Malgré des caractères histologiques communs (argyrophilie, fixation des anticorps anti-chromogranine A, antisynaptophysine en immunohistochimie, présence de granules sécrétoires en microscopie électronique etc.), les tumeurs endocrines digestives (TED) constituent un groupe de tumeurs relativement hétérogènes sur le plan de l’expression clinique, de l’évolutivité et du pronostic qui différent selon le siège des TED, leur extension locale et à distance, leur caractère fonctionnel éventuel et surtout leur différentiation et index de prolifération (évalué par exemple par expression du Ki 67) qui conditionne leur évolutivité. En effet, cette évolutivité peut aller de l’indolence prolongée pour les tumeurs bien différenciées à la progression  » foudroyante  » en quelques semaines ou mois pour les formes peu ou indifférenciées à index de prolifération élevé.

La prise en charge des TED devra tenir compte de ces éléments et nous envisagerons de manière séparée le traitement des TED bien différenciées (tumeurs carcinoïdes du tube digestif et TED pancréatiques bien différenciées) d’évolution habituellement lente et celui des TED peu différenciées, souvent d’origine pancréatique, agressives et rapidement fatales.

Le traitement des TED bien différenciées s’étale souvent sur plusieurs années et les armes thérapeutiques sont relativement nombreuses ; leur choix doit donc être judicieux et gradué et sera fait en fonction de nombreux facteurs, en particulier du siège de la tumeur primitive, de l’existence d’un syndrome fonctionnel, de l’extension métastatique et de l’évolutivité tumorale. La stratégie doit donc être toujours concertée et multidisciplinaire et repose sur quelques principes simples qui n’ont pas tous été validés dans des essais thérapeutiques mais qui sont reconnus par la majorité des experts :

• Lorsque les TED sont fonctionnelles, il faut mettre en route avant les autres traitements (exérèse chirurgicale, chimioembolisation, chimiothérapie, etc.), un traitement symptomatique pour prévenir les complications des hypersécrétions hormonales (inhibiteurs de la pompe à protons à forte dose en cas de gastrinome, analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde clinique ou de VIPOME compliqué de diarrhée sévère etc.). Ainsi, les analogues de la somatostatine ont-ils considérablement diminué les risques de crises aiguës carcinoïdiennes qui compliquaient les traitements chirurgicaux des carcinoïdes métastatiques [1].
• Les scintigraphies à l’octréotide marqué à l’Indium 111 (Octréoscan) sont utiles au bilan d’extension mais n’ont une sensibilité que de 70 à 80 % et ne dispensent pas des examens d’imagerie classique pour prendre une décision thérapeutique.
• L’évolutivité se juge sur les symptômes cliniques, les dosages biologiques et les examens d’imagerie répétés tous les 3 à 6 mois en fonction de l’importance des symptômes, de l’extension et de l’urgence de la mise en route d’un traitement à visée antitumorale.
• Lorsque les TED sont localisées, leur exérèse chirurgicale doit être discutée et réalisée en premier [2]. Après exérèse complète (chirurgie curative) de la tumeur primitive et/ou des métastases, aucun traitement adjuvant n’a démontré son efficacité (chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie adjuvante).
• En cas de tumeurs métastatiques, environ 10 % des patients pourront bénéficier d’une exérèse à visée curative. En cas de métastases hépatiques localisées à un lobe ou en cas de métastases hépatiques uniques ou localisées à quelques segments ou un lobe, une chirurgie à visée curative doit être effectuée après une étude radiologique minutieuse (IRM gadolinium si possible) ; il faut savoir en effet que les lésions découvertes par le chirurgien sont souvent beaucoup plus nombreuses que ne le montrent les échographies et angioscanners qui ne peuvent distinguer avec certitude les lésions inférieures à 5 mm. Une exérèse peut également être envisagée, en cas de métastases a priori non resécables, après bonne réponse à un traitement médical efficace ou en cas de syndrome fonctionnel difficile à contrôler médicalement car une réduction chirurgicale, même partielle, de la masse tumorale peut avoir une efficacité durable en cas de TED bien différenciées et lentement évolutives. La chirurgie de cytoréduction a donc une place dans la stratégie thérapeutique et peut permettre de très longues survies [3]. Quant à la place des techniques de destruction locale, telles que la radiofréquence, elle reste encore à préciser [4].

Le traitement des TED peu différenciées est maintenant très différent car l’évolution des patients va se dérouler sur quelques mois et les armes thérapeutiques sont peu efficaces et peu nombreuses.

• La sévérité du pronostic des TED peu différenciées peut inciter à l’administration prudente d’un traitement adjuvant dans certains cas particuliers sans preuve réelle d’efficacité. Le meilleur protocole à administrer n’est pas connu avec certitude.
• Les analogues de la somatostatine n’ont pas d’efficacité démontrée dans ces formes souvent dépourvues de récepteurs à la somatostatine. Leur éventuelle efficacité antitumorale semble plus faible que pour les formes plus lentement évolutives [5].
• La chirurgie des métastases a une place très limitée en cas de TED peu différenciées compte tenu du risque majeur de reprise évolutive post-opératoire rapide.
• La radiothérapie peut-être discutée en cas de masse ganglionnaire résiduelle ou de métastases osseuse.

La prise en charge multidisciplinaire et la mise en jeu progressive et graduée des traitements a probablement amélioré le pronostic des patients. Elle permet d’espérer, même au stade de métastases, des survies prolongées ; ainsi, alors que la médiane de survie des patients ayant des métastases hépatiques était de 30 mois environ dans les années 80 [1], elle était de 68 mois dans la série de 100 cas de TED métastatiques récemment rapportée [6].

La chimiothérapie a donc un rôle différent dans la prise en charge multidisciplinaire des TED selon leurs caractéristiques et nous envisagerons successivement l’efficacité et la place de la chimiothérapie des TED différenciées du pancréas, des carcinoïdes, et des TED peu ou indifférenciées. A la frontière de la chimiothérapie, nous envisagerons l’efficacité des interférons.

Chimiothérapie des TE bien différenciées du pancréas

Les trois quarts des TNE pancréatiques sont non fonctionnelles [7] et découvertes à un stade métastatique et donc peu accessibles à une exérèse chirurgicale. La chimiothérapie systémique a été surtout utilisée en cas de tumeurs métastatiques agressives (progression avérée) et/ou symptomatiques et non contrôlées par les autre traitements, en particulier les analogues de la somatostatine. Son efficacité a été établie dès 1973, et a changé la prise en charge de beaucoup de ces patients [1, 8].

Parmi les principaux produits efficaces, testés en monochimiothérapie, la streptozotocine (STZ) est le produit le plus anciennement reconnu avec 42 % et 36 % de réponses tumorales d’une durée médiane supérieure à 10 mois [1, 8]. Ces réponses tumorales n’ont cependant pas été évaluées selon les critères actuels des réponses objectives (RO) définis par l’OMS. La chlorozotocine a donné 30 % de RO mais n’est pas utilisée en raison de sa toxicité rénale. L’adriamycine a donné 20 % de RO [9] et le DTIC 17 et 9 % de RO [1, 10].

Les principales études de polychimiothérapie ont montré des taux de réponse en général supérieurs à ceux des monochimiothérapies en phase II avec pour la triple association 5FU-Adriamycine-STZ un taux de 54,5 % [11] et avec l’association 5FU, DTIC et épirubicine, un taux de 26 % (4 RO chez 15 patients) avec une bonne tolérance [12] ; l’intérêt de ces associations reste à établir dans des essais randomisés ( tableau 1 ). En effet, seules les études randomisées permettent d’établir l’efficacité des associations et seules des associations à base de STZ ont par ailleurs été testées. Dans une première étude randomisée, Ch. Moertel a montré que l’association 5-FU + STZ était supérieure au 5-FU seul en terme de réponse [13], et, dans une seconde étude que l’association STZ + adriamycine était significativement supérieure à l’association 5-FU + STZ en terme de RO et de survie brute avec des taux de réponse de l’ordre de 70 %. Quant à la chlorozotocine, la comparaison de son efficacité par rapport aux associations à base de STZ n’est pas fiable puisque le groupe de patients ayant reçu ce produit avait des contre-indications à l’emploi de l’adriamycine [14]. Ainsi, en permettant d’obtenir chez environ 2/3 des patients des RO et une survie médiane de 2,2 ans, l’association STZ + adriamycine est-elle considérée par la majorité des experts comme la chimiothérapie de référence des TE différenciées du pancréas, évolutives. Son efficacité a été contestée par l’équipe du Memorial Sloan Kettering à New York qui n’a retrouvé que 6 % de taux de RO dans une courte série non randomisée de 16 patients ayant une TE bien différenciée traités par l’association adriamycine + STZ selon les mêmes modalités [15] mais l’expérience de l’IGR sur 45 patients, rapporté au 11e congrès de l’ECCO (#1158), avec un taux de réponse de 35,6 % dépendant de certains facteurs de mauvais pronostic (chimiothérapie antérieure et hépatomégalie) confirme plutôt l’efficacité de cette association.

Ces réponses tumorales, parfois importantes, obtenues dans les TE du pancréas permettent chez quelques patients, initialement considérés comme porteurs de lésions non résécables de bénéficier de résections chirurgicales secondaires après régression sous chimiothérapie [3] ; ainsi avons nous pu réséquer la tumeur pancréatique et/ou les métastases hépatiques chez 3 patients (1 résection complète et 2 partielles complétées par chimioembolisation dans un cas et radiothérapie dans l’autre cas : résultats personnels).

Chimiothérapie des TE bien différenciées du tube digestif (carcinoïdes ou  » mid-gut endocrine tumor « )

Les tumeurs carcinoïdes sont plus fréquentes qu’il n’est classiquement rapporté et leur incidence est de l’ordre de 2 pour 100 000 habitants en Suède [16]. La moitié d’entre elles sont des tumeurs appendiculaires le plus souvent bénignes. Leur pronostic dépend de leur extension et du caractère complet ou non de leur éventuelle exérèse [1]. La place de la chimiothérapie systémique dans les tumeurs carcinoïdes a été évaluée dans des essais thérapeutiques peu nombreux et critiquables. Son efficacité antitumorale n’ayant pas été jugée, dans la majorité des études, selon les critères d’évaluation actuels.

Le tableau 3 résume les principaux résultats observés avec l’utilisation des monochimiothérapies. Le 5-FU et l’adriamycine ont donné respectivement 26 et 21 % de RO [1], quant aux autres produits, leur efficacité est faible ou nulle mais peu de nouveaux produits ont été testés dans cette indication.

Les polychimiothérapies sont également peu efficaces dans les tumeurs carcinoïdes métastastiques ( tableau 4 ). L’association 5-FU + STZ ne donne que 20 à 30 % de RO avec un risque notable de toxicité rénale ou hépatique et n’est pas reconnu comme un traitement standard par tous [1], elle reste cependant l’association la plus souvent utilisée bien que l’association ADR + STZ ait permis d’obtenir 40 % de RO dans un essai de phase II [17]. La place des anthracyclines reste en effet discutée car dans un essai randomisé, l’association ADR + 5-FU semblait avoir une efficacité moindre que l’association 5-FU + STZ (médiane de survie : 16 mois versus 24 mois, p = 0,11) avec une toxicité plus importante et gênante (alopécie, cardiotoxicité et neutropénies) [18], l’association 5FU, DTIC et épirubicine n’a donné que 2 RO chez 20 patients (10 %) avec une bonne tolérance dans une étude de phase II [19] et le protocole FAP (5FU + Adriamycine + CDDP) n’a donné que 14 % de RO [20]. L’association étoposide-cisplatine (VP16-CDDP) n’a pas d’efficacité dans les tumeurs carcinoïdes bien différencié contrairement à celle observée dans les formes peu différenciées [21]. Dans tous les essais de chimiothérapie des tumeurs carcinoïdes bien différenciés, évolutives, la durée des RO est souvent assez brève (3 à 4 mois en médiane) même si les médianes des survies sont souvent relativement longues (12 à 24 mois) ; dans ces études, ces longues survies semblent plus expliquées par l’efficacité des autres traitements et/ou la faible évolutivité des tumeurs carcinoïdes que par l’efficacité des chimiothérapies systémiques. Les tumeurs carcinoïdes doivent être considérées comme des tumeurs moins sensibles que les TE pancréatiques [1].

Compte-tenu de cette faible efficacité, la chimiothérapie est donc souvent réservée aux patients en bon état général ayant des métastases diffuses, non résécables, évolutives et/ou compliquées (cardiopathie droite) ne pouvant bénéficier d’un traitement chirurgical ou d’un traitement loco-régional [1]. De première intention, en cas de tumeurs carcinoïdes peu évolutives, une attitude attentiste avec surveillance simple ou des traitements moins agressifs que la chimiothérapie tels que l’interféron ou les analogues de la somatostatine sont préférables ( tableau 4 ).

Quant à la place de la chimiothérapie systémique par rapport à la chirurgie, celle-ci n’est qu’accessoire et son efficacité en adjuvant ou en néoadjuvant n’a jamais été prouvée (un projet d’étude randomisée pour évaluer son intérêt comme traitement adjuvant est en cours de discussion) ; cependant pour les patients ayant des métastases non résécables, en cas de bonne régression tumorale sous chimiothérapie, une chirurgie secondaire devra toujours être discutée.

Chimiothérapie des TE peu différenciées du tube digestif

Les TED peu différenciées ont des caractéristiques histologiques et immunohistochimiques proches de celles des carcinomes à petites cellules bronchiques (CPCB). Cliniquement, elles sont caractérisées par leur agressivité et leur évolution souvent rapide et dramatique. Elles sont le plus souvent métastatiques d’emblée et peu contrôlables par un traitement chirurgical. La chimiothérapie systémique, comme dans les CPCB, a une place importante pour essayer de contrôler, au moins transitoirement, l’évolution péjorative de ces tumeurs.

L’association étoposide-cisplatine (VP16-CDDP), est considérée actuellement comme la chimiothérapie de référence des tumeurs pulmonaires à petites cellules. Elle a été évaluée dans le traitement de ces TE en 1991 et publiée par Ch. Moertel qui a rapporté dans un groupe de 18 patients un taux de RO de 67 % (dont 17 % de réponses complètes) et une durée médiane de réponse de huit mois ( tableau 5 ) [21]. Depuis cette publication, l’association VP16-CDDP est considérée comme la chimiothérapie de référence des TE peu différenciées. Nous avons confirmé son efficacité dans une étude ayant analysé les résultats observés dans un groupe de 41 patients, avec un taux de RO de 41,5 %, une survie médiane sans progression de 8,9 mois et une survie médiane de quinze mois ( tableau 5 ) [22]. Cette association a cependant une toxicité hématologique importante qui nécessite une surveillance attentive des NFS avec adaptation de dose et/ou adjonction de facteurs de croissance médullaire.

Malgré leur bonne chimiosensibilité, le pronostic des TE peu différenciées reste mauvais puisque, même après réponse à la chimiothérapie d’une durée souvent inférieure à un an, les patients progressent rapidement et leur taux de survie à deux ans est inférieur à 20 %. De nouvelles associations de chimiothérapie plus actives et/ou des chimiothérapies actives de seconde ligne doivent être évaluées.

Les interférons

Les interférons ont été utilisés seuls ou en association.

Les premières études ont rapporté l’efficacité de l’interféron alpha monothérapie dans les TED surtout en termes de réponses biologiques observées dans environ 45 % des cas et de réponses tumorales objectives plus rares (un peu plus de 10 % des cas) [23]. Les études ultérieures ont confirmé son effet antisécrétoire et symptomatique avec une diminution des flushs dans 60 à 80 % des cas et de la diarrhée dans un peu plus de 50 % des cas [24]. En revanche, la fréquence des réponses tumorales rapportée a toujours été faible avec des taux inférieur à 20 % [25-30] ( tableau 6 ). L’effet antitumoral de l’interféron est cependant difficile à évaluer en raison du possible remplacement des cellules tumorales par une fibrose qui empêche l’utilisation des critères morphologiques classiques de réponse tumorale [31]. Une étude randomisée, de faible puissance et critiquable sur le plan méthodologique, serait en faveur d’un avantage de survie après traitement par interféron. Cette étude a randomisé 42 patients qui ont d’abord été traités par chirurgie pour leur tumeur primitive et par embolisation artérielle hépatique pour leur métastases, avant de recevoir 5 millions d’unités d’interféron par jour pendant un an, avec randomisation secondaire entre  » poursuite du même traitement  » ou abstention thérapeutique. La survie globale était de 37,5 % à 5 ans et 71 % des patients qui avaient poursuivi l’interféron étaient en vie à 5 ans [32]. Une autre étude randomisée, encore plus critiquable, a comparé une chimiothérapie par 5-FU + STZ à un traitement par interféron alpha dans le traitement des carcinoïdes et a rapporté des résultats surprenants très en faveur d’un bénéfice de survie avec l’interféron [33] ; mais cette étude a inclus 10 patients par bras et n’a donc aucune puissance statistique et a probablement comparé des groupes de patients très hétérogènes malgré la randomisation ; de même une étude menée chez 23 patients qui a comparé l’interféron alpha 2 recombinant administré seul à l’interféron combiné à une chimiothérapie (Adriamycine + STZ) et n’a retrouvé aucun avantage en faveur de l’association qui était plus toxique [34]. Ces résultats n’ont pas entraîné de changement dans nos habitudes thérapeutiques où l’interféron n’occupe qu’une place secondaire dans les thérapeutiques des carcinoïdes, probablement en raison de l’absence d’étude de confirmation de son efficacité, de ses effets secondaires, de son action limitée par l’apparition des anticorps chez 41 % des patients [34] et de son coût. C’est la raison pour laquelle la FFCD a entrepris une étude randomisée comparant une chimiothérapie par 5-FU + STZ à un traitement par interféron a2-a recombinant (Roféron®) dans le traitement des tumeurs carcinoïdes métastatiques et évolutives ( annexe 1 ) ; cet essai thérapeutique répondra peut-être à la question de la place de l’interféron s’il n’est pas fermé faute d’inclusions Il est donc particulièrement important d’inclure le maximum de patients dans cette étude qui a déjà randomisé près de 50 patients même si le nombre prévisible d’inclusions par centre est faible (essai FFCD 9710).

L’effet de l’interféron est moins bien documenté pour les TE pancréatiques mais son efficacité semble peu différente de celle observée dans les tumeurs carcinoïdes [26, 35].

La toxicité des traitements à base d’interféron avec des doses variant de 3 à 5 millions d’unités administrées 3 à 5 fois par semaine n’est pas négligeable mais est contrôlable dans la majorité des cas. Aucune évaluation de la qualité de vie des patients traités par l’interféron n’a cependant été publiée à ce jour.

Les études d’associations interféron- chimiothérapie ou hormonothérapie par analogues de la somatostatine sont rares :

• L’association interféron-chimiothérapie a été testée dans un seul essai randomisé. Celui-ci a comparé l’interféron seul à la dose de 3 millions d’unités trois fois par semaine pendant 6 mois (12 patients) à l’association interféron + streptozotocine et adriamycine (11 patients) et n’a pas montré de différence entre les deux traitements mais manque singulièrement de puissance [34]. Les autres études sont des essais de phase II ou des études rétrospectives. L’association interféron alpha et 5-FU bolus testée chez 21 patients a donné un taux de RO de 7 % pour les tumeurs carcinoïdes et de 14 % en cas de TE du pancréas [35] ; cette association dans une autre étude ayant inclus 15 patients, n’a donné aucune RO [36]. L’efficacité des associations 5FU-interféron semble donc modeste alors que leur toxicité est importante. Une autre étude a évalué l’association de l’interféron à une chimiothérapie par 5-FU en perfusions continues et a rapporté un taux de RO de 47 % d’une durée de 20,5 mois en cas de TE bien différenciée du tube digestif avec une bonne tolérance [37].
• L’association interféron-analogues de la somatostatine n’a pas fait l’objet de beaucoup d’études prospectives. L’adjonction d’interféron pour contrôler un syndrome carcinoïdien résistant aux analogues de la somatostatine a été évaluée dans une étude de 24 patients qui recevaient initialement jusqu’à 300 µg d’octréotide par jour et en raison d’une absence de contrôle de leur syndrome carcinoïde ; l’interféron a été ajouté aux analogues de la somatostatine, à la dose de 3 à 5 millions d’unités trois fois par semaine et a permis un contrôle des symptômes chez 56 % des patients, une réponse biologique chez 77 %, mais n’a entraîné aucune réponse morphologique [38]. Une autre étude, s’intéressant à l’effet antitumoral de cette association chez 21 patients en progression tumorale prouvée, dont 16 sous traitement par octréotide, a de même rapporté une réponse complète et 13 stabilisations suggérant une efficacité anti-tumorale modeste [39]. Une étude randomisée présentée récemment sous forme de résumé, a comparé un traitement par interféron à un traitement par lanréotide ou à l’association des deux ; dans aucun des bras n’a été observé de RO, cependant une stabilisation chez les patients ayant des TED évolutives a été rapportée dans plus de la moitié des cas mais également une majoration de la toxicité avec l’association interféron-lanréotide [40]. Ces études n’apportent pas d’argument en faveur d’un effet synergique de l’association qui ne doit donc pas être utilisée en routine.

Conclusion

Les décisions thérapeutiques en matière de TED doivent être discutées dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire en ayant, si besoin, recours à des avis d’expert.

La chirurgie est la seule modalité curative des TE. En cas de tumeur non résécable, plusieurs options thérapeutiques sont possibles.

En cas de TE bien différenciée, après exérèse chirurgicale aucun traitement adjuvant (chimiothérapie ou hormonothérapie) n’a fait la preuve de son efficacité et des essais prospectifs randomisés sont nécessaires dans cette indication avant d’imposer à des patients ayant un bon pronostic un traitement médical complémentaire.

En cas de TE bien différenciée métastatique, non symptomatique et peu évolutive, une surveillance attentive doit être le premier réflexe thérapeutique, même au stade de métastases diffuses, sauf si les éléments apportés par le patient démontre à l’évidence une évolutivité rapide. Cette période d’observation de quelques mois permet en effet d’apprécier l’agressivité de la tumeur et en cas de progression tumorale, de proposer une chimiothérapie et/ou une biothérapie (interféron, analogue de la somatostatine) et/ou un traitement local de façon plus adaptée. Schématiquement, on pourra retenir que :

En cas de TE bien différenciée du pancréas, une chimiothérapie par ADR + STZ sera discutée en première intention avant d’envisager une chimioembolisation en cas de progression sous traitement systémique en rappelant que la chimioembolisation est contre-indiquée en cas d’anastomose bilio-digestive ou de prothèse biliaire en raison du risque important d’abcès hépatique.
En cas de TE bien différenciée du tube digestif (carcinoïde) un traitement par chimioembolisation en cas de maladie à fort potentiel évolutif (pente de croissance élevée) ou par analogues de la somatostatine (si pente de croissance faible) seront préférés en première intention. La chimiothérapie par 5-FU + STZ ne sera envisagée qu’après échec de ces traitements.
L’interféron peut être proposé après échec des traitements précédents que la TE primitive soit digestive ou pancréatique.
Une réponse morphologique à un traitement justifie une discussion multidisciplinaire pour envisager une éventuelle exérèse chirurgicale (parfois de réduction tumorale simplement).

En cas de TE peu différenciée, dans les formes limitées, après exérèse chirurgicale, aucune étude n’a démontré l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante. En cas de métastase, le traitement de première intention est une chimiothérapie par l’association VP16-CDDP, y compris chez des patients à l’état général altéré. Il n’y a pas d’indication à la chirurgie ou aux autres thérapeutiques dans ces formes dont le comportement hautement malin se rapproche des carcinomes bronchiques à petites cellules. Une radiothérapie complémentaire peut cependant être indiquée en cas de métastases osseuses ou ganglionnaires ou de tumeur pancréatique.

De nombreux progrès thérapeutiques restent donc à faire et l’évaluation des nouvelles molécules de chimiothérapie, de nouvelles stratégies combinées (chimiothérapie alternée avec la chimioembolisation), l’amélioration des protocoles de traitements locaux et la détermination de facteurs pronostiques d’agressivité sont indispensables.

Une grande enquête, orchestrée par la FFCD a été lancée en septembre 2001 pour une durée de 1 an qui permettra de mieux connaître la fréquence et le type de prise en charge des TED en France ; elle devrait déboucher sur la proposition d’études mieux adaptées à la population de TED que nous avons à prendre en charge et tous ceux qui prennent en charge les TED sont invités à participer ( annexe 2 ).

REFERENCES

• 1. Moertel C. – An odyssey in the land of small tumors. J Clin Oncol 1987 ; 5 : 1503-1522.
• 2. Lasser P, Elias D, Bonvalot S, Ducreux M, Rougier P. – Traitement locaux-régionaux des tumeurs neuro-endocrines malignes. In : Rougier P, ed. Tumeurs neuro-endocrines malignes. Paris : Arnette, 1997 : 67-81.
• 3. Elias D, Rougier P, Lasser P et al. Chirurgie majeure et chimiothérapie réductionnelle dans les apudomes métastatiques. Ann Chir 1988 ; 42 : 474-481.
• 4. Siperstein AE, Berber E. – Cryoablation, percutaneous alcohol injection, and radiofrequency ablation for treatment of neuroendocrine liver metastases. World Journal of Surgery 2001 ; 25 : 693-696.
• 5. Aparicio T, Ducreux M, Baudin E et al. – Antitumour activity of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur J Cancer 2001 ; 37 : 1014-1019.
• 6. Ducreux M, Mitry E, Aparicio T et al. – Tumeurs neuroendocrines avancées (TNE) : modalités thérapeutiques, devenir à long terme et facteurs pronostiques. Gastroenterol Clin Biol 1999 ; 23 : A67.
• 7. Corleto VD, Panzuto F, Falconi M et al. – Digestive neuroendocrine tumours : diagnosis and treatment in Italy. A survey by the Oncology Study Section of the Italian Society of Gastroenterology (SIGE). Dig Liver Dis 2001 ; 33 : 217-221.
• 8. Broder LE, Carter SK. – Pancreatic islet cell carcinoma. II. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients. Ann Intern Med 1973 ; 79 : 108-118.
• 9. Moertel CG, Lavin PT, Hahn RG. – Phase II trial of doxorubicin therapy for advanced islet cell carcinoma. Cancer Treat Rep 1982 ; 66 : 1567-9.
• 10. Altimari AF, Badrinath K, Reisel HJ, Prinz RA. – DTIC therapy in patients with malignant intra-abdominal neuroendocrine tumors. Surgery 1987 ; 102 : 1009-1017.
• 11. Rivera E, Ajani JA. – Doxorubicin, streptozocin, and 5-fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic islet-cell carcinoma. Am J Clin Oncol 1998 ; 21 : 36-38.
• 12. Bajetta E, Rimassa L, Carnaghi C et al. – 5-Fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1998 ; 83 : 372-378.
• 13. Moertel CG, Hanley JA, Johnson LA. – Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1980 ; 303 : 1189-1194.
• 14. Moertel C, Lefkopoulos M, Johnsson LA. – Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med 1992 ; 326 : 519-523.
• 15. Cheng PN, Saltz LB. – Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma. Cancer 1999 ; 86 : 944-948.
• 16. Hemminki K, Li X. – Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors. Cancer 2001 ; 92 : 2204-2210.
• 17. Frame J, Kelsen D, Kemeny N et al. – A phase II trial of streptozotocin and adriamycin in advanced APUD tumors. Am J Clin Oncol 1988 ; 11 : 490-495.
• 18. Haller DG, Schutt A, Dayal Y, Ryan L, Lipsitz S. – Chemotherapy for metastatic carcinoid tumors : an ECOG phase II-III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1990 ; 9 : 102.
• 19. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Bochicchio AM et al. – A phase II trial of dacarbazine, fluorouracil and epirubicin in patients with neuroendocrine tumours. A study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 1995 ; 6 : 77-79.
• 20. Rougier P, Oliveira J, Ducreux M, Theodore C, Kac J, Droz JP. – Metastatic carcinoid and islet cell tumours of the pancreas : a phase II trial of the efficacy of combination chemotherapy with 5-fluorouracil, doxorubicin and cisplatin. Eur J Cancer 1991 ; 27 : 1380-1382.
• 21. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin J. – Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Cancer 1991 ; 68 : 227-232.
• 22. Mitry E, Rougier P. – Treatment of poorly-differentiated neuroendocrine tumours. In : Mignon M, Colombel JF, eds. Recent advances in the physiopathology and management of inflammatory bowel diseases and digestive endocrine tumors. Paris : John Libbey Eurotext, 1999 : 347-349.
• 23. Oberg K, Norheim I, Lind E et al. – Treatment of malignant carcinoid tumors with human leukocyte interferon : long-term results. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 : 1297-1304.
• 24. Faiss S, Scherubl H, Riecken EO, Wiedenmann B. – Interferon-alpha versus somatostatin or the combination of both in metastatic neuroendocrine gut and pancreatic tumours. Digestion 1996 ; 57 : 84-85.
• 25. Moertel CG, Rubin J, Kvols LK. – Therapy of metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome with recombinant leukocyte A interferon. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 865-868.
• 26. Schober C, Schmoll E, Schmoll HJ et al. – Antitumour effect and symptomatic control with interferon alpha 2b in patients with endocrine active tumours. Eur J Cancer 1992 ; 10 : 1664-1666.
• 27. Biesma B, Willemse PH, Mulder NH et al. – Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas : effect on tumours and tumour markers. Br J Cancer 1992 ; 66 : 850-855.
• 28. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M et al. – Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 1993 ; 72 : 3099-3105.
• 29. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Zilembo N et al. – Treatment of carcinoid syndrome with recombinant interferon alpha-2a [published erratum appears in Acta Oncol 1993 ; 32 (5) : 592]. Acta Oncol 1993 ; 32 : 235-238.
• 30. Dirix LY, Vermeulen PB, Fierens H, Deschepper B, Corthouts B, Vanoosterom AT. – Long-term results of continuous treatment with recombinant interferon-alpha in patients with metastatic carcinoid tumors – An antiangiogenic effect ? Anti-Cancer Drug 1996 ; 7 : 175-181.
• 31. Andersson T, Wilander E, Eriksson B, Lindgren PG, Oberg K. – Effects of interferon on tumor tissue content in liver metastases of human carcinoid tumors. Cancer Res 1990 ; 50 : 3413-3415.
• 32. Jacobsen MB, Hanssen LE, Kolmannskog F, Schrumpf E, Vatn MH, Bergan A. – Interferon-alpha 2b, with or without prior hepatic artery embolization : clinical response and survival in mid-gut carcinoid patients. The Norwegian carcinoid study. Scand J Gastroenterol 1995 ; 30 : 789-796.
• 33. Oberg K, Funa K, Alm G. – Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. N Engl J Med 1983 ; 309 : 129-33.
• 34. Janson ET, Ronnblom L, Ahlstrom H et al. – Treatment with alpha-interferon versus alpha-interferon in combination with streptozocin and doxorubicin in patients with malignant carcinoid tumors : a randomized trial. Ann Oncol 1992 ; 3 : 635-638.
• 35. Saltz L, Kemeny N, Schwartz G, Kelsen D. – A phase II trial of alpha-interferon and 5-fluorouracil in patients with advanced carcinoid and islet cell tumors. Cancer 1994 ; 74 : 958-961.
• 36. Hughes MJ, Kerr DJ, Cassidy J et al. – A pilot study of combination therapy with interferon-alpha-2a and 5-fluorouracil in metastatic carcinoid and malignant endocrine pancreatic tumours. Ann Oncol 1996 ; 7 : 208-210.
• 37. Andreyev HJN, Scott-Mackie P, Cunningham D et al. Phase II study of continuous infusion fluorouracil and interferon alfa 2-b in the palliation of malignant neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 1486-1492.
• 38. Tiensuu Janson EM, Ahlstrom H, Andersson T, Oberg KE. – Octreotide and interferon alfa : a new combination for the treatment of malignant carcinoid tumours. Eur J Cancer 1992 ; 10 : 1647-1650.
• 39. Frank M, Klose KJ, Wied M, Ishaque N, Schade-Brittinger C, Arnold R. – Combination therapy with octreotide and alpha-interferon : effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol 1999 ; 94 : 1381-1387.
• 40. Faiss S, Riecken EO, Wiedenmann B, Franklin B. – Prospective, randomized multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon-a and the combination for therapy of metastatic neuroendocrine GEP-tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2000 ; 19 : #1014.
• 41. Eriksson B, Skogseid B, Lundqvist G, Wide L, Wilander E, Oberg K. – Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. Cancer 1990 ; 65 : 1883-1890.
• 42. Bukowski RM, Tangen C, Lee R et al. – Phase II trial of chlorozotocin and fluorouracil in islet cell carcinoma : a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992 ; 10 : 1914-1918.
• 43. Ollivier S, Fonck M, Becouarn Y, Brunet R. – Dacarbazine, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced neuroendocrine tumors : a phase II trial. Am J Clin Oncol 1998 ; 21 : 237-40.
• 44. Moertel CG, Hanley JA. – Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer Clin Trials 1979 ; 2 : 327-334.
• 45. Engstrom PF, Lavin PT, Moertel CG, Folsch E, Douglass HO. – Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor. J Clin Oncol 1984 ; 2 : 1255-1259.
• 46. Bukowski RM, Johnson KG, Peterson RF et al. – A phase II trial of combination chemotherapy in patients with metastatic carcinoid tumors. A Southwest Oncology Group Study. Cancer 1987 ; 60 : 2891-2895.
• 47. Ridolfi R, Amaducci L, Derni S, Fabbri L, Innocenti MP, Vignutelli P. – Chemotherapy with 5-fluorouracil and streptozotocin in carcinoid tumors of gastrointestinal origin : experiences with 13 patients. J Chemother 1991 ; 3 : 328-31.
• 48. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Bochicchio AM et al. – A phase II trial of dacarbazine, fluorouracil and epirubicin in patients with neuroendocrine tumours : a study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 1995 ; 6 : 77-79.
• 49. Seitz J, Perrier H, Giovannini M et al. – Cancers neuroendocrines anaplasiques avancés : intérêt de l’association VP16-CDDP. Bull Cancer 1995 ; 82 : 433.
• 50. Mitry E, Baudin E, Ducreux M et al. – Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999 ; 81 : 1351-1355.

» Objectifs de l’étude

L’objectif de cette enquête nationale est de recenser de façon prospective, sur une période d’un an, les TNE prises en charge dans l’ensemble des secteurs de soins.

Cette enquête est effectuée à l’aide d’un questionnaire volontairement simple qui est diffusé le plus largement possible à l’ensemble des médecins, chirurgiens et anatomo-pathologistes du secteur public et privé impliqués dans la prise en charge des TNE.

L’analyse des données recueillies permettra d’avoir un  » état des lieux  » le plus exhaustif possible des types de TNE, de leurs localisations, manifestations cliniques, paramètres biologiques et anatomo-pathologiques, ainsi que les principes de leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. Ces données permettront ensuite d’estimer les besoins et de cibler les structures et les types de tumeurs pour lesquelles il conviendrait de mettre en place des études prospectives diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques.

» Calendrier prévisionnel

• Septembre 2001 à septembre 2002 : Recueil des données (300 fiches reçues fin décembre 2001).
• Possibilité de rejoindre l’enquête à tout moment jusqu’en septembre 2002.
• Mars 2003 ou 2004 : Présentation lors des Journées francophones de pathologie digestive.

» Matériel et méthodes

• Une notice d’information accompagnée d’un cahier comprenant 5 fiches de recueil et 5 enveloppes réponses sera envoyée par mailing aux membres des associations participantes et distribuée par le réseau des attachés scientifiques du laboratoire Beaufour Ipsen.
• Une fiche devra être remplie pour chaque patient, qu’il s’agisse d’un nouveau patient ou d’un patient en cours de suivi, présentant une TNE vu en consultation ou hospitalisé au cours de la période de l’étude.
• Une fiche à remplir par patient avec possibilité d’actualisation des données à la fin de l’étude.
• Les variables recueillies de façon anonyme concerneront les données cliniques, d’imagerie, anatomo-pathologiques, biologiques et thérapeutiques.
• Les fiches sont à envoyées à la FFCD qui assure la gestion et l’analyse statistique des données.

» Informations

Dr Catherine Lombard-Bohas, Hôpital E-Herriot, Lyon.
Tel : 04 72 11 00 93 – Fax : 047 72 11 01 47,
email : [email protected]

Dr Emmanuel Mitry,
Hôpital A. Paré, Boulogne-Billancourt

Tel : 01 49 09 58 79 – Fax : 01 49 09 58 74,
email : [email protected]

Jacqueline Appel,
FFCD, 7, Bd Jeanne d’Arc,
21033 Dijon cedex.
Tel : 03 80 38 13 14 – Fax : 03 80 38 18 41