations génétiques identifiées. À ce jour, il n’a pas été possible d’identifier des interactions entre gènes (ou épistasie) associées à des risques très élevés. On ne sait donc pas quelles combinaisons de gènes sont plus à même de porter un effet morbide. À défaut, certains auteurs ont suggéré de simplement compter le nombre de variants génétiques à risque chez chacun. On s’aperçoit alors que ce nombre n’est que peu supérieur chez les malades à celui des témoins sains. Prise globalement, l’information génétique sur les très nombreux variants n’aide pas beaucoup le clinicien ou le chercheur.

Devant ces difficultés, les généticiens ont récemment changé leur fusil d’épaule. La plupart des équipes recherchent actuellement non pas des variations génétiques anonymes et fréquentes mais plutôt des variations génétiques rares, présentes chez seulement quelques malades, mais associées à des effets biologiques forts comme c’est le cas pour les maladies mendéliennes classiques. Quelques résultats encourageants ont été obtenus chez l’enfant avec des mutations des gènes de l’interleukine 10 ou de son récepteur, du gène XIAP ou des gènes du complexe NADPH (dont les mutations sont classiquement associées à la granulomatose septique). Il est cependant difficile d’affirmer que cette démarche sera productive pour la majorité des malades.

Les variants génétiques associés aux MICI se sont révélés être souvent associés aussi à d’autres maladies [11]. Par exemple, des gènes participant à la réponse inflammatoire de type TH17 sont associés non seulement aux MICI, mais aussi à la spondylarthrite ankylosante. On peut ainsi comprendre certaines associations morbides bien connues des cliniciens. Plus intéressant, certaines associations permettent d’évoquer des mécanismes originaux. Ainsi, les mêmes mutations du gène NOD2 sont associées à la fois à la MC, à la surinfection du liquide d’ascite chez le cirrhotique, à la mortalité liée au choc septique, aux complications des greffes de moelle osseuse, au risque de greffe intestinale en cas de syndrome du grêle court et au rejet de greffe intestinale. Le dénominateur commun de cette liste à la Prévert semble être un excès de perméabilité intestinale qui est effectivement altérée en cas de déficit de NOD2.

Les gènes situés à proximité des variants génétiques associés aux MICI peuvent en effet être classés selon leur rôle biologique connu ou supposé. Il est alors possible de dresser une liste de fonctions biologiques pertinentes pour les MICI [12] (Fig. 2). Dans cette liste, la plupart des fonctions biologiques sont communes à la MC et à la RCH. Certaines sont plus spécifiques à la MC comme la réponse immunitaire innée ou l’autophagie. Ces résultats sont d’un très grand intérêt pour avancer dans la recherche physiopathologique.

Principales fonctions biologiques associées aux gènes de susceptibilité aux MICI

Figure 2. Principales fonctions biologiques associées aux gènes de susceptibilité aux MICI (d’après [12]). Une ou plusieurs fonctions biologiques ont été attribuées à chaque gène de susceptibilité identifié à proximité des marqueurs génétiques associés aux MICI. Les fonctions biologiques identifiées sont indiquées dans la figure. La taille des lettres est proportionnelle au nombre de gènes de susceptibilité participant à la fonction.

Interaction entre facteurs endogènes et exogènes

En résumé, nous sommes en présence de multiples facteurs de risques génétiques et d’un nombre probablement élevé de facteurs de risques environnementaux. Mais l’exposition à chacun de ces facteurs endogènes ou exogènes augmente le risque de l’apparition de la maladie sans le déterminer complètement car aucun de ces facteurs n’est ni nécessaire ni suffisant. Ils ne définissent donc qu’une propension à devenir malade. Pour que le risque devienne réalité, il faut qu’il se traduise par une anomalie fonctionnelle qui résume l’interaction entre la génétique et l’environnement.

Ainsi, l’organisme, sous l’influence conjointe de la génétique et de l’environnement, va développer son propre état fonctionnel pour de multiples modules biologiques. On peut alors comprendre les MICI comme le résultat de la conjonction d’états fonctionnels donnés pour quelques fonctions biologiques clés. Les MICI pourraient par exemple être définies par une activation de la voie de différentiation TH17 des lymphocytes conjointement à un stress du réticulum endoplasmique (RE) ou à de l’autophagie inactive (Fig. 1). Selon ce modèle, comprendre les MICI revient à établir quels sont les états d’activité de fonctions biologiques clés pour la maladie.

Causes proximales de la maladie

Les principales fonctions biologiques clés forment un réseau de causes proximales. Chaque fonction doit être dans un état « prémorbide » compatible avec la maladie pour que celle-ci s’exprime. La maladie apparaît lorsque toutes les fonctions sont dans un tel état, selon un schéma parfaitement déterministe. Il est difficile de dresser aujourd’hui une liste exhaustive de toutes les fonctions biologiques impliquées dans les MICI mais certaines sont assez bien connues pour expliciter ce qui pourrait correspondre à cet état « prémorbide ».

Microbiote intestinal

Les MICI sont associées à un déséquilibre du microbiote intestinal connu sous le nom de dysbiose [13]. En particulier, la MC est associée à un excès de bactéries du phylum des Bacteroidetes et un déficit de bactéries du phylum des Firmicutes. L’origine de la dysbiose des MICI est mal connue. Elle peut être uniquement la conséquence d’une inflammation clinique ou infraclinique. Dans la plupart des modèles inflammatoires, une telle dysbiose est en effet observée chez l’animal [14]. Toutefois, pour beaucoup d’auteurs, cette ­dysbiose aurait un rôle causal dans le développement de l’inflammation intestinale. Cependant, les arguments cliniques en faveur de la causalité de la dysbiose ne sont que partiellement convaincants (Tableau  I). Les essais de transplantation fécale devraient permettre de trancher cette question dans les prochaines années.

La dysbiose, si elle a un rôle causal dans les MICI, pourrait être un maillon reliant les causes distales à l’inflammation. Bien que discutée, une dysbiose a été observée chez des souris invalidées pour le gène NOD2. La dysbiose peut aussi résulter de causes environnementales. Ainsi, une moindre consommation de fibres alimentaires est associée à une diminution des firmicutes. On aurait alors une séquence environnement-dysbiose-inflammation. Un tel concept a été montré chez l’animal ou un régime riche en graisses a été associé à une dysbiose et une augmentation de fréquence de la colite dans un modèle animal génétiquement prédisposé [15].

Arguments pour Arguments contre
Le microbiote des malades et des témoins sains est différent. La maladie peut affecter directement ou non le microbiote intestinal.
Les lésions inflammatoires sont le plus souvent situées dans des zones à forte concentration microbienne. Les lésions infracliniques de MC sont fréquentes dans l’estomac pourtant stérile.
La dérivation intestinale (stomie) améliore les lésions du segment d’aval. Une minorité de malades ont une amélioration significative après dérivation.
Les antibiotiques et les probiotiques
font partie des options thérapeutiques.
Les antibiotiques et probiotiques sont le plus souvent des adjuvants dans la prise en charge.
Les colites animales sont plus rares chez
les animaux élevés en conditions stériles.
L’absence de microbiote intestinal est un état non physiologique qui modifie sévèrement le système immunitaire.
Il existe des allo-anticorps dirigés
contre des antigènes microbiens dans la MC.
Ces anticorps sont la conséquence
d’une altération de la barrière intestinale
et du système immunitaire muqueux.
Certains gènes de susceptibilité à la MC participent à la réponse immunitaire innée. Ces gènes participent à la reconnaissance de produits bactériens intracellulaires suggérant plutôt le rôle de bactéries invasives.
La transplantation de microbiote fécal
a une certaine efficacité.
L’efficacité de la transplantation de microbiote fécal reste à valider par des études larges.

Tableau I. Arguments pour et contre un rôle causal de la dysbiose dans les MICI

La dysbiose est un concept flou qui suggère qu’un microbiote puisse être morbide. Il faut alors considérer le microbiote comme une fonction biologique à part entière (de fait, une des fonctions biologiques clés définies plus haut) et définir concrètement le déficit fonctionnel associé à la dysbiose. Les études de génomique et de métabolomique du microbiote associé aux MICI, encore rares, devraient prochainement aider à répondre à cette question.

Qualitativement, les modifications du microbiote très largement admises aujourd’hui sont une diminution de la diversité microbienne, une augmentation de certains E. coli entéro-adhérents et invasifs (AIEC) et une diminution de Fæcalibacterium prausnitzii. Ces modifications sont observées en zone iléale saine et sont prédictives de la rechute après résection iléocæcale. Ces deux bactéries ont un effet sur l’inflammation et sur la perméabilité intestinale confirmant un possible lien de causalité. Finalement, les bactéries commensales forment un réseau complexe d’interactions et il n’est pas certain que les associations observées soient les seuls, ni même les plus forts liens entre microbiote et MC.

Il faut noter que, si les bactéries résidentes de l’intestin sont de plus en plus étudiées dans les MICI, certains auteurs considèrent que des microbes de passage, faiblement virulents pour la population générale, puissent aussi exercer un rôle pathogène chez certains sujets à risque, aboutissant à une MICI. Les microbes candidats sont nombreux : AIEC, Yersinia, Helicobacter, norovirus, Candida, etc. Le plus étudié reste toutefois Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP), dont le rôle reste débattu depuis 1913 ! Les récents travaux génétiques montrant que la lèpre et la MC ont des gènes de susceptibilité communs a relancé récemment le débat entre MC et mycobactéries.

Cellules épithéliales

Les MICI sont caractérisées par des anomalies épithéliales. Dans la RCH, le phénomène le plus reconnu est la perte de la mucosécrétion qui est précoce, importante et très caractéristique de la maladie. La maladie est superficielle, suggérant une cause directement épithéliale et le gradient inflammatoire est parallèle au gradient d’épaisseur de la couche de mucus dans le côlon. La cellule à mucus semble donc une excellente candidate pour initier l’inflammation.

De fait, les animaux, avec une altération des mucines, développent une colite spontanée. Dans un modèle murin muté pour le gène Muc2, il a été montré que l’inflammation était associée à un défaut de résolution du stress du RE [16]. La mutation entraîne en effet une incapacité pour la cellule à mettre en place les modifications post-traductionnelles nécessaires à la maturation et à l’export de la protéine. Cette anomalie aboutit à engorger le RE où se déroule cette fonction. En réponse au stress, la cellule à mucus met alors en place une réponse spécifique (unfolded protein response ou UPR) observable chez l’animal.

Un modèle récent de RCH a été développé au laboratoire par E Ogier-Denis et X Tréton [17]. Ce modèle résume parfaitement la RCH humaine avec une inflammation spontanée, superficielle, continue, purement colique, débutant dans le rectum, associée à une perte de mucosécrétion et à des abcès cryptiques, évoluant vers des adénocarcinomes coliques et une cholangite sclérosante et répondant aux traitements usuels de la RCH. Au niveau moléculaire, la colite est elle aussi caractérisée par un défaut de résolution du stress du RE. Cette anomalie est exactement superposable à ce qui est observé chez les malades [18]. Elle est aussi observée dans de multiples autres modèles animaux (IL10KO, IRE1BKO, XBP1KO, AGR2KO). L’ensemble de ces observations récentes suggère que la RCH est liée à une sensibilité exacerbée au stress du RE de la cellule à mucus. Le stress peut lui-même provenir d’une cause génétique, environnementale (xénobiotiques), infectieuse, etc.

Toutes les cellules sécrétrices dont la fonction principale est la synthèse de protéines en grande quantité sont sensibles au stress du RE. Dans l’intestin, les cellules de Paneth (CP) sécrètent des peptides et protéines ayant pour fonction de contrôler la prolifération microbienne dans les cryptes et le mucus de surface. Une sensibilité des CP au stress du RE a été montrée et un déficit de la réponse UPR spécifique de ces cellules est associé à une iléite chez l’animal.

L’idée que la CP est la cellule clé dans la MC est ancienne. Chez l’homme, elle a été argumentée par l’observation d’un déficit de production de défensines dans la MC, d’une expression spécifique de NOD2 dans les CP et d’une association entre certains variants génétiques des défensines et la MC. Tous ces résultats sont aujourd’hui controversés et sont donc à prendre avec précaution. Chez l’animal, des souris déficitaires pour les gènes ATG16L1 et XBP1 (associés à la MC) montrent des anomalies morphologiques et fonctionnelles des cellules de Paneth [19]. Par ailleurs, les CP humaines ont des anomalies comparables, appelées crinophagie et caractérisées par une autophagie des granules de sécrétion [20]. L’ensemble de ces résultats indique que des anomalies des CP peuvent accompagner une inflammation iléale chez l’homme comme chez l’animal.

Les découvertes génétiques ont identifié plusieurs gènes impliqués dans l’autophagie, spécifiquement associés à la MC (ATG16L1, IRGM, LRRK2, NOD2). L’autophagie est un processus cellulaire de formation de vacuoles intra-cytoplasmiques qui aboutit à la séquestration puis la dégradation d’organelles ou de complexes protéiques dégradés. Ce processus peut aussi participer à la lutte contre les bactéries intracellulaires (on parle de xénophagie). Les mutations des gènes de l’autophagie associées à la MC sont caractérisées par une perte de fonction, suggérant qu’un défaut de clairance des bactéries intracellulaires est un facteur de risque de la maladie. Cette hypothèse renvoit à celle du rôle de bactéries potentiellement pathogènes dans la MC. Par ailleurs, autophagie et UPR sont des fonctions biologiques reliées et il est possible que les deux anomalies associées soient nécessaires pour que se développe une inflammation iléale [21].

Perméabilité intestinale et système immunitaire muqueux

Une augmentation de la perméabilité épithéliale est connue depuis de nombreuses années dans la MC [22]. Elle peut persister entre les poussées et est alors pronostic de la rechute. Elle est aussi observée chez les apparentés sains. Finalement, elle a été associée aux mutations du gène NOD2 et à certaines bactéries commensales.

Les lésions de la MC sont caractérisées par la présence de follicules lymphoïdes. Les ulcérations aphtoïdes sont ainsi centrées par des follicules isolés dans le colon ou groupées en amas dans les plaques de Peyer (PP). Les follicules lymphoïdes sont le lieu de la mise en place de la réponse immunitaire muqueuse et il a été montré que celle-ci est exacerbée dans la MC, avec en particulier la présence d’allo-anticorps de type IgA dirigés contre de nombreux produits microbiens.

Les souris invalidées pour NOD2 n’ont pas d’inflammation intestinale spontanée. Elles sont par contre caractérisées par une hyperplasie du tissu ­lymphoïde associé à l’intestin [23]. Parallèlement, elles ont une augmentation de leur perméabilité intestinale et de la translocation bactérienne à travers les PP. Parmi les cellules immunitaires présentes dans la muqueuse, on observe un excès de lymphocytes T-CD4+ activés sécrétant du TNFa et de l’IFNg. Cet effet est probablement lié à la perte d’inhibition de Nod2 sur la voie d’activation TH17 à l’état normal. Or ces deux cytokines sont connues pour augmenter la perméabilité intestinale. Il existe donc un cercle vicieux entre activation du système immunitaire muqueux et augmentation de la perméabilité intestinale, celle-ci laissant passer les antigènes et produits bactériens qui activent en retour la réponse immune. La perméabilité intestinale et la réponse immunitaire locale apparaissent donc comme deux paramètres intimement liés et NOD2 participe à maintenir la barrière intestinale.

Réponse inflammatoire

Les MICI sont caractérisées par une réponse inflammatoire faisant intervenir de multiples cellules immunitaires : cellules dendritiques, macrophages, lymphocytes, plasmocytes et polynucléaires. La plupart de ces cellules sont mobiles et capables de circuler dans l’intestin, transportant ­l’inflammation. Cette inflammation est elle-même sous la responsabilité de facteurs génétiques (e.g. IL23R, STAT3, IL12R, JAK2, IL10, etc.) et de facteurs environnementaux (bactéries pathogènes ou saprophytes, additifs alimentaires, etc.).

Phénotype inflammatoire

Le phénotype inflammatoire est le maillon final auquel aboutit la chaîne de causalité. Il est la résultante des multiples conditions prémorbides décrites ci-dessus. Il est licite de penser que l’inflammation n’apparaît et ne se perpétue que s’il y a conjonction de toutes ces conditions (ou au moins de la plupart).

Les lymphocytes T apparaissent comme des effecteurs essentiels de la réponse inflammatoire, comme en témoignent leur nombre augmenté dans la muqueuse, la concentration en cytokines sécrétées par les lymphocytes, l’amélioration de la maladie par des traitements immuno-supresseurs ou après infection par le VIH et divers modèles animaux [24]. Les lymphocytes T de la muqueuse sont toutefois très dépendants de la présence de cytokines (IL6, TNFa) pour leur survie locale. Ils sont volontiers de type TH17 dans la MC. Les cytokines de type TH17 induisent la sécrétion de TNFa, IL1b, IL6, IL8, le recrutement des neutrophiles et la sécrétion de métalloprotéases par les fibroblastes mais aussi la synthèse d’IL22. L’IL22 induit la sécrétion de peptides antimicrobiens, de molécules réparatrices (e.g. Reg3g) et de mucines. Les cytokines TH17 ont donc plusieurs facettes d’activité et les anti-IL17 n’ont pas montré d’efficacité dans la MC à ce jour.

L’inflammation intestinale des MICI est caractérisée par une augmentation de la concentration en cytokines pro-inflammatoires (IL1b, IL6, TNFa, IL12, IFNg, etc.). Dans plusieurs modèles animaux, un déficit de la voie de l’IL1 semble bénéfique sur l’inflammation, mais le traitement des malades par des antagonistes du récepteur à l’IL1 s’est révélé peu efficace. Il est probable que la voie de l’IL1b joue un rôle lors de l’initiation de l’inflammation, mais ne contribue que peu à la perpétuation de celle-ci. Le TNFa est produit par les cellules dendritiques, les macrophages, les adipocytes, les fibroblastes et les lymphocytes. Il entraîne une angio­genèse, une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, une augmentation de la perméabilité intestinale, une destruction tissulaire et la survie des cellules T activées. Son rôle clé dans l’inflammation muqueuse est attesté par l’efficacité thérapeutique des anti-TNF. Les cytokines de la famille de l’IL12 sont particulièrement augmentées dans la MC et le déficit de Nod2 dans les cellules dendritiques participe à la sécrétion d’IL12. Elles contribuent à une orientation TH17 pro-inflammatoire des lymphocytes. Les anticorps dirigés contre la sous-unité IL12p40 commune avec l’IL23 (ustekinumab) ont par ailleurs une certaine efficacité dans le traitement de la MC. La MC est aussi caractérisée par une augmentation des cellules lymphoïdes innées (ILC) produisant de l’IFNg et de l’IL17 en réponse à l’IL12 et l’IL15.

Conclusion

La physiopathologie des MICI fait appel à de nombreux facteurs de risques génétiques et environnementaux. Ces derniers sont mal connus en dehors du tabac. Ils semblent toutefois associés au mode de vie occidental moderne, en particulier l’alimentation et l’hygiène domestique. Ces facteurs de risques n’ont probablement pas de rôle causal direct. Aucun n’est nécessaire ni suffisant pour que la maladie s’exprime. Ils ne font que moduler un risque de développer la maladie en favorisant ou non certains états fonctionnels de fonctions biologiques clés impliqués dans la maladie.

Les fonctions biologiques clés sont sous la dépendance des facteurs de risques génétiques et environnementaux. Elles commencent à être mieux identifiées : fonction du microbiote, barrière épithéliale, voie de différentiation TH17, stress du RE, autophagie, etc. C’est la combinaison d’états fonctionnels ­compatibles avec la maladie pour chaque fonction biologique clé qui définit alors la maladie. Ainsi, la MC semble résulter d’une activation de la voie TH17 en même temps que d’un déficit de l’autophagie et d’un défaut de barrière épithéliale. La RCH semble au contraire être le reflet d’une activité de la voie TH17 associée à un défaut de résolution du stress du RE par la cellule à mucus.

On peut donc voir les MICI comme une chaîne de causalités. Les causalités les plus lointaines (distales) doivent être vues comme des propensions. Les causalités les plus proximales sont au contraire déterministes, mais résultent de l’état fonctionnel de plusieurs voies biologiques. La définition plus précise de ces voies permet d’envisager à moyen terme des alternatives thérapeutiques réellement innovantes, en ciblant par exemple les voies de résolution du stress du RE ou de l’autophagie. Les options thérapeutiques actuelles, qu’elles soient validées ou en cours de développement (corticoïdes, 5-ASA, immunosupresseurs, diverses biothérapies, tacrolimus et ciclosporine, autogreffe et lymphaphérèse, etc.) sont en effet toujours ciblées sur le processus inflammatoire qui peut en grande ­partie être vu comme le processus final (et peu spécifique) de la chaîne de ­causalité.

Références

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Les Quatre points forts

  1. En l’absence de facteur environnemental unanimement reconnu autre que le tabac, il est conseillé aux malades atteints de maladie de Crohn de s’abstenir de fumer et de mener une vie normale.
  2. Il n’y a pas d’indication à rechercher des variations génétiques chez les malades ou leurs apparentés en pratique clinique.
  3. Quelques processus biologiques clés apparaissent importants pour les MICI : fonction du microbiote, stress des cellules épithéliales, autophagie, perméabilité intestinale, activation lymphocytaire T…
  4. Cibler ces processus biologiques pourrait être une nouvelle approche thérapeutique alternative aux seuls traitements anti-inflammatoires proposés aujourd’hui.