Introduction

Les médecins sont de plus en plus souvent confrontés au problème de l’augmentation modérée des transaminases et de la gammaglutamyltranspeptidase. Les deux principales causes actuelles sont l’hépatite C et la stéatose. Alors que l’hépatite C fait appel à une prise en charge maintenant bien codifiée, la seconde, la stéatose, a été considérée pendant très longtemps comme une affection bénigne associée à un très bon pronostic, ce fait ne justifiant pas de faire des examens plus poussés ou un suivi médical particulier. Plus récemment, il a été constaté que la stéatose pouvait s’accompagner d’une inflammation définissant ainsi la stéatohépatite. Le but de cette mise au point est d’indiquer les connaissances actuelles sur la gravité de la stéatose et de la stéato-hépatite et de leurs conséquences.

Stéatose et stéato-hépatite non alcoolique : 4 500 ans d’histoire et 20 ans de polémiques

La notion de surcharge en graisse dans le foie qui caractérise la stéatose existait dès la période de l’Egypte ancienne comme l’illustrent des fresques de la VIème dynastie retrouvées à Meidoune montrant l’élevage de canards et d’oies dans le but d’obtenir du foie gras. Les Egyptiens avaient observé que le volume du foie chez ces oiseaux migrateurs était extrêmement variable. Avant migration vers le nord, le volume du foie était augmenté d’environ 7 à 8 fois alors qu’après la migration, il était retourné à l’état basal. Les Egyptiens avaient très vite compris qu’il s’agissait d’une adaptation nutritionnelle et avaient su tirer partie de celle-ci dans un but gastronomique. Les Egyptiens avaient déjà l’habitude de gaver les oies et les canards avec des boules de céréales broyées dans le but d’obtenir du foie gras. Cette tradition gastronomique s’est transmise à la Rome antique où il était d’usage d’engraisser le foie avec des figues séchées (en latin ficatum ). Ce dernier terme est l’étymologie du mot foie en français.

La polémique est apparue il y a 20 ans, en 1980 avec une publication de Ludwig et coll. décrivant un nouveau syndrome appelé stéato-hépatite non alcoolique, décrivant une hépatopathie chronique, ressemblant histologiquement à une hépatopathie alcoolique chez les patients ne consommant pas d’alcool.

Définition

La stéatose et la stéato-hépatite non alcoolique ont des définitions histologiques. La stéatose correspond en microscopie optique à la présence de grosses vésicules contenant des lipides envahissant une grande partie de l’hépatocyte et refoulant le noyau en périphérie. La stéatose peut être diffuse ou plus localisée prédominant dans la zone centro-lobulaire. La stéato-hépatite non alcoolique implique la présence d’autres lésions, en particulier une altération des hépatocytes sous forme d’une ballonisation voire d’une nécrose plus ou moins associée à la présence d’agrégats de cytokératine correspondant aux corps de Mallory. Il s’y associe un infiltrat inflammatoire lobulaire contenant de façon prédominante des polynucléaires neutrophiles. La définition implique la présence de cet infiltrat inflammatoire et l’altération des hépatocytes alors que la présence des corps de Mallory n’est pas indispensable. Les anomalies inflammatoires peuvent être associées à la survenue d’une complication, la constitution d’une fibrose, celle-ci pouvant être sinusoïdale ou centro-lobulaire et, à un stade extrême, une véritable cirrhose.

Aspects épidémiologiques

Depuis une vingtaine d’années, de nombreuses études ont été consacrées à la stéato-hépatite non-alcoolique. Les études effectuées de 1980 à 1996 représentant environ 250 patients, étaient effectuées essentiellement chez les obèses, montrant un âge moyen d’environ 50 ans et une prédominance féminine de l’ordre de 73%. Dans la période de 1996 à 2000, les études faites chez des patients non sélectionnés regroupant plus de 400 patients retrouvent un âge moyen aux alentours de 50 ans mais sans la prépondérance féminine.

Aspects clinico-pathologiques

La stéatose est dans l’immense majorité des cas totalement asymptomatique. Ce n’est que fortuitement qu’on découvre une hépatomégalie ou encore plus rarement qu’il existe une douleur de l’hypochondre droit avec un foie douloureux à la palpation lorsque la stéatose s’est constituée très rapidement, mettant en tension la capsule de Glisson. La stéato-hépatite non-alcoolique est elle-même très souvent asymptomatique dans plus de 70% des cas. Lorsqu’elle est symptomatique, on retrouve principalement une asthénie, plus rarement une douleur de l’hypochondre droit, une hépatomégalie ou encore moins fréquemment des signes de complications avec une hypertension portale (splénomégalie, etc…). Sur le plan biologique, on constate habituellement une augmentation très modérée des aminotransférases aux alentours de 2-3 fois la limite supérieure de la normale avec assez souvent une prépondérance de l’alanine aminotransférase par rapport à l’aspartate aminotransférase, contrairement à ce qui est observé dans les stéato-hépatites alcooliques. La gammaglutamyltranspeptidase sérique est habituellement augmentée. L’activité des phosphatases alcalines est normale ou peu augmentée. La bilirubinémie est normale et le plus souvent il n’y a aucun signe d’insuffisance hépatique ni d’hypergammaglobulinémie. A ces anomalies hépatiques minimes, s’ajoutent diverses anomalies métaboliques comprenant diversement une hyperglycémie, une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une hyperuricémie et fréquemment, dans 60% des cas, une hyperferritinémie.

Sur le plan radiologique, l’aspect le plus caractéristique est à l’échographie un aspect hyperéchogène, brillant du foie. C’est un des modes fréquents de révélation de la stéatose ou de la stéato-hépatite non-alcoolique lors du bilan d’une douleur abdominale non spécifique par exemple.

Diagnostic différentiel

Devant des anomalies modérées des tests hépatiques, les deux principales maladies à éliminer sont une pathologie alcoolique et une hépatite C. La pathologie alcoolique est sûrement la plus difficile à éliminer puisque les anomalies cliniques, biologiques ou morphologiques peuvent être strictement identiques. Le dosage de la transferrine désialylée pourrait constituer un test plus précis puisqu’il permet une détection d’une consommation chronique d’alcool jusqu’à une semaine avant le prélèvement avec une bonne sensibilité et une très bonne spécificité si l’on considère le rapport transferrine désialylée par rapport à la transferrine totale supérieure à 1,3.

Il est important d’éliminer une hépatite chronique virale notamment C et B, d’autant que pour l’hépatite C, il peut exister assez fréquemment une stéatose. La maladie de Wilson est plus rarement envisagée du fait de sa rareté et du contexte particulier chez un sujet jeune. Le déficit en alpha-antitrypsine est assez anecdotique et finalement facile à éliminer pour peu que l’on évoque le diagnostic. Les hépatites autoimmunes peuvent être également éliminées assez facilement avec une analyse des auto-anticorps et en tenant compte du contexte. L’hémochromatose, qui peut être évoquée, devant des anomalies modérées des tests hépatiques et une hyperferritinémie sont maintenant faciles à éliminer avec les tests génétiques, en particulier la recherche des mutations C282Y et H63D.

Etiologie des stéatoses et stéato-hépatite non-alcooliques

Les causes sont multiples comme le montre le tableau 1, mais avec des fréquences extrêmement variables.

» Causes nutritionnelleet dysmétabolique

Elles constituent le principal groupe. Ainsi, on retrouve surtout la stéatose et la stéato-hépatite non alcoolique chez des patients obèses comme cela s’observe dans 70% des cas, un diabète mal contrôlé et en général insulino-dépendant dans 40% des cas et une hypertriglycéridémie dans près de la moitié des cas. Ces divers troubles métaboliques et nutritionnels sont souvent associés. De façon inverse, on retrouve des stéatoses ou des stéato-hépatites non-alcooliques en cas de troubles nutritionnels prolongés, soit lors d’une nutrition parentérale totale, soit au décours d’opération chirurgicale aboutissant à une dénutrition soit volontaire par la réalisation de court-circuit digestif pour obtenir un amaigrissement ou par gastroplastie ou bien d’une conséquence d’une résection étendue du grêle, par exemple dans les suivis du traitement d’une tumeur ou d’une maladie de Crohn.

» Causes non métaboliques : médicaments et maladies rares

Il existe d’assez nombreux médicaments susceptibles d’entraîner une stéatose comme l’indique le tableau 1. Les principaux d’entre eux sont corticostéroïdes à dose relativement élevée de façon prolongée. En revanche, le nombre de médicaments susceptibles d’entraîner une stéato-hépatite non alcoolique est beaucoup plus limité. La principale cause médicamenteuse actuelle de stéato-hépatite non-alcoolique est le tamoxifène, un anti-œstrogène très largement utilisé comme traitement adjuvant dans le cancer du sein. La survenue de stéatose ou de stéato-hépatite dans ce cas est favorisée par l’administration très prolongée du médicament pendant plusieurs années. Récemment, plusieurs cas de fibrose et de cirrhose ont été décrits. L’utilisation de ce médicament de façon prolongée dans le traitement adjuvant au cancer du sein doit être donc reconsidéré sur un plan bénéfice/risque. Quelques cas anecdotiques ont été observés avec des anti-calciques tels la nifédipine et le diltiazem. Pour le méthotrexate, si la constitution d’une stéatose éventuellement accompagnée de fibrose voire de cirrhose est connue depuis longtemps, il est rare d’observer une stéato-hépatite. Quelques très rares cas de stéato-hépatite ont été attribués aux glucocorticoïdes alors que ceux-ci sont très fréquemment mis en cause dans les stéatoses isolées.

Enfin, quelques maladies très rares peuvent être très occasionnellement la cause de stéato-hépatite non-alcoolique. On peut y ajouter une diverticulose avec une pullulation microbienne très prolongée et très intense. Cette situation est toutefois très rare.

Evolution clinique

Il est généralement admis que si la stéatose isolée est un phénomène très fréquent, l’évolution vers une stéato-hépatite est plus rare. Celle-ci, une fois enclenchée, peut mener à l’évolution classique vers une cirrhose et ses complications comme une stéato-hépatite alcoolique. Ainsi, on peut voir une évolution avec aggravation par insuffisance hépato-cellulaire, hypertension portale ou bien développement ultérieur d’un cancer. Ces complications peuvent mener spontanément au décès ou bien conduire à l’indication d’une transplantation hépatique. Il est très intéressant de noter que dans certains cas de transplantation pour stéato-hépatite non-alcoolique avec cirrhose liée à un court-circuit digestif, les lésions sont réapparues sur le greffon car la cause était toujours présente et constituait un véritable modèle expérimental.

» Stéatose, stéato-hépatitenon-alcooliqueet développementd’une fibrose ou d’une cirrhose

Les différentes études effectuées depuis 20 ans indiquent qu’une fibrose sévère peut être constatée histologiquement chez 15 à 50% des patients et une cirrhose chez 7 à 16% des patients. L’analyse des facteurs contribuant à la formation de cette fibrose aboutit à des résultats controversés.

» Fer et développementde la fibrosedans la stéato-hépatitenon-alcoolique

Cette corrélation entre la surcharge en fer et le développement de la fibrose est suggérée par l’hyperferritinémie fréquente et/ou la surcharge en fer hépatique constatée à l’examen histologique hépatique. De plus, des travaux récents ont suggéré un facteur promoteur parce qu’il existait une association avec des mutations du gène HFE.

Une autre possibilité est une association entre fibrose et développement d’une hépatosidérose dysmétabolique basée sur des arguments multiples en faveur d’un lien entre l’insulino-résistance et la surcharge en fer.

Toutefois, il n’a pas été retrouvé de corrélation entre la présence d’une surcharge en fer et le risque de fibrose dans plusieurs études récentes regroupant plus de 300 malades. La question reste donc ouverte sur ce point.

» Autres facteurs prédictifs d’une fibrose sévère ou d’une cirrhose (tableau 2)

Une étude faite par Angulo et coll. montre à partir d’une analyse multivariée chez 144 malades que les facteurs prédictifs sont l’âge, l’obésité, le diabète et un rapport ASAT/ALAT > 1 alors que ne sont pas prédictifs le sexe, le taux de prothrombine, la triglycéridémie, la ferritinémie, la transferrinémie. De façon assez concordante, dans une étude française faite par Ratziu et coll. chez 93 patients avec des tests hépatiques enzymatiques anormaux et un indice de poids corporel > 25, on constatait une fibrose septale chez 30% des patients et une cirrhose chez 11%. Les facteurs indépendants promoteurs de fibrose étaient un âge ≥ 50 ans, un indice de poids corporel ≥ 28, une hypertriglycéridémie > 1,7 mmol/l et une augmentation de l’activité sérique l’alanine aminotransférase > 2 fois la normale. Il semble que, quand on cumule les facteurs de gravité, c’est-à-dire un âge supérieur à 45 ans avec obésité et diabète, le risque de fibrose sévère ou de cirrhose atteint 60% et ce risque est encore augmenté quand le rapport ASAT/ALAT > 1.

» Pronostic long terme

Il existe très peu de données permettant d’évaluer quel est le risque vital des stéato-hépatite non-alcooliques. Une approche peut être faite à partir de l’estimation de la survie chez les patients ayant une stéato-hépatite non-alcoolique révélée par une biopsie effectuée dans les années 1979-1987 avec un suivi moyen d’environ 100 ± 65 mois. Le risque de cirrhose était de 3,4% pour les stéatoses avec infiltrat inflammatoire minime contre 24,7% pour les stéato-hépatites.

Quand faire une biopsie hépatique ?

Celle-ci est importante lorsque le diagnostic de stéato-hépatite non-alcoolique reste douteux par rapport à d’autres causes. Elle est également importante lorsque le diagnostic est probable mais qu’il est nécessaire d’évaluer le risque d’évolution fibrosante. On peut, dans l’état actuel des choses, recommander une biopsie hépatique lorsqu’il s’agit d’un patient qui a plus de 50 ans avec des transaminases supérieures à 1,5 fois la normale de façon prolongée et des facteurs de risque tels qu’une obésité franche avec un indice de poids corporel supérieur à 28 ou une hypertriglycéridémie ou un diabète associé ou un rapport ASAT/ALAT > 1.

Mécanismes impliqués dans la stéato-hépatite non-alcoolique(Fig. 1)

Ces mécanismes associent différents facteurs qui font intervenir : le stress oxydatif et la peroxydation lipidique, les anomalies de production de cytokines, et les anomalies du métabolisme des acides gras et l’insulino-résistance. Une simple stéatose n’engendre habituellement que peu d’anomalies. En effet, la formation basale d’espèce réactive d’oxygène (EROS) est dans ce cas relativement limitée et ne permet pas la production d’une péroxydation lipidique de façon importante. Dans cette situation, le risque de stéato-hépatite est très faible et il n’y a pas de risque de développer des lésions graves du foie. En revanche, lorsque la formation des espèces réactives d’oxygène est fortement stimulée par différents facteurs (forte insulino-résistance, activation du cytochrome P450 2E1, déplétion de facteur de protection comme le glutathion et production accrue de toxines), on peut aboutir à une activation de la peroxydation lipidique et à une libération également accrue de cytokines. Ces deux facteurs peuvent entraîner la survenue d’une stéato-hépatite. La péroxydation peut agir par activation du ligand FAS, par toxicité directe ou immunoallergique et par la production de malonedialdéhyde et de 4-hydroxynonénale. Les cytokines incriminés sont le TNF a , le TGF b et l’interleukine 8.

» Traitement

Il consiste principalement à corriger les facteurs déclenchants de la stéatose et la stéato-hépatite. Le premier d’entre eux est d’obtenir la correction de l’obésité. La deuxième mesure consiste en la correction du diabète quand il existe. Il en est de même pour les anomalies lipidiques. Il est évident qu’il faut éviter les médicaments hépatotoxiques. Enfin, la consommation d’alcool en cas de stéatose ou de stéato-hépatite doit être très pondérée.

» Traitements médicamenteux (tableau 3)

Divers traitements ont été proposés dans le traitement de la stéato-hépatite non-alcoolique mais aucun d’entre eux n’a fait la preuve définitive d’une efficacité. D’un point de vue pragmatique, l’acide ursodesoxycholique est fréquemment proposé en raison d’une utilisation simple, de l’absence de toxicité du produit. Toutefois, il reste à prouver que l’efficacité est réelle. De façon intéressante, des hypolipémiants pourraient s’avérer utiles dans ce type de pathologie mais il convient aussi de prouver l’efficacité à court et long terme de ce type de traitement. Dans des cas très spécifiques, une décontamination bactérienne pour éviter la pullulation microbienne peut être utile en utilisant des antibiotiques du type métronidazole.

Les traitements potentiels comprennent différentes mesures dont l’efficacité reste à prouver. Cela comprend l’utilisation d’antioxydants (vitamine E ou précurseur du glutathion), des anticytokines, en particulier les anti-TNF a , des inhibiteurs de l’insulino-résistance, des protecteurs ou des médicaments favorisant la restauration du stock d’ATP hépatocytaire, des inhibiteurs de cytochromes P450 2E1. En ce qui concerne la déplétion du fer de façon systématique, celle-ci reste actuellement controversée. Elle est préconisée par certains auteurs considérant que toute surcharge en fer ne peut être que nocive au niveau hépatique. Toutefois, l’utilité d’une telle mesure, si elle est raisonnable, reste à prouver quant à son efficacité.

» Prévention de l’obésité

Dans le domaine de l’obésité, les Etats-Unis servent de référence. Selon les normes OMS, il existe dans ce pays un surpoids OMS1, caractérisé par un indice de masse corporelle (IMC) entre 25 et 30 Kg/m 2 chez 32,6% de la population et une obésité (indice de masse corporelle > 30 Kg/m 2 ) dans 22,3% des cas.

Une enquête faite par la SOFRES chez 30 000 personnes en France récemment indique que malheureusement nous sommes, de façon décalée, en train de rattraper les Américains. Ainsi, le surpoids est constaté chez 28,5% de la population alors que l’obésité est présente chez 8,2% des sujets. Il existe globalement un décalage d’une quinzaine d’années entre les deux populations. On note de façon parallèle que chez les enfants français, le surpoids et l’obésité sont beaucoup plus fréquents qu’il y a une quinzaine d’années. Cela incite donc à une grande vigilance et à prévoir, si aucune mesure n’est prise, un plus grand nombre de patients atteints de stéatose ou de stéato-hépatite.

De façon prospective, par rapport à notre population d’environ 60 millions d’habitants, cela laisse prédire avec une obésité d’environ 8%, environ 100 000 personnes atteintes de stéato-hépatite non-alcoolique et donc environ 10 000 personnes atteintes de cirrhose. Cela fait donc de la stéato-hépatite non-alcoolique une des principales causes de cirrhose dans notre pays avec une prévalence probablement croissante dans les 10 à 15 ans à venir.

Conclusion

La stéato-hépatite, stéatose et surtout la stéatose dysmétabolique constituent une entité clinique sous estimée qui doit être envisagée devant une cytolyse prolongée chez un patient non alcoolique avec des sérologies virales négatives et des facteurs de risque majeurs. La biopsie hépatique est importante pour le diagnostic et le pronostic, notamment lorsqu’il existe des facteurs pronostiques de fibrose. Les principales causes sont l’obésité, le diabète et l’hyperlipémie. Les mécanismes en cause sont encore mal connus. Le traitement reste à évaluer.

REFERENCES

1. -BENHAMOU JP. – Stéatose hépatique. In : Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires 4 e Ed. Médecine-Sciences Flammarion 2000; 64-67.
2. -RANDALL GL, EMMET BK. – Non-alcoholic fatty liver : causes and complications. In : Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizetto M, Rodes J, editors. Oxford Textbook of clinical hepatology, 2 nd edn, vol II, Oxford University Press 1999; 1252-1256.
3. -JAMES O, DAY C. – Non-alcoholic steatohepatitis : another disease of affluence. Lancet 1999; 353 : 1634-1636.
4. -DIEHL AM. – Nonalcoholic steatohepatitis. Sem Liv Dis 1999; 19 : 221-229.
5. -Petit P, Zarski JP. – Les stéato-hépatites non alcooliques. Gastroenterol Clin Biol 2000; 2 : 157-159.
6. -LUDWIG J, VIGGIANO TR, McGILL DB, OTT BJ. – Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo Clin Proc 1980; 55 : 434-438.
7. -ANGULO P, KEACH JC, KENNETTI PB, LINDO KD. – Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30 : 1356-1362.
8. -RATZIU V, GIRAL P, CHARLOTTE F, BRUCKERT E, THIBAULT V, THEODOROU I, KHALIL L, TURPIN G, OPOLON P, POYNARD T. – Liver, pancreas, and biliary tract. Gastroenterology 2000; 118 : 1117-1123.
9. -BONKOVSKY HL, JAWAID Q, TORTORELLI K, LECLAIR P, COBB J, LAMBRECHT RW, BANNER BF. – Non-alcoholic steatohepatitis and iron : increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31 : 421-429.
10. -MOIRAND R, MORTAJI AM, LOREAL O, PAILLARD F, BRISSOT P, DEUGNIER Y. – A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997; 349 : 95-97.
11. -LARREY D. – Pathologies hépatiques mitochondriales. Gastroenterol Clin Biol 2001 (à paraître).
12. -BARBARE JC. – Les NASH : saigner ou laisser fer. Gastroentérologie 2000; 7 : 204-207.
13. -RIGAUD D. – Anomalies biologiques hépatiques et obésités : conduite à tenir. Gastroentérologie 1999; 13 : 189-190.
14. -RIGAUD D. – Pourquoi est-on obèse? Gastroentérologie Pratique 2000; 117 : 1-3.