Introduction

L’hémorragie digestive est la deuxième cause de mortalité au cours de la cirrhose. Environ deux tiers des malades atteints de cirrhose auront des varices œsophagiennes [1]. L’incidence annuelle de survenue de ces varices est de près de 5% [2]. Dans les deux années suivant leur diagnostic, le risque de rupture des varices est de 30% chez les malades ayant des varices de moyenne ou grande taille et près de 10% chez les malades ayant de petites varices [3]. Les hémorragies par rupture de varices œsophagiennes représentent 70% des hémorragies digestives au cours de la cirrhose. Elles sont associées à un taux de mortalité de 30 à 50% lors du premier épisode en l’absence de traitement spécifique. La rupture de varices œsophagiennes est responsable de 25% des décès à 5 ans. Le risque hémorragique global à 2 ans est estimé à 20%. Ce risque est maximal dans les 2 années suivant le diagnostic des varices œsophagiennes plus particulièrement dans les 6 premiers mois car 50% des hémorragies surviennent durant cette période.

La justification de la prévention de la rupture tient à sa gravité puisque 10 à 15 % des cirrhotiques non sélectionnés et non traités meurent d’une première rupture de varices œsophagiennes.

Facteurs prédictifs de la première hémorragie

Les facteurs de risque de première hémorragie sont multiples, varient dans le temps et suivant le stade de la cirrhose.

Les principaux facteurs prévisionnels sont endoscopiques avec la taille des varices œsophagiennes et la présence de signes rouges (marbrures, zébrures, vésicules). En France, on distingue 3 stades : stade 1 : petites varices, de taille < 5 mm et disparaissant à l’insufflation; stade 2 : grosses varices, de taille > 5 mm, ne disparaissant pas à l’insufflation et non confluentes; stade 3 : grosses varices, de taille > 5 mm, ne disparaissant pas à l’insufflation et confluentes [4]. Les varices gastriques sont souvent associées aux varices œsophagiennes mais peuvent être isolées. Leur prévalence au moment du diagnostic de la cirrhose est estimée à 20% [5].

Le risque hémorragique annuel est de 5% pour les varices de petite taille et de 10% pour celles de grande taille.

La fonction hépatique évaluée par le score de Child-Pugh et la présence d’une ascite sont également prédictifs de rupture. Parmi les facteurs hémodynamiques, les malades ayant un gradient de pression sus-hépatique au dessus de 12 mmHg [6] ont un risque de rupture. Aucune hémorragie n’a été reportée chez les malades ayant un gradient de pression sus-hépatique inférieur à 12mmHg et cette valeur est considérée comme la valeur seuil du risque hémorragique. La tension de la paroi variqueuse joue vraisemblablement un rôle déterminant dans la survenue de la rupture. Selon la loi de Laplace, la tension du mur variqueux est directement liée au diamètre de la varice et inversement proportionnelle à l’épaisseur de la paroi. Ainsi, une augmentation de la taille ou une diminution de l’épaisseur de la paroi va augmenter la tension exercée par la paroi variqueuse et ainsi le risque hémorragique. La tension pariétale au niveau de la varice est estimée par la pression transpariétale mesurée par la différence entre la pression intravariqueuse et la pression intraluminale œsophagienne. Cette pression transpariétale variqueuse peut être mesurée endoscopiquement grâce à un capteur de pression posé sur la varice. Certains ont trouvé une relation entre une pression intravariqueuse supérieure à 15 mmHg et le risque hémorragique [7].

Des index prédictifs de la première hémorragie par rupture de varices œsophagiennes ont été proposés. L’index le plus utilisé associe des critères endoscopiques et le score de Child Pugh [8] alors que les autres ne retiennent que des critères endoscopiques [9-11]. Selon le score italien [8], le risque de première hémorragie chez un malade Child-Pugh A avec de petites varices œsophagiennes est de 6% alors que ce risque est de 76% chez un malade Child-Pugh C ayant de grosses varices œsophagiennes avec des signes rouges. Ces index ont cependant une valeur prédictive positive assez faible en raison surtout d’une sensibilité médiocre (20 à 30%) [12].

La prise d’AINS et d’aspirine majore également le risque hémorragique [13].

Facteurs prévisionnels de mortalité de l’hémorragie

Classiquement, la mortalité à un an est de 30% à 50%. La mortalité précoce à 42 jours est essentiellement liée aux décès survenant lors de la première semaine suivant l’épisode hémorragique. En fait, cette mortalité a diminué en raison d’une prise en charge plus précoce et mieux adaptée tant médicalement qu’endoscopiquement [14]. Les principaux facteurs pronostiques de survie sont le degré d’insuffisance hépatocellulaire (mortalité de 20% chez les malades classé A selon Child-Pugh et 60% chez les malades classés C) et la sévérité de l’épisode hémorragique.

Traitements pharmacologiques de la prophylaxie primaire

» Les bêtabloquants non cardiosélectifs

Ces traitements diminuent la pression portale en réduisant le flux sanguin portal et celui des collatérales. Cette action est liée en partie à la diminution du débit cardiaque par blocage des récepteurs cardiaques ß1 et en partie à la vasoconstriction splanchnique due au blocage des récepteurs splanchniques ß2 sans contre-activité a-adrénergique. Cette double action explique que les béta-bloquants cardiosélectifs réduisent moins la pression portale. A la diminution de la pression portale s’associe une diminution significative de la pression dans les varices œsophagiennes et du flux sanguin azygos [15].

Bêtabloquants vs placebo

Onze essais cliniques randomisés ont comparé l’efficacité d’un bêtabloquant non cardiosélectif à celle d’un placebo. Neuf essais utilisaient le propranolol et deux essais le nadolol. Dans 9 études, le taux d’hémorragie était diminué, dans une, il n’était pas modifié et enfin dans une étude, il était augmenté. Dans la méta-analyse de d’Amico, cette étude n’a pas été incluse [16]. Ainsi, le taux d’hémorragie était de 25% chez les malades contrôles et de 15% chez les malades traités après un suivi moyen de 2 ans (ARD-10%, IC –16% à –5%) avec un bénéfice de survie à la limite de la significativité (ARD-4%, IC –9% à 0%) [16].

Huit parmi ces 11 études ont inclus des malades ayant des varices moyennes ou grosses et chez ces malades, le taux d’hémorragie était de 30% à 2 ans chez les contrôles et de 14% chez les malades traités sans amélioration significative de la mortalité. Dans la méta-analyse de Poynard et al ayant pris en compte les données individuelles de 4 études, le risque hémorragique était réduit de 27% à 17% avec seulement une réduction significative de la mortalité liée à l’hémorragie mais pas de la mortalité globale [17]. Dans cette méta-analyse, on notait une réduction significative du taux d’hémorragie sous béta-bloquants que les malades aient ou non une ascite.

Bêtabloquants comparés au traitement endoscopique

Sclérothérapie

Dans un essai ayant comparé le propranolol à la sclérothérapie, il existait une diminution significative du risque hémorragique dans le groupe propranolol sans différence significative de survie [18]. Dans un autre essai ayant comparé le propranolol à la sclérothérapie et à l’association propranolol plus sclérothérapie, l’indicence de survenue de la première rupture de varices œsophagiennes n’était pas différente dans les 3 groupes [19]. Il existait cependant une augmentation significative de la mortalité chez les malades traités par l’association bêtabloquant et sclérothérapie.

Ligature

Dans la dernière étude de Sarin et al. [20], la ligature a été comparée au propranolol chez un total de 89 malades ayant des grosses varices et suivis sur plus d’un an. A 18 mois, la probabilité actuarielle de saignement était de 43% dans le groupe propranolol et de 15% dans le groupe ligature (p=0,04). Le pourcentage de décès (11%) était identique dans les 2 groupes. Dans cette étude, le risque hémorragique chez les malades traités par le propranolol est élevé puisqu’il se situe habituellement entre 18 et 25%. Cependant, le risque hémorragique actuariel au terme des 18 mois avec la ligature est identique à celui noté dans d’autres études avec le propranolol [16]. Ainsi, ces résultats sont encourageants mais d’autres études sont nécessaires afin de préciser quels malades pourraient bénéficier de cette prophylaxie endoscopique. Il faut bien noter que chez 22% des malades traités par ligature, les varices ont récidivé justifiant une surveillance endoscopique dont la périodicité reste à préciser.

» Les dérivés nitrés

Le dinitrate d’isosorbide ou le 5-mononitrate d’isosorbide diminuent fortement le gradient de pression sus hépatique après une administration aiguë mais leur action est moins importante après une administration prolongée vraisemblablement en raison d’une certaine tolérance [21]. Chez les malades ayant une cirrhose sévère, ces dérivés nitrés peuvent activer les systèmes vasoactifs endogènes secondairement à la baisse de la pression artérielle et être responsables d’une rétention d’eau et de sodium.

Dérivé nitrés comparés aux bêtabloquants

Deux essais cliniques randomisés ont comparé l’efficacité du 5-mononitrate d’isosorbide à celle d’un bêtabloquant. Le premier essai a comparé le 5-mononitrate d’isosorbide (20 mg 3 fois par jour) au propranolol (dose réduisant la fréquence cardiaque à 55/min). Le taux d’hémorragie était bas et aucune différence n’a été trouvée entre les 2 groupes après un suivi moyen de 29 mois. La probabilité actuarielle d’être indemne d’hémorragie était de 39% chez les 57 malades traités par 5-mononitrate d’isosorbide et de 47% chez les 61 malades traités par propranolol. Il n’existait pas de différence significative du taux actuariel de survie de 42% dans le groupe 5-mononitrate d’isosorbide et de 52% dans le groupe propranolol. Chez les malades âgés de plus de 50 ans (76% du total des malades randomisés), le taux de survie était significativement plus bas chez les malades traités par dérivés nitrés que celui des malades traités par propranolol (28% versus 52%, p<0,01) [22]. Le deuxième essai a comparé le 5-mononitrate d’isosorbide (40 mg 2 fois par jour) au nadolol (dose réduisant la fréquence cardiaque de 25%) sans montrer de différence pour la mortalité [23]. En poolant ces résultats [16], il existait une augmentation non significative du taux d’hémorragie et de la mortalité avec le 5-mononitrate d’isosorbide mais le nombre de malades est faible et insuffisant pour donner des conclusions définitives.

Bêtabloquants et dérivés nitrés comparés aux bêtabloquants

Trois études publiées dont 2 études étaient en double aveugle et contrôlées ont inclus 552 malades [16]. En méta-analyse, le taux d’hémorragie était de 15% chez les malades traités par bêtabloquants et de 10% chez les malades traités par l’association. Bien qu’en faveur du traitement combiné, la différence n’était pas significative sauf dans une seule étude. La mortalité était de 10% dans les 2 groupes. Une étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation de l’incidence de l’ascite et de la mortalité chez les malades traités par l’association nadolol, dérivés nitrés alors que l’incidence de l’ascite était identique dans les 2 groupes de malades dans les deux autres études.

» Spironolactoneet bêtabloquants comparésà bêtabloquants seuls

Cette association a été étudiée dans une seule étude et aucune différence significative n’a été mise en évidence à l’étude intermédiaire pour la prévention de la première hémorragie et celle de l’ascite [24].

Traitements endoscopiquesde la prophylaxie primaire

» Sclérothérapie

Vingt et un essais cliniques randomisés ont évalué l’efficacité de la sclérothérapie. Environ un tiers des essais cliniques randomisés montrent une réduction significative du taux d’hémorragie, et 3 des 21 essais montrent un bénéfice de survie chez les malades traités. Les méta-analyses mettent en évidence une réduction significative du taux d’hémorragie (odds ratio : 0,58; IC 95% : 0,47-0,72) et de la mortalité (odds ratio : 0,76; IC 95% : 0,62-0,94) en faveur de la sclérothérapie (25,26). Le bénéfice de survie est plus important dans les essais ayant utilisé le polidocanol et ayant inclus des malades à haut risque hémorragique (odds ratio: 0,51; IC 95% : 0,36-0,73). Cependant, étant donné les résultats hétérogènes de ces études, la puissance de ces méta-analyses est faible [27].

» Ligature endoscopique

La ligature endoscopique a été comparée à l’absence de traitement dans 3 études [28-30]. Dans deux études, la ligature était plus efficace que l’absence de traitement pour la prévention primaire (8,6% vs 39,4% à un an [28] et 19% vs 60% à 2 ans [29]). La mortalité à un an était de 11% vs 25% [28] et de 28% vs 58% à 2 ans [29]. La mortalité était significativement diminuée seulement dans l’étude de Lay et al. [29]. Dans la troisième étude [30], il n’existait pas de différence significative en faveur de la ligature et seuls les malades ayant une cirrhose classée Child-Pugh B, bénéficiaient de la ligature prophylactique.

Stratégie et surveillance de la réponseau traitement

Lorsque la cirrhose est suspectée sur des éléments cliniques, biologiques et morphologiques ou confirmée par la biopsie, une endoscopie haute doit être effectuée. En l’absence de varice œsophagienne, une endoscopie de surveillance doit être effectuée dans les 2 à 3 ans. A l’heure actuelle, la prophylaxie pré-primaire n’a pas fait la preuve de son efficacité. Si les varices sont de petite taille, une nouvelle endoscopie doit être effectuée dans un an.

Si le malade a de grosses varices sans contre-indication aux béta-bloquants, le traitement par propranolol retard 160 mg tous les un ou deux jours ou par nadolol 80 mg par jour est débuté. La dose de béta-bloquants doit être augmentée jusqu’à obtenir une réduction du rythme cardiaque basal de 25% ou 55 battements par minute. Cependant, il n’existe pas de relation entre la réduction de la pression portale ou la protection contre le risque hémorragique et le degré de béta-blocage indiqué par la réduction du rythme cardiaque. La périodicité de la surveillance, ni celle de la compliance ne sont consensuelles [31]. En cas de non réponse aux béta-bloquants, une association avec les dérivés nitrés peut être envisagée mais vraisemblablement seulement chez les malades ayant une insuffisance hépatique pas trop sévère et sans ascite. Si le malade a une contre-indication ou un effet secondaire aux béta-bloquants (15 à 20% des malades), on peut proposer un vasodilatateur type mononitrate (Monicor®) ou dinitrate d’isosorbide (Risordan®) chez les malades sans ascite. Le traitement par bêta-bloquants ne peut être institué chez 15 à 20% des malades cirrhotiques en raison de contre-indications dont les plus fréquentes sont l’insuffisance respiratoire chronique obstructive, l’insuffisance cardiaque pouvant être aggravée par les béta-bloquants et un bloc atrioventriculaire. La bradycardie sinusale et le diabète insulino-dépendant sont des contre-indications relatives. Même si les effets secondaires sont notés chez près de 15% des malades cirrhotiques traités, un arrêt des béta-bloquants n’est nécessaire que chez 5% d’entre eux. Des effets secondaires mineurs peuvent survenir comme une asthénie, une dyspnée ou des troubles du sommeil et régressent avec le temps ou la réduction des doses. Il a bien été montré que le risque hémorragique était pratiquement nul si le gradient de pression porte ou la pression variqueuse était diminuée de 20% par rapport aux valeurs basales ou que le gradient de pression porte était diminué au dessous de 12 mmHg. Si ces résultats n’étaient pas obtenus, un changement de traitement devrait être envisagé. Cependant, ces résultats sont certainement à prendre en compte dans le cadre de la prophylaxie secondaire où le risque de récidive hémorragique est de 60% à un an. En prophylaxie primaire où le risque hémorragique actuariel annuel est de 15%, des méthodes de surveillance moins invasives et plus faciles à effectuer en routine sont en attente. Les mesures par échographie Doppler du flux fémoral après une administration de propranolol permettent d’identifier la plupart des malades non répondeurs au béta-bloquants. Ainsi l’absence de diminution inférieure à 20 à 25% du flux fémoral est en faveur d’une réduction d’au moins 20% de la pression portale. Cependant, cette mesure a une valeur prédictive positive de seulement 50%. Des résultats assez identiques ont été notés avec la mesure des flux au niveau de l’avant bras par pléthysmographie [32, 33]. Ainsi, en cas de contre-indication ou d’effet secondaire au traitement vaso-actif, une prophylaxie primaire par ligature pourrait être envisagée seulement chez les malades à haut risque de rupture mais des études complémentaires sont nécessaires pour conforter cette attitude [31].

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