L’immunothérapie dans les cancers digestifs : Keynote 028, le pembrolizumab (anti-PD-1) peine à s’imposer
Position du problème
Les anticorps monoclonaux bloquant les molécules de costimulation inhibitrices (anti-CTLA-4, anti-PD-L1 et anti-PD-1) ont permis des progrès notables dans certains types de cancers depuis 3 ans (mélanomes, cancers du rein, cancers pulmonaires). Cependant, dans les cancers digestifs, ces immunothérapies se sont jusqu’à récemment avérés décevantes. Il a fallu attendre la dernière édition de l’ASCO pour voir finalement quelques réponses tumorales dans les cancers de l’estomac et de l’oesophage, du foie, et enfin dans les cancers colorectaux MSI.
Méthode
L’essai KEYNOTE 028 est un essai en cours de phase Ib testant le Pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1, dont les objectifs sont la tolérance et la réponse objective. Il inclue des patients ayant une tumeur solide réfractaire et surexprimant le PD-L1, et rassemble plusieurs cohortes distinctes. Les analyses préliminaires des cohortes de cancers des voies biliaires avancés, de carcinomes épidermoïdes du canal anal avancés et des cancers colorectaux métastatiques ont été communiquées.
Résultat
Une surexpression de PD-L1 était retrouvée dans 42% des cancers des voies biliaires screenés, 75% des cancers du canal anal et dans seulement 24% des cancers colorectaux. Les profils de tolérance étaient proches dans les 3 cohortes avec des effets secondaires de grade 3-4 dans 5 à 17%, dont des phénomènes auto-immuns (colite dans 5%, anémie hémolytique auto-immune). En terme de réponse objective, le pembrolizumab ne montrait quasiment aucune activité dans les cancers colorectaux (n=23) puisque 1 seule réponse objective a été observée. Il s’agissait du seul patient MSI de la cohorte. Il semble y avoir quelques signes d’activité chez les patients avec des cancers des voies biliaires et du canal anal, avec des taux de réponse respectivement de 17% (4/24) et 20% (5/25) chez des patients refractaires à la chimiothérapie avec des tumeurs réputées plutôt chimiorésistantes.
Conclusion
Cette étude de phase I confirme l’inefficacité déjà observée des anti-PD-1 dans les cancers coliques métastatiques, à l’exception notable des tumeurs MSI. En effet, à la lumière d’une publication récente (Le DT, NEJM 2015), le statut MSI semble un biomarqueur prédictif d’efficacité des anti-PD-1 bien plus pertinent que la surexpression de PD-L1. Les résultats obtenus dans les cancers des voies biliaires et du canal anal, bien que modestes, plaident en revanche pour une poursuite de l’évaluation dans ces indications, les options thérapeutiques y étant actuellement limitées.
Pernot Simon
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