Traitement du petit carcinome hépatocellulaire sur cirrhose

Introduction

Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) survient dans plus de 80% des cas chez les patients porteurs d’une cirrhose. En France, l’incidence du CHC est en constante augmentation depuis 15 ans en raison de la forte prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite C et de la prise en charge des autres complications de la cirrhose. Les progrès de l’imagerie, en particulier de l’échographie, permettent aujourd’hui de détecter le CHC à un stade précoce. Le petit CHC peut être défini comme une tumeur unique de diamètre habituellement inférieur ou égal à 5 cm (mais parfois 3 voire 2 cm, notamment dans les séries asiatiques) ou comme une tumeur multiple, au maximum triple, chacune ayant un diamètre inférieur ou égal à 3 cm. Cette définition s’applique uniquement à la forme nodulaire du CHC. Elle suppose l’absence d’envahissement vasculaire, en particulier portal, et de dissémination ganglionnaire et métastatique (intra- et extra-hépatique) décelables par les différents examens d’imagerie ou en per-opératoire. Dans cette situation, un traitement à visée curative peut être appliqué : transplantation hépatique, résection chirurgicale ou destruction percutanée par des moyens chimiques ou physiques. Après avoir précisé les résultats, les avantages et les limites de chacune des modalités thérapeutiques, une aide stratégique décisionnelle sera proposée, sans en méconnaître la difficulté en l’absence d’études contrôlées comparatives.

Modalités thérapeutiques

» Chirurgicales

La transplantation hépatique (TH) représente le traitement idéal dans la mesure où elle permet de traiter simultanément le CHC et la cirrhose quel que soit son stade évolutif (Child A, B ou C). En 1999, le CHC était au 3 e rang (13%) des indications de TH en France, derrière la cirrhose alcoolique (31%) et la cirrhose virale C (16%) (Rapport d’activité et Bilan des activités de prélèvement et de greffe en France, année 1999, Etablissement français des greffes). Les résultats de la TH sont très favorables avec un taux moyen de survie de 70% à 5 ans pour un délai d’attente généralement inférieur à 6 mois (tableau I) [1-6]. Dans toutes ces séries, l’origine virale B ou C de la cirrhose est nettement prédominante alors que les cirrhoses Child A sont généralement minoritaires. La survie sans récidive tumorale après TH est très satisfaisante, dépassant 80% à 3 ans [1] et à 5 ans [3], le risque de récidive semblant principalement lié à l’existence d’un envahissement vasculaire macroscopique, habituellement décelable par les examens d’imagerie [7]. Cependant, la TH a des limites : âge supérieur à 65 ans; existence de contre-indications, en particulier cardiaques, respiratoires et neuro-psychiques; sevrage en alcool pour les cirrhoses d’origine alcoolique; mortalité opératoire de 8% en moyenne [8]; complications du traitement immuno-suppresseur pouvant être mortelles [9] et surtout, pénurie de greffons pouvant être responsable d’un allongement du délai d’attente après inscription sur la liste de transplantation. Cet allongement, variable selon le groupe sanguin et l’inter-région (Rapport d’activité et Bilan des activités de prélèvement et de greffe en France, année 1999, Etablissement français des greffes) conditionne les résultats de la transplantation hépatique, lorsque ces derniers sont interprétés en intention de traiter. Ainsi, dans la série de Llovet et coll. [9], la survie à 2 ans était de 84% pour les patients transplantés entre 1989 et 1995 avec un délai moyen d’attente de 62 jours et aucune sortie de liste, alors qu’elle s’est abaissée à 54% pour les patients transplantés en 1996 et 1997, avec un délai moyen d’attente de 162 jours et 23% de patients sortis de liste en raison de la survenue d’une extension tumorale ou d’un décès. Afin de limiter l’extension tumorale, une chimioembolisation hépatique est le plus souvent pratiquée dans l’attente de la TH [1-5], plus rarement une alcoolisation percutanée [2, 3] (Tableau I). Dans des circonstances exceptionnelles, une TH à donneur vivant pourrait être discutée.

La résection chirurgicale était considérée comme le traitement de référence du petit CHC avant l’essor de la TH en Europe et aux Etats-Unis. Elle reste le traitement de référence dans les pays asiatiques, en particulier au Japon où les séries les plus importantes concernant des cirrhoses virales B ou C ont été rapportées [10]. La résection est principalement indiquée dans les tumeurs uninodulaires chez des patients ayant une cirrhose sans insuffisance hépatocellulaire (Child A) [11]. Dans ces conditions, la survie à 5 ans varie de 40 à 60% [9, 10, 12, 13], principalement en fonction de la taille de la tumeur inférieure à 2, 3 ou 5 cm. La résection permet une exérèse complète du petit CHC avec une marge de sécurité, en préservant au maximum le parenchyme hépatique. De plus, elle permet un « staging » tumoral (classification TNM). Cependant, les limites de la résection sont multiples : l’indication est aléatoire lorsque la cirrhose s’accompagne de signes d’insuffisance hépatocellulaire (Child B et a fortiori C) ou d’hypertension portale (varices œsophagiennes, splénomégalie avec thrombopénie inférieure à 100 000/ mm 3 ou gradient de pression sus-hépatique supérieur ou égal à 10 mmHg) [13]; la mortalité opératoire est de 5% en moyenne [8]; l’exérèse est difficile pour les tumeurs ayant une localisation profonde centrale en raison du sacrifice parenchomateux important; enfin, la survie dépend non seulement de la survenue d’une récidive tumorale mais également de l’évolution propre de la cirrhose [14]. Le risque de récidive tumorale varie de 15 à 25% par an [8]. Il concerne non seulement la récidive locale, qui est difficile à affirmer à un stade précoce, mais également la récidive à distance. Cette dernière est le plus souvent intra-hépatique par métastase à la faveur d’un envahissement portal ou par apparition de novo d’un nouveau CHC, la cirrhose constituant un état pré-cancéreux [15,16]. La récidive est plus rarement extra-hépatique, pulmonaire ou osseuse. Les facteurs prédictifs de récidive tumorale après résection d’un petit CHC ont été définies dans plusieurs études asiatiques par une analyse multivariée [14-17]. Ils regroupent le nombre, la taille et la localisation de la tumeur; l’envahissement vasculaire, y compris microscopique découvert à l’examen histologique de la pièce opératoire; le faible degré de différenciation histologique de la tumeur et l’activité de la cirrhose. Le risque élevé et souvent précoce de récidive tumorale justifie probablement l’indication d’un traitement adjuvant. L’intérêt de ce dernier a été démontré dans un nombre limité d’études contrôlées (Tableau II) comportant de faibles effectifs avec la chimiothérapie par voie générale [18], le lipiodol intra-hépatique marqué à l’iode 131 [19], l’acide polyprénoïque [20] et l’interféron-bêta [21]. L’utilisation de la chimiothérapie par voie générale (5-fluorouracile, épirubicine, mitomycine) peut être limitée par le risque de toxicité hépatique [22, 23]. Ainsi, des études complémentaires sont nécessaires avant d’affirmer l’intérêt du traitement adjuvant après résection d’un petit CHC et d’en préciser les indications. La récidive tumorale après résection pose le problème de l’indication d’une TH secondaire en cas de petit CHC. Majno et coll. [8] ont comparé les résultats de la TH primaire et de la résection suivie d’une TH dans le CHC uninodulaire de moins de 5 cm de diamètre en utilisant un modèle décisionnel simulé. L’espérance de vie a été calculée à partir de 4 paramètres : délai d’attente de la TH variant de 6 à 18 mois, sortie mensuelle de liste variant de 3 à 5%, taux annuel de récidive tumorale après résection variant de 15 à 25% et faisabilité de la TH après résection variant de 40 à 80%. Quelle que soit la stratégie simulée, un gain de vie variant de 0,4 à 4,4 ans en faveur de la TH primaire a été constatée si le délai d’attente était compris entre 6 et 12 mois. De plus, le rapport coût-efficacité était favorable à la TH. Pour un délai d’attente de 18 mois, la résection était constamment supérieure à la TH si la sortie mensuelle de liste atteignait 5%. Néanmoins, en pratique, peu de patients sont transplantés pour une récidive tumorale après résection chirurgicale [24]. Par ailleurs, les résultats de la résection et de la TH doivent être interprétés en intention de traiter [9]. Des profils de bons candidats et de mauvais candidats peuvent ainsi être définis pour chacun de ces deux traitements (Tableau III).

» Destruction per-cutanée

Moyens chimiques

Ils sont dominés par l’alcoolisation qui consiste à injecter de l’alcool absolu dans le nodule tumoral sous contrôle échographique. La destruction cellulaire est obtenue par un double mécanisme, une nécrose de coagulation d’une part secondaire à une déshydratation cellulaire intense et immédiate et une ischémie d’autre part, l’alcool étant un puissant agent thrombogène. L’alcoolisation représente la méthode chimique la plus ancienne et la mieux évaluée. Initialement proposée à titre palliatif à des patients cirrhotiques inopérables, elle est devenue une thérapeutique à visée curative à compter de 1992. La survie à 5 ans est variable en fonction de la taille et du nombre des nodules d’une part, et du stade évolutif de la cirrhose d’autre part. Dans l’étude multicentrique italienne [25] concernant 674 malades, la survie à 5 ans était de 40% pour les tumeurs uniques de moins de 3 cm de diamètre, de 37% pour les tumeurs uniques ayant un diamètre compris entre 3 et 5 cm et de 36% pour les tumeurs doubles ou triples, ayant chacune moins de 3 cm de diamètre. Pour les tumeurs uniques de moins de 5 cm, la survie à 5 ans était respectivement de 47%, 29% et 0% chez les patients Child A, B et C. Ainsi, globalement l’alcoolisation paraît aussi efficace que la résection tout en étant moins délétère pour la fonction hépatique, ce qui permet d’étendre ses indications aux patients Child B. En plus de cet avantage, l’alcoolisation constitue un traitement immédiat et simple, pouvant être effectué le plus souvent en ambulatoire sous anesthésie locale. Sa mortalité est quasi nulle et sa morbidité est faible, de l’ordre de 2 à 5%. Enfin, le coût en matériel est faible. Les limites de l’alcoolisation sont les suivantes : elle permet le traitement uniquement des lésions démontrées par l’imagerie; elle est contre-indiquée en cas de troubles de l’hémostase (plaquettes < 50 000/mm 3 et taux de prothrombine < 50%); les tumeurs du dôme hépatique sont difficilement accessibles et le traitement des tumeurs sous-capsulaires expose au risque d’hémopéritoine; les séances doivent être répétées lorsque de petits volumes d’alcool sont injectés (1 à 2 ml), l’injection de grands volumes d’alcool diminuant le nombre de séances mais nécessitant le plus souvent une anesthésie générale en raison de son caractère douloureux; enfin, la distribution intra-tumorale de l’alcool est aléatoire, en raison de la présence de septa fibreux [26]. Cette dernière limite a été palliée par l’utilisation d’acide acétique, mais cette pratique n’a été développée que par quelques équipes japonaises [26]. Comme, pour la résection chirurgicale, la survie après alcoolisation dépend non seulement de la survenue d’une récidive tumorale, estimée à plus de 75% après 5 ans, mais également de l’évolution propre de la cirrhose.

Moyens physiques

Ils sont multiples. La destruction tumorale peut être obtenue par une hyperthermie : radiofréquence (RF), photocoagulation laser, micro-ondes; ou au contraire par une cryothérapie. Parmi toutes ces techniques, seule la RF a été évaluée dans le traitement du petit CHC, mais cette évaluation reste encore insuffisante. La RF consiste à placer au centre de la tumeur une aiguille électrode reliée à un générateur délivrant un courant voisin de 500 Hz qui induit une agitation ionique dans les tissus voisins. Grâce à des améliorations techniques récentes, il est possible aujourd’hui d’obtenir un volume de nécrose de 3,5 à 4 cm de diamètre après une application de 12 à 15 minutes. Une réponse tumorale complète peut ainsi être obtenue dans 90% des cas pour les tumeurs uninodulaires ayant un diamètre égal ou inférieur à 3 cm [27-29], le taux étant supérieur à celui observé après alcoolisation dans une étude contrôlée prospective [28]. Aucune étude de survie n’a encore été rapportée à ce jour. Les avantages de la RF sont multiples : une seule séance est habituellement nécessaire; le volume de la nécrose tumorale est contrôlable sous échographie avec apparition d’une plage hyperéchogène (microbulles de gaz); elle préserve le parenchyme hépatique avoisinant. Ses limites sont superposables à celle de l’alcoolisation, sous réserve d’une évaluation encore insuffisante, concernant notamment la morbidité [28]. De plus, elle ne peut pas être utilisée pour des lésions situées à proximité des voies biliaires ou d’un organe creux [30]. Par ailleurs, pour les lésions situées au contact des grosses veines intra-parenchymateuses, la partie de la tumeur située au contact du vaisseau risque de ne pas être détruite dans la mesure où elle est protégée par le flux sanguin réfrigérant. Enfin, le risque d’ensemencement le long de l’électrode est important à évaluer, notamment pour les lésions sous-capsulaires et si la RF devait être proposée comme traitement d’attente de la TH [31]. Les résultats du traitement par micro-ondes n’ont été rapportés que par des équipes japonaises [32, 33]. Ils concernent principalement les CHC uninodulaires de moins de 2 cm de diamètre. Ils paraissent prometteurs dans les formes indifférenciées pour lesquelles la survie à 5 ans atteindrait 78% [33].

Aide stratégique décisionnelle

Elle est élaborée en intention de traiter à partir de 4 paramètres décisionnels définis antérieurement : la classe de Child (en tenant compte du taux de bilirubine totale inférieur ou supérieur à 10 mg/l), le nombre de nodules (1 nodule ≤ 5 cm ou ≤ 3 nodules, chacun ayant un diamètre ≤ 3 cm), l’existence d’une hypertension portale définie sur des paramètres cliniques (varices œsophagiennes, splénomégalie avec plaquettes < 100 000/mm 3 ) ou hémodyna-miques (gradient de pression sus- hépatique ≥ 10 mmHg) et sur le délai présumé d’attente de la TH si l’indication de cette dernière paraît licite (inférieure ou supérieure à 3 mois; en 1999, la durée médiane de séjour en liste d’attente avant TH était en France de 2,8 mois avec un intervalle de confiance à 95% allant de 2,6 à 2,9 mois, Rapport d’activité et Bilan des activités de prélèvement et de greffe en France, année 1999, Etablissement français des greffes). L’origine de la cirrhose n’est pas prise en compte et il convient ici de rappeler que la majorité des résultats rapportés dans la littérature concernent des CHC compliquant une cirrhose virale B ou C. A notre connaissance, aucune étude spécifique n’a été consacrée au traitement du petit CHC compliquant la cirrhose alcoolique. Cette situation est probablement encore trop rare et pose le problème du sevrage en alcool et de sa durée, si une résection chirurgicale ou une TH est envisagée.

L’aide stratégique décisionnelle est représentée sur les figures 1A et 1B. La situation la plus complexe concerne les patients ayant d’une part, une cirrhose Child A avec un taux de bilirubine inférieur à 10 mg/l et sans signes d’hypertension portale, et d’autre part, une tumeur uninodulaire ≤ 5 cm. Cette complexité est illustrée par la disparité des résultats d’une enquête nationale récente menée auprès de plus de 600 hépato-gastro-entérologues hospitaliers [34]. En cas de petit CHC de 2 cm de diamètre prouvé histologiquement survenant chez un patient de 50 ans atteint d’une cirrhose virale C Child A, une résection chirurgicale était proposée dans 49% des cas, une TH d’emblée dans 30% des cas et une alcoolisation percutanée dans 16% des cas suivie d’une TH dans la moitié des cas. Dans notre expérience, la TH est privilégiée, la résection n’étant discutée que dans les tumeurs < 3 cm, encapsulées et de localisation sous-capsulaire ou lobaire gauche si le délai présumé d’attente est court, et quand la chimioembolisation est contre-indiquée si le délai présumé d’attente est long. Cette attitude est probablement favorisée par une durée médiane d’attente particulièrement courte (0,9 mois) pour les patients inscrits à Strasbourg à partir du 1 er janvier 1992 sur la liste d’attente d’une TH.

Conclusions

Avec le développement du dépistage, le petit CHC sur cirrhose, en particulier virale C, deviendra une pathologie de plus en plus fréquente. La TH constitue le traitement privilégié, mais sa pratique peut être limitée par la pénurie de greffons. Ses résultats doivent dorénavant être exprimés en intention de traiter, en tenant compte du délai d’attente et des patients sortis de liste. La résection chirurgicale, l’alcoolisation et la RF exposent à un risque très élevé de récidive tumorale. Des études contrôlées prospectives sont nécessaires pour définir la place respective de chacun de ces trois traitements, en particulier de la RF. L’indication d’un traitement adjuvant devrait également être mieux évaluée. Toutes ces études justifient une collaboration renforcée entre chirurgiens hépatiques et transplanteurs, radiologues interventionnels, oncologues et hépatogastro-entérologues.

 

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