Objectifs pédagogiques

TFI et MICI : coïncidence ou association ?
Quels sont les critères permettant d’attribuer des symptômes digestifs à des troubles fonctionnels chez un patient attient de MICI ?
Quelles conséquences sur les traitements à visée anti-inflammatoire intestinale et sur l’utilisation de traitements à visée symptomatique ?

Introduction

Ces 15 dernières années, la prise en charge des patients atteints de maladies inflammatoires intestinales (MICI), maladie de Crohn (MC) et recto-colite hémorragique (RCH), a considérablement évolué avec l’utilisation fréquente d’immunosuppresseurs, l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine et, à moindre degré, le méthotrexate, et surtout l’apparition des biothérapies, les anti-TNF (infliximab, adalimumab, golumimab) et depuis peu les anti-intégrines (vedolizumab), avec une utilisation de plus en plus fréquente et de plus en plus rapide dans l’histoire de la maladie. Différentes stratégies ont été élaborées, permettant d’obtenir des réponses cliniques significatives, de mettre en rémission et de maintenir la rémission chez une part importante des patients atteints de MICI. En pratique clinique quotidienne, chez des patients atteints de MICI et considérés en rémission, des symptômes digestifs fonctionnels (douleur abdominale, ballonnements, troubles du transit intermittents) sont souvent présents alors qu’il ne persiste aucun stigmate d’inflammation sur les examens biologiques standards, voire sur des examens morphologiques. Dans cette situation, il est possible d’envisager un diagnostic de troubles fonctionnels intestinaux (TFI). L’association de TFI et d’une MICI (IBS-IBD dans la littérature anglo-saxonne) n’est peut-être pas le fruit du hasard. Cette entité reste assez peu étudiée et sa prise en charge thérapeutique est très mal codifiée.

TFI et MICI : coïncidence ou association ?

Le diagnostic des TFI repose sur des critères cliniques, les critères de Rome qui, peu à peu, ont évolué avec le temps pour aboutir aux critères de Rome III (Tableau I) (Fig. 1) [1]. Ils associent la présence d’une douleur abdominale et des troubles du transit. Il s’agit d’une pathologie chronique, récidivante. La prévalence des TFI est élevée dans la population occidentale. Selon les critères retenus, elle varie entre 5 et 20 %, avec une prédominance féminine nette. Les TFI représente environ 25 % des consultations externes en gastro-entérologie [2]. La prévalence des MICI est plus faible, comprise entre 130 et 240 pour 100 000 habitants aux États-Unis [3], mais ce ne sont pas des maladies rares. Il s’agit également de maladies chroniques évoluant par poussées entrecoupées de périodes de rémission spontanée ou grâce aux traitements.

Douleur abdominale ou inconfort digestif (sensation abdominale désagréable non douloureuse) survenant au moins 3 jours par mois durant les 3 derniers mois, associée avec au moins 2 des critères suivants :– amélioration par la défécation ;– survenue associée à une modification de la fréquence des selles ;– survenue associée à une modification de la consistance des selles.

Les sous-groupes se définissent en fonction de la consistance des selles selon l’échelle
de Bristol (voir Fig. 1)

TFI constipation prédominante (C-TFI): Bristol 1- 2 ≥ 25 % du temps, Bristol 6-7 ≤ 25 % du temps

TFI diarrhée prédominante (D- TFI) : Bristol 6-7 ≥ 25 % du temps, Bristol 1-2 ≤ 25 % du temps

TFI avec alternance diarrhée-constipation (M-TFI) : Bristol 1- 2 ≥ 25 % du temps et Bristol 6-7 ≥ 25 % du temps

TFI non spécifié : absence de critères suffisants pour répondre aux critères du C-TFI, D-TFI
ou M-TFI.

Tableau I. Critères de Rome 3 permettant le diagnostic de TFI [1]

Figure 1. Consistance des selles selon l’échelle de Bristol [1]

Une étude de cohorte, avec un suivi de 15 ans, a cherché à déterminer quelle était l’incidence de différentes pathologies digestives, dont les MICI, une fois que le diagnostic de TFI ait été posé. Les auteurs ont montré que chez des patients étiquetés TFI, il existait une augmentation de l’incidence des MICI chez 3,7 % des patients de cette cohorte contre 1,7 % dans le groupe contrôle [4]. Une autre étude de cohorte anglaise a montré que l’incidence des MICI était 8,5 fois plus élevée chez les patients TFI [5]. L’augmentation du risque de survenue d’une MICI survenait essentiellement dans les 6 premiers mois suivant le diagnostic des TFI, ultérieurement les courbes d’incidence étaient strictement parallèles avec celles du groupe contrôle. Quelques études ont montré qu’au cours de la maladie de Crohn, mais pas au cours de la RCH, il existait une phase prodromique allant de 2 à 7 ans environ au cours de laquelle le diagnostic de TFI avait été retenu [6, 7]. Ces résultats épars suggèrent donc que des symptômes de TFI peuvent précéder l’apparition d’une MICI. À partir des données disponibles, il n’est pas possible de savoir s’il existe déjà des lésions anatomiques chez ces patients TFI qui vont développer une MICI.

La fréquence des symptômes de TFI chez des patients atteints de MICI a fait l’objet d’une méta-analyse [8] ayant identifié 13 études cas-contrôles, regroupant 1 703 patients. Dans ces études, le diagnostic de TFI était retenu sur la présence de critères de Rome. Globalement, la prévalence des symptômes de TFI chez les patients atteints de MICI était de 39 % (IC95 % : 30-48 %) avec un risque relatif de 4,89 (IC95 % : 3,43-6,98) par rapport aux sujets contrôles. Chez les patients ayant une MICI active, la prévalence des TFI était de 44 % et de 35 % chez ceux ayant une maladie en rémission (OR 3,89 ; IC 95 % : 2,71-5,59). La prévalence des TFI était plus élevée chez les patients ayant une maladie de Crohn que chez ceux ayant une RCH (46 % versus 36 % , OR : 1,362 ; IC 1;21-2,18).

Ainsi, bien que les TFI soient fréquents, les symptômes de TFI sont plus fréquents chez les patients ayant une MICI, qu’elle soit active ou en rémission, suggérant que cette association n’est pas fortuite.

Quels sont les critères permettant d’attribuer des symptômes digestifs à des troubles fonctionnels chez un patient atteint de MICI ?

En pratique quotidienne, chez un patient atteint de MICI ayant des signes cliniques évocateurs d’une maladie non contrôlée ou des stigmates biologiques d’inflammation, essentiellement la CRP, le diagnostic de TFI n’est pas retenu. Les symptômes tels que douleur, trouble du transit ou ballonnement sont attribués à la MICI évolutive. Outre les signes cliniques, le suivi sur les biomarqueurs de l’inflammation, CRP et calprotectine fécale, est essentiel pour déterminer si une MICI est active ou non.

La CRP est produite principalement par le foie en réponse à la libération de cytokines (interleukine 6, TNFα, interleukine 1β) au niveau des zones inflammatoires. Elle est considérée comme un biomarqueur de l'inflammation systémique conséquence de l'inflammation digestive ; c'est un facteur prédictif d'évolutivité au cours des MICI [9]. Cependant, il existe des nombreux variants génétiques, certains sujets ne synthétisant pas ou peu de CRP en réponse à une situation inflammatoire. La fréquence de ces variants est mal connue au cours des MICI. Durant les essais cliniques pivots testant l'efficacité des différentes biothérapies, environ 30 % des patients inclus avaient une CRP normale.

La calprotectine fécale est une protéine de la famille des protéines S100 présente dans le cytoplasme des polynucléaires et des cellules mononuclées infiltrant la paroi du tube digestif, c'est le témoin d'une inflammation tissulaire. Chez les patients ayant une MICI en poussée, la calprotectine fécale est augmentée. La valeur normale est inférieure à 50 mg/g de selles [10]. Une élévation de la calprotectine fécale est un facteur prédictif de rechute, sa normalisation est associée à une cicatrisation muqueuse, voire histologique [11]. Chez des patients TFI-MICI considérés comme étant en rémission clinique c'est-à-dire un CDAI < 150 au cours de la maladie de Crohn ou un UCDAI ≤ 3 au cours de la RCH et avec une CRP < 10 mg/L, Keohane et al. [12] ont montré qu’il existait une élévation significative de la calprotectine fécale. Cette augmentation était plus importante chez les patients ayant une maladie de Crohn et des TFI que chez ceux ayant une maladie de Crohn sans TFI (414,7 ± 80,3 vs 174,9 ± 49,1 mg/kg) et les résultats étaient similaires chez les patients RCH-TFI par rapport aux patients RCH sans TFI. Dans les groupes contrôles (sujets sains et patients ayant des TFI), la valeur de calprotectine fécale était toujours normale. Ce résultat suggère qu’il existe une inflammation digestive plus importante chez les patients MICI-TFI et que l’inflammation résiduelle pourrait être la cause des symptômes. Cependant, dans deux autres études prospectives, dont une sur 3 ans, il a été montré chez des patients atteints de RCH ou de maladie de Crohn considérés en rémission que la calprotectine fécale était normale qu’ils aient ou non des symptômes de TFI [13, 14]. À l’inverse, dans un groupe de patients atteints de TFI, diagnostiquée sur les critères de Rome, environ 30 % avaient une élévation de la calprotectine fécale au-dessus de la valeur seuil retenue soit 100 mg/g de selles [15].

Par ailleurs, la mise au point de biomarqueurs spécifiques des TFI qui permettraient de manière sensible et spécifique de poser un diagnostic positif fait encore l’objet de recherche et aucun test, ou panel de test, n’est disponible [16].

Le dosage de la calprotectine fécale est sans doute l’examen clé chez des patients TFI-MICI. On peut conclure de ces quelques séries que, si la calprotectine fécale est élevée, avec un seuil difficile à définir, peut être > 200 mg/g de selles, il existe sans doute une inflammation muqueuse ou histologique persistante et les symptômes de TFI sont sans doute attribuables à cette inflammation. Si la calprotectine est normale, < 50 mg/g de selles, il existe une rémission complète et il s’agit de TFI associés à la MICI. Il persiste une zone d’ombre, comprise entre 50 et 200 mg/g de selles où il est difficile de savoir si l’inflammation résiduelle est responsable des symptômes de TFI. L’association des deux biomarqueurs usuels, CRP et calprotectine fécale, est sans doute utile sans qu’il soit possible de conclure.

D’autres biomarqueurs fécaux, comme la lactoferrine, sont en cours de validation comme facteur prédictif ou associé à une rechute clinique. Aucun résultat concernant le groupe de patient TFI-MICI n’a été rapporté dans la littérature.

Quel est le rôle des facteurs psychologiques ?

Au cours des TFI, le rôle des facteurs psychosociaux dans la genèse des symptômes fait l’objet d’une littérature abondante et discordante. Chez les patients ayant une association MICI et TFI, il a été montré que les symptômes de type TFI étaient plus fréquents chez les femmes, comme au cours des TFI en dehors des MICI, et que les scores d’anxiété-dépression étaient significativement plus élevés chez les patients TFI-MICI que chez les patients MICI sans TFI [13, 14]. De manière parallèle, l’altération de la qualité de vie était plus marquée chez les patients TFI-MICI que chez les patients ayant une MICI sans TFI [17]. Ces résultats ne permettent pas de conclure à l’existence d’une relation de cause à effet entre les facteurs psychosociaux et la survenue de symptômes de type TFI chez des patients atteints de MICI mais il pourrait s’agir d’une voie de recherche, un des mécanismes d’action du stress passant par l’inflammation.

Quels mécanismes physiopathologiques ?

Au cours des MICI, il existe, comme au cours des TFI, une hypersensibilité viscérale à la distension. Akbar et al. ont montré qu’il y avait une augmentation de l’expression des récepteurs muqueux TRPV1, impliqués dans la régulation de la douleur viscérale, chez les patients en rémission ayant des TFI-MICI par rapport à des patients MICI sans TFI [18]. Au cours d’une étude mécanistique menée chez 49 patients ayant une MICI en rémission, dont 38 % avaient des symptômes de TFI, il a été montré qu’il existait une augmentation de la perméabilité para-cellulaire chez les patients MICI, qu’ils aient ou non des symptômes de TFI, et que cette anomalie était similaire au groupe contrôle de sujets TFI [19]. Il existait également des altérations structurelles avec une diminution de l’expression des protéines de jonction intercellulaire; ZO-1 et a-caténine, comme au cours des TFI. Les seules anomalies présentes chez les patients TFI-MICI par rapport aux patients TFI et aux patients MICI non TFI, étaient une augmentation du nombre de lymphocytes intra-épithéliaux et une augmentation de l'expression et de la sécrétion cellulaire du TNFa. Ces résultats, qui doivent être confirmés, suggèrent qu'une micro-inflammation persistante serait responsable de l'apparition de symptômes de type TFI chez des patients MICI considérés en rémission selon les critères habituels. Cette hypothèse d'un état micro-inflammatoire est également avancée chez certains patients ayant des TFI, en dehors de toute MICI, notamment dans le cadre des symptômes fonctionnels apparus au décours d'un épisode infectieux aigu [20].

Quelle prise en charge thérapeutique des TFI chez des patients ayant une MICI ?

Il n'y a aucune étude clinique permettant de donner des règles thérapeutiques chez les patients ayant des TFI et une MICI.

Si, comme le laissent penser certaines études préliminaires, il existe un état micro-inflammatoire chez ces patients, il semble logique d'optimiser le traitement soit en introduisant un immunosuppresseur ou une biothérapie chez les patients naïfs, soit en optimisant les biothérapies par ajustement des doses ou switch vers une autre molécule chez les patients déjà traités. À partir des rares données disponibles dans les études pivots (CHARM, ACCENT, SONIC) [21-25], il semble que la réponse thérapeutique soit moins bonne chez les patients atteints de MICI et ayant une CRP normale que chez ceux ayant une CRP élevée. Par exemple, au cours de l'étude ACCENT1 réalisée avec l'infliximab au cours de la maladie de Crohn, le taux de rémission à 14 semaines était de 45 % chez les patients ayant une CRP > 7 mg/L à l'inclusion et seulement de 22 % chez ceux ayant une CRP < 7 mg/L [25]. Il n'y a aucune donnée concernant les réponses thérapeutiques selon la valeur initiale de la calprotectine fécale. Outre le coût, le risque de cette escalade thérapeutique est d'augmenter la fréquence de complications liées aux traitements, en particuliers infectieux. Avant d'envisager une telle option, il paraît donc logique de faire les dosages de biomarqueurs (CRP, calprotectine fécale). Si les taux sont franchement augmentés, l'optimisation semble logique, si les taux sont dans des valeurs intermédiaires, une exploration morphologique (coloscopie, vidéo-capsule, IRM) paraît nécessaire pour confirmer l'absence de cicatrisation muqueuse. Si les biomarqueurs sont négatifs, cette option ne semble pas logique et il faut alors envisager des traitements symptomatiques.

Les antispasmodiques sont largement utilisés au cours des TFI, avec un niveau de preuve assez modeste, à l’exception du phloroglucinol et de la mébévérine qui ont été réévalués selon des critères modernes assez récemment [26, 27]. Aucune étude n’a démontré une quelconque efficacité des antispasmodiques chez les patients TFI-MICI. Ils peuvent cependant être utilisés sans restriction compte tenu de leur bonne tolérance et de l’absence d’interactions à la condition de faire une réévaluation régulière de leur efficacité. Les antidépresseurs sont souvent prescrits comme traitement de seconde ou troisième ligne chez les patients ayant des TFI. Les antidépresseurs tricycliques à faible dose semblent plus efficaces que les inhibiteurs de recapture de la sérotonine [28]. Ils agissent au niveau médullaire et supramédullaire, leur efficacité n’est pas liée à un syndrome dépressif associé. Une série récente a montré que les antidépresseurs tricycliques étaient aussi efficaces chez les patients TFI-MICI que chez des patients TFI, et meilleurs au cours de la maladie de Crohn que de la RCH [29]. Il ne s’agissait pas d’une étude contre placebo, il est donc difficile de conclure. Si cette option est retenue, il faut utiliser de faibles doses et les augmenter progressivement. Un essai randomisé a montré que la prégabaline est efficace chez les patients ayant des TFI [30], comme dans d’autres douleurs neuropathiques. Des données chez l’animal suggèrent que la prégabaline pourrait prévenir l’apparition d’un phénomène de sensibilisation secondaire déclenchée par un état inflammatoire en modulant l’activation de la transcription du NFkB [31]. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients TFI-MICI. L'utilisation de la prégabaline est limitée par sa tolérance souvent médiocre à forte dose. Tant pour les antidépresseurs que pour la prégabaline, il faut, comme au cours des TFI, privilégier les traitements prolongés avec évaluation régulière des symptômes en utilisant des calendriers prospectifs, seul moyen d'avoir une idée de l'efficacité du traitement.

Les techniques de relaxation, comme l'hypnose, ont aussi montré leur efficacité au cours des TFI [28]. Récemment, Berrill et al. ont rapporté dans une étude préliminaire [32], chez des patients TFI-MICI, qu’une technique de relaxation profonde ne modifiait pas les scores de qualité de vie de manière significative (p = 0,08), ce résultat négatif est peut-être lié à un manque de puissance.

Récemment, le rôle de l’alimentation, notamment le gluten et les FODMAPs, a été suggéré au cours des TFI et plusieurs études bien menées ont montré qu’un régime sans gluten ou un régime pauvre en FODMAPs était efficace au cours des TFI [33]. Au cours des MICI, à part les périodes de poussée au cours desquelles un régime sans résidu est usuel, le rôle de l’alimentation, en particulier les FODMAPS dans la genèse des symptômes de type TFI, n’a jamais été évalué.

Même si aucune règle n’est définie, il semble logique de suivre de manière rapprochée ces patients étiquetés TFI-MICI, avec sans doute des dosages de biomarqueurs itératifs, pour éviter de tomber dans l’excès inverse et de sous-traiter des patients qui développeraient une inflammation muqueuse.

Conclusion

L’association TFI-MICI n’est sans doute pas fortuite. Le rôle d’une inflammation résiduelle ou micro-inflammation, à des niveaux non détectables par les examens usuels, dans la genèse des symptômes est probable. La prise en charge thérapeutique peut reposer sur une optimisation du traitement de la MICI, avec le risque de sur-traiter des patients, ou sur les traitements préconisés au cours des TFI, avec un niveau de preuve très faible, voire inexistant. Pour progresser, il paraît nécessaire d’essayer de mieux préciser la fréquence et les caractéristiques cliniques et biologiques trouvées chez ces patients en s’appuyant sur des études de cohorte observationnelle prospectives. Dans un second temps, il sera possible de mieux définir les meilleures options thérapeutiques chez ces patients. En l’état actuel, chez un patient TFI-MICI sans lésion inflammatoire, il paraît nécessaire de faire une réévaluation régulière des biomarqueurs pour éviter de sous-traiter des patients.

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Les Cinq points forts

Les symptômes de TFI sont plus fréquents chez les patients atteints de MICI.
L’utilisation des biomarqueurs (CRP, calprotectine fécale) est indispensable pour rechercher une inflammation persistante. Malgré les biomarqueurs, chez certains patients il est nécessaire de recourir à des examens morphologiques adaptés pour rechercher des lésions inflammatoires.
L’optimisation du traitement de la MICI est logique chez les patients TFI-MICI ayant une inflammation, elle n’est sans doute pas pertinente chez les patients n’ayant pas d’inflammation.
Le niveau de preuve des traitements habituels des TFI est très faible chez les patients TFI-MICI.
Une réévaluation régulière clinico-biologique est nécessaire pour détecter une éventuelle rechute de la MICI.

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