Quelle chimiothérapie en première ligne d’un cancer colique métastasé ?

Introduction

La survenue de métastase est une éventualité fréquente dans l’histoire naturelle d’un cancer colique. Dans 20 à 30% des cas, les métastases sont synchrones de la découverte de la tumeur primitive. Par ailleurs, 50% des malades opérés d’un adénocarcinome colique avec envahissement ganglionnaire présenteront des métastases au cours de leur évolution. La mise en évidence de métastases dans l’évolution d’un cancer colique amène à évoquer systématiquement la possibilité d’une résection chirurgicale. En cas de non-résécabilité des métastases, la proposition thérapeutique d’une chimiothérapie est justifiée si l’état général est conservé. Cette chimiothérapie a pour objectif principal d’augmenter la durée de vie et en particulier la durée de vie sans symptôme. Les données publiées dans une méta-analyse récente montre que la réalisation d’une chimiothérapie augmente de 50% les chances de survie à 1 an sans détérioration de la qualité de vie [1]. Un deuxième objectif du traitement est de permettre une résection des métastases. Cette éventualité est rare dans les études multicentriques [2]. L’objectif du traitement est donc le plus souvent palliatif et doit être clairement expliqué au patient. Cet objectif palliatif a pour corollaires les notions de chronicité (de la maladie et du traitement) et de très forte probabilité de décès par évolution de la maladie.

Le développement des schémas de traitement répond à une méthodologie précise. Les drogues ou associations de drogues sont, dans un premier temps, évaluées par des études cliniques de phase II. Dans ces études, la toxicité est le critère principal d’évaluation, l’efficacité est un critère secondaire, le plus souvent résumé par le taux de réponse (critères OMS). Le taux de réponse est un critère intermédiaire, reproductible, attestant de l’efficacité de la chimiothérapie sur la maladie tumorale mais il ne peut pas se substituer à l’objectif principal du traitement qui reste la durée de vie. L’étude de phase II est une étape de sélection des schémas de traitement. Dans un deuxième temps, les schémas les plus prometteurs en phase II sont comparés au schéma de référence pour tenter de démontrer un gain de survie. Ces études prospectives comparatives randomisées (phase III) ou leur méta-analyse ont pour critère de jugement principal la durée de vie et comme critère secondaire la durée de vie sans symptôme ou la durée de vie sans progression. Pour des raisons méthodologiques, seules les études de phase III et les méta-analyses permettent la comparaison rigoureuse des résultats des données de survie, de toxicité et de qualité de vie.

L’histoire récente de la chimiothérapie du cancer colique a connu deux périodes importantes. La première de 1959 au début des années 90 a étudié la seule drogue considérée comme potentiellement efficace, le 5 fluorouracile (5FU) et ses différentes modalités d’administration et de biomodulation. Cette période a conduit au développement de plusieurs schémas de « référence » selon les pays et les continents. La seconde période a débuté avec le développement de nouvelles molécules (irinotecan, oxaliplatine, raltitrexed) et a provoqué une modification de la prise en charge thérapeutique avec la démonstration de l’efficacité des traitements de deuxième ligne [3].

Dans une première partie, nous relaterons, à l’aide des outils méthodologiques de la médecine fondée sur des preuves (evidence based medicine, EBM) présentés dans l’introduction, l’évolution des schémas thérapeutiques depuis 10 ans.

Dans une seconde partie, nous évoquerons les problèmes de choix entre les différents schémas.

Evolution des schémas thérapeutiquesdepuis 10 ans

» La démonstration de l’efficacité de la chimiothérapie par le 5 Fluorouracile

Le schéma de référence est historiquement le traitement qui a démontré son efficacité par rapport au traitement symptomatique. L’efficacité de la chimiothérapie en terme de durée de vie a été démontrée au début des années 90. Le schéma thérapeutique utilisé comprenait une association de 5FU, Ac folinique et cisplatine. Les patients bénéficiaient dans tous les cas d’un traitement symptomatique et étaient randomisés entre chimiothérapie ou pas de traitement carcinologique. La différence en durée de vie était hautement significative avec une médiane de survie de 11 mois pour le groupe traité versus 5 mois pour le groupe non traité (p=0,006). Depuis cette publication, la réalisation d’une étude avec un bras sans traitement est apparue non éthique [4]. L’efficacité du cisplatine dans l’adénocarcinome colique n’a pas été confirmée et la drogue de référence est restée le 5FU [5].

A partir de la droguede référence (5FU),des facteurs de biomodulation et des modalités d’administrationont été étudiés

La biomodulation du 5 FU

La biomodilation du 5FU a fait appel principalement au méthotrexate et à l’acide folinique.

– L’association de 5FU-méthotrexate a été utilisée dans la publication démontrant l’intérêt de débuter la chimiothérapie dès la découverte des métastases [6]. La durée de vie et la durée de vie sans symptôme étaient significativement allongées par la mise en route précoce de la chimiothérapie [6]. La comparaison de la chimiothérapie par 5 Fluorouracile en monothérapie et de l’association 5 Fluorouracile-méthotrexate a été testée dans 8 études randomisées. La méta-analyse de ces essais (1178 patients étudiés) montre une augmentation modeste mais significative de la durée de vie avec l’association thérapeutique, médiane de survie 9.1 mois versus 10.7 mois (p = 0,024) [7].

– La comparaison du 5 fluorouracile en monothérapie au 5 fluorouracile-acide folinique a été étudiée dans 10 essais randomisés. Une méta-analyse a été réalisée à partir de 9 essais (1381 patients). Le résultat de ce travail montre que la médiane de survie n’est pas différente entre les deux groupes (11,0 versus 11,5 mois) [8]. Il est à noter que dans ces études, le 5FU était administré en bolus (injection intra-veineuse de quelques minutes).

La modalité d’administration du 5FU

La comparaison du 5 FU en perfusion continue au 5FU bolus a été réalisée dans 6 études randomisées, 1219 patients ont été étudiés. Le résultat de la méta-analyse de ces essais montre une survie significativement (p = 0,04) plus longue dans le groupe traité par perfusion continue (au moins 24h). De plus, la toxicité hématologique sévère était significativement moins importante dans le groupe « perfusion continue » (31% vs 4%) [9]. La dernière étape de cette évolution a été marquée par le développement de la perfusion continue du 5FU selon deux idées différentes :

– Le principe de la perfusion continue et de la recherche de la dose maximale tolérable a conduit les pays du Nord de l’Europe a privilégier un schéma de perfusion de 24h toutes les semaines (schéma « allemand », perfusion hebdomadaire de 2,6 g de 5FU/24h) [10].

– Le principe d’association des deux modalités d’administration du 5FU (bolus et perfusion continue) associé à l’acide folinique a été développé en France. Ce schéma connu sous le nom LV5FU2 est réalisé sur 48 heures tous les 14 jours. Il a été comparé à l’association 5FU bolus-Ac. folinique (5j/mois) considéré aux Etats-Unis comme le schéma de référence [11]. Dans ce travail, la toxicité sévère était significativement moins fréquente dans le groupe LV5FU2 que dans le schéma de référence (11,1% versus 23,9%). Pour les patients dont la maladie était mesurable, on constatait une survie supérieure dans le groupe LV5FU2 (médiane 15,7 mois versus 11,5 mois p = 0,0186). Cet avantage en survie n’était pas significatif pour l’ensemble de la population (p = 0,067). Il faut rappeler que le schéma de LV5FU2 simplifié n’a pas fait l’objet d’une validation par une étude de phase III.

Ces résultats ont consacré comme schémas de référence de première ligne d’un cancer colique métastasé : le LVFU2 en France et le 5FU-hebdomadaire haute dose dans le Nord de l’Europe, alors qu’aux Etats-Unis, la référence est restée le 5FU bolus-Ac folinique mensuel.

» Depuis l’apparition des nouvelles drogues

Les deux principales drogues développées depuis le début des années 90 sont l’Irinotecan® et l’Oxaliplatine®. La première conséquence de l’introduction de ces nouveaux médicaments a été de démontrer l’efficacité d’un traitement de deuxième ligne sur la durée de vie et la qualité de vie [3, 12]. Cet élément est important pour l’interprétation des données de survie des essais thérapeutiques de première ligne car la survie ne dépend plus uniquement de la première chimiothérapie choisie mais de l’ensemble de la séquence thérapeutique (1 re et 2 e lignes). Les résultats des études présentées ont randomisé uniquement le traitement de première ligne ce qui doit inciter à la prudence dans l’interprétation des résultats de survie.

L’association de l’irinotecan®au schéma de référence

– L’étude européenne de phase III a utilisé deux schémas de référence, le schéma « français » (LVFU2) et le schéma « allemand » [13]. La randomisation attribuait l’association de l’Irinotecan® au schéma de référence choisi par l’investigateur. Après échec de la première ligne de traitement, le schéma de la chimiothérapie de seconde ligne était laissé au libre choix de l’investigateur. Selon cette méthodologie, 387 patients ont été randomisés. La qualité de vie était mesurée par l’auto-questionnaire de l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Le temps jusqu’à progression et la durée de vie étaient significativement supérieurs dans le groupe avec Irinotecan® respectivement, 6,7 versus 4,4 mois (p<0,001) et 17,4 mois versus 14,1 mois en médiane (p=0,031). La toxicité hématologique était significativement plus fréquente dans le groupe Irinotecan® (neutropénie sévère 28,8% versus 2,4% p=0,001). L’étude de la qualité de vie montre une qualité de vie supérieure dans le groupe Irinotecan® (p=0,03).

– L’étude américaine a testé l’efficacité de l’Irinotecan® dans une étude à trois bras (Irinotecan® seul, le standard US (5FU-Ac folinique mensuel) et 5FU bolus-Ac folinique hebdomadaire-Irinotecan®) [14]. Dans ce travail, 683 patients ont été inclus. Comme dans l’étude européenne, la survie était significativement plus longue dans le groupe 5FU-Ac folinique-Irinotecan® et la qualité de vie n’était pas altérée pas l’introduction de la nouvelle drogue.

L’association de l’oxaliplatine® au schéma de référence

– Plusieurs schémas d’association de l’Oxaliplatine® au LV5FU2 ont été étudiés, sous l’appellation FOLFOX. Deux études randomisées de phase III ont comparé un schéma FOLFOX au LV5FU2 [2, 15]. Dans le premier travail, 420 patients ont été inclus, le traitement de deuxième ligne était laissé au libre choix des investigateurs. Le temps sans progression était significativement plus long dans le groupe FOLFOX (9,0 versus 6,2 mois p=0,0003) mais la survie globale n’était pas différente (16,2 mois versus 14,7 mois p = 0,12). La toxicité hématologique et neurologique était plus fréquente dans le groupe FOLFOX, respectivement 41,7 % versus 5,3% et 18,2% versus 0 %. La qualité de vie n’était pas altérée par l’introduction de l’Oxaliplatine®, et la durée de vie sans détérioration de la qualité de vie était significativement plus longue dans le groupe FOLFOX (p=0,004). La seconde étude utilisait une perfusion chronomodulée [15]. Cette modalité d’administration particulière de la chimiothérapie consiste à perfuser la chimiothérapie à des débits différents selon la période nycthémérale, dans le but d’améliorer la tolérance et l’efficacité (chrono-chimiothérapie). La comparaison prospective randomisée du LV5FU2 versus FOLFOX a inclus 200 patients. Les médianes de survie étaient non différentes (19,9 versus 19,1 mois) [15]. La toxicité neurologique sévère était notée chez 13% des patients du groupe FOLFOX versus 0% pour le groupe LV5FU2.

– La comparaison entre perfusion classique et chrono-modulée a été réalisée en deux étapes. Une première étude de phase III comparant l’efficacité du FOLFOX classique et chrono-modulé a été pratiquée; cependant, pour des raisons techniques, l’étude a dû être arrêtée prématurément après l’inclusion de 92 malades sur les 210 prévus dans le protocole. Cette analyse a montré une survie plus longue dans le groupe chrono-modulé (médiane 19,0 mois versus 14,9 mois p=0,03) [16]. Le travail complémentaire randomisé comportant 186 malades n’a pas confirmé le premier résultat sur la survie (médiane 16,9 mois versus 15,9 mois NS) [17]. Cette méthode poursuit actuellement son développement et devra, pour devenir un schéma de référence, démontrer sa supériorité par rapport à un schéma non chrono-modulé.

L’heure du choix

Le choix d’une chimiothérapie de première ligne d’un cancer colique métastasé doit être guidé par les données de la médecine fondée sur des preuves. Cependant, cette démarche connaît des limites :

– l’interprétation des études est difficile car la majorité des malades ont bénéficié d’un traitement de seconde ligne qui n’était pas réparti au hasard entre les bras de randomisation;

– dans les essais, le rôle de certains facteurs comme celui d’un traitement adjuvant antérieur sur l’efficacité de la chimiothérapie de première ligne n’est pas considéré;

– enfin tous les schémas n’ont pas été comparés selon la méthodologie de l’EBM.

Il apparaît néanmoins que plusieurs schémas sont efficaces en première ligne de chimiothérapie : les deux schémas européens fondés sur le 5FU biomodulé par l’acide folinique (LV5FU2, 5FU-LV hedomadaire) et les associations de ces schémas avec les nouvelles drogues (Irinotecan® ou Oxaliplatine®).

Trois grandes questions restent non résolues :

1) -Quel schéma d’administration du 5FU utiliser? LV5FU2 ou 5FU-Ac folinique hebdomadaire ?

2) -Faut-il débuter d’emblée par une association (5FU+nouvelle drogue) ou la réserver à la seconde ligne?

3) -Si le choix est celui d’une association en première ligne, faut-il choisir l’Irinotecan® ou l’Oxaliplatine® ?

» LV5FU2 ou 5FU hebomadaire ?

Le choix est ici plutôt d’ordre culturel ou géographique. En effet, la comparaison entre ces deux schémas n’a pas été réalisée. Le choix le plus fréquent en France est le LV5FU2 qui semble allier une contrainte moins forte sur le patient (J1-J1 : 14 jours) et une toxicité faible.

» Nouvelles drogues en première ligne ?

Parmi les 4 essais randomisés comparant un schéma 5FU-Ac folinique +/- une nouvelle drogue (Irinotecan® ou Oxaliplatine®), les résultats bruts plaident dans 2 cas en faveur de l’association 5FU-Irinotecan® en première ligne en montrant un gain en durée de vie sans altération de la qualité de vie. Cependant, dans ces études, les traitements de deuxième ligne n’étaient pas contrôlés. Dans l’étude européenne d’association 5FU-Irinotecan®, 39,4% des patients du bras Irinotecan® et 58,3% des patients du bras sans Irinotecan® ont bénéficiés d’une chimiothérapie de seconde ligne [13]. Dans la principale étude FOLFOX, 60% des patients ont bénéficié d’un traitement de deuxième ligne et dans l’étude utilisant la chrono-modulation, 57% des patients du groupe LV5FU2 ont reçu de l’Oxaliplatine® en seconde ligne [2, 15]. L’impact sur la survie de ces traitements de deuxième ligne rend l’interprétation de ces études difficile et les résultats favorables des deux études comportant l’Irinotecan® ne peuvent pas être considérés comme une preuve formelle de l’intérêt à utiliser systématiquement en première ligne un schéma d’association. Pour apporter la preuve définitive de la supériorité de l’association, dès la première ligne, il faut réaliser une étude contrôlant l’ensemble de la stratégie de traitement (première, deuxième et troisième lignes). Une étude de cette nature sera prochainement lancée par la Fondation Française de Cancérologie Digestive comparant une stratégie dont la première ligne sera le LV5FU2 (puis deux lignes d’associations FOLFOX et LV5FU2+Irinotecan®) à une stratégie dont la première ligne sera un schéma d’association avec une seconde ligne préétablie. Cette étude devrait permettre d’approcher la réponse à la question de l’efficacité d’une stratégie d’association de première intention.

» Si le choix est de débuterla première lignepar une associationfaut-il utiliser l’Irinotecan®ou l’Oxaliplatine®?

Deux types d’arguments indirects plaident en faveur de l’Irinotecan®. Malgré les imperfections des études publiées, les données actuelles concernant la survie sont favorables à l’Irinotécan®. Le deuxième argument est la toxicité neurologique cumulative de l’Oxaliplatine®. Une neuropathie sensitive grade 2, impliquant une diminution de la dose, est notée chez 50% des malades traités après 10 cycles soit 4,5 mois de traitement [2]. La neurotoxicité a imposé l’arrêt du traitement chez 3,8% des patients inclus dans la principale étude randomisée [2]. Il est possible que cet effet indésirable pénalise l’efficacité du traitement par les modifications thérapeutiques qu’il provoque (diminution de la dose, arrêt du traitement). Ces arguments indirects plaident en faveur de l’association 5FU-Ac folinique–Irinotecan® qui semble moins toxique. Pour cette association, le profil de toxicité le plus favorable est celui du schéma LV5FU2 + Irinotecan® avec comme seule toxicité notable, non cumulative, une diarrhée sévère dans 13,1% des cas [13].

Actuellement, sur le plan pratique, le problème est compliqué par la composante administrative. En effet, l’Irinotecan® a une autorisation de mise sur le marché (AMM) en première et seconde ligne alors que l’Oxaliplatine® n’a pas d’autorisation de mise sur le marché en deuxième ligne métastatique des cancers du colon bien que son effet anti-tumoral soit démontré dans cette situation [18]. Le choix du FOLFOX en première ligne laisse la possibilité d’utiliser librement l’Irinotecan® en seconde ligne alors que l’inverse n’est pas réalisable en routine.

Conclusion

L’ensemble de ces données permet de constater que les connaissances sont encore incomplètes et qu’il n’est pas possible de répondre actuellement de manière simple et rigoureuse à la question posée. Plusieurs schémas thérapeutiques sont utilisables en première ligne, principalement LV5FU2 +/- Irinotecan® ou Oxaliplatine®. Cependant, plus que le schéma de première ligne, il semble que l’ensemble de la stratégie envisagée soit primordial pour le résultat qui reste la gestion d’un temps de vie dépassant 2 ans pour 20% des malades [2, 12]. La seule manière de progresser dans la connaissance et de faire profiter à nos malades des nouvelles approches thérapeutiques est de participer aux essais cliniques initiés par des groupes coopérateurs.

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