Introduction

Les maladies hépatiques induites ou compliquées par les traitements hormonaux sont relativement rares malgré l’usage très fréquent de ces traitements. Les stro-progestatifs et les androgènes sont les deux traitements le plus souvent impliqués dans la genèse de maladies hépatiques ou la survenue de complications sur des maladies hépatiques préexistantes.

L’utilisation prolongée de contraceptifs stro-progestatifs (COP) est associée à un faible risque de survenue de maladies hépatiques. Les strogènes ont aussi des propriétés lithogènes. Ils diminuent le flux biliaire et augmentent la saturation et la sécrétion du cholestérol biliaire. Cependant, le risque de lithiase biliaire chez les utilisatrices de COP n’est pas significativement augmenté en l’absence d’autres facteurs prédisposants. L’hormonothérapie substitutive de la ménopause ou après ovariectomie n’entraîne pas de maladie hépatique significative. L’incidence des maladies hépatiques chez les patients prenant des androgènes est élevée.

Traitements stro-progestatifs et maladie hépatique

» La cholestase intra-hépatique induite par les COP

C’est la première complication hépatique décrite au cours d’une contraception orale [1]. La cholestase induite par les strogènes est dose-dépendante. Sa prévalence varie selon les pays. Elle était de 1/4 000 au Chili et en Scandinavie, et inférieure à 1/10 000 en Europe [2]. Actuellement, sa prévalence est beaucoup plus faible du fait de l’utilisation de COP faiblement dosé en strogène [3, 4]. Sur le plan clinique et épidémiologique, la cholestase induite par les COP est semblable à la cholestase intra-hépatique de la grossesse [5]. De nombreux éléments suggèrent que, dans ces deux affections relevant du même mécanisme, il existe une prédisposition génétique qui permettrait la révélation d’un effet dose-dépendant des strogènes entraînant une diminution de la sécrétion biliaire. Ce mécanisme, bien qu’incomplètement connu, entraînerait une sensibilité accrue aux strogènes plus qu’une altération de leur métabolisme [6]. Cette hypothèse repose, entre autre, sur le fait que l’administration d’strogènes ou la grossesse diminuent la clairance de la BSP chez toutes les femmes mais n’entraînent généralement pas de cholestase. De même, l’administration d’strogènes chez des patientes ayant une maladie latente du foie (syndrome de Dubin Johnson ou cholestase récurrente bénigne) peut précipiter la cholestase.

La cholestase se développe dans les 5 à 50 jours après la prise de COP. Elle associe le plus souvent un prurit, avec anorexie, asthénie, vomissement et perte de poids. La bilirubine conjuguée est modérément élevée (40 à 170 mmol/l). Les aminotransférases sériques, les phosphatases alcalines et la gamma GT sont normales ou peu augmentées. L’arrêt des COP entraîne une guérison sans séquelle dans un délai de 1 à 3 mois. Certains médicaments comme le Triacétyloléandromycine (TAO) favorisent l’apparition de la cholestase induite par les COP [4]. Le traitement des symptômes repose sur l’acide ursodésoxycholique et la S adénosylméthionine [7]. La survenue d’une cholestase sous COP doit conduire à l’arrêt définitif du traitement. A l’inverse, la survenue d’une cholestase intra-hépatique de la grossesse ne contre-indique pas une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en strogènes par exemple 20 ou 30 mg d’éthinyloestradiol. Il est préférable d’attendre la normalisation des tests hépatiques avant de débuter la contraception. Il faut prévenir la patiente du risque de récidive et éventuellement contrôler les tests hépatiques après 3 à 6 mois de contraception [8].

» Nécrose hépatocytaire

Une augmentation faible et transitoire des aminotransférases sériques est notée chez la moitié des femmes lors des deux premiers mois de traitement par les COP [9]. Cette cytolyse est toujours asymptomatique. Elle n’est pas en rapport avec la diminution de la sécrétion biliaire car elle disparaît alors que la rétention de la BSP persiste [9]. Cette cytolyse modérée ne doit pas conduire à l’arrêt des COP.

» Dilatation sinusoïdale

C’est une affection rare caractérisée par une dilatation des sinusoïdes en l’absence d’obstruction des vaisseaux efférents du foie. Dans les cas de dilatation sinusoïdale associée à la prise de COP, la topographie des dilatations prédomine dans la région péri-portale et médio-lobulaire. La relation causale entre l’utilisation des COP et la dilatation sinusoïdale est bien démontrée.

La dilatation sinusoïdale est habituellement asymptomatique. Elle peut se manifester par une hépatomégalie, des douleurs de l’hypochondre droit. Les anomalies biochimiques sont le plus souvent absentes et parfois on note une élévation discrète des transaminases sériques, des phosphatases alcalines et de la gamma GT. L’échographie peut montrer une hyperéchogénicité diffuse du foie. La dilatation sinusoïdale est observée dans une étude allemande chez 50 % des patients sous COP contre 2,5 % chez les patientes sans COP. La durée d’utilisation des COP varie de quelques mois à 8 ans [10]. Cette dilatation sinusoïdale disparaît en 5 à 15 jours après l’arrêt des COP.

» Péliose

Elle est caractérisée histologiquement par l’existence de cavités intralobulaires remplies de sang et bordées d’hépatocytes, distribuées au hasard dans le parenchyme hépatique sans prédominance zonale. La péliose est parfois associée à la prise de COP, dans la plupart des cas, on retrouve cependant une autre cause et la relation causale n’est pas entièrement démontrée. La plupart des patientes sont asymptomatiques ; rarement, il existe une hépatomégalie avec une augmentation discrète des transaminases. Quelques cas de rupture spontanée de kyste sous capsulaire ont été rapportés avec hémorragie massive, choc et douleurs abdominales. La biopsie hépatique transpariétale est associée à un risque hémorragique important [10].

» Budd Chiari et thrombose porte

Le risque relatif de thrombose des veines sus hépatiques (syndrome de Budd Chiari) parmi les utilisatrices de COP est de 2,37 (IC 1,05-5,34, p < 0,02) [11] mais le risque absolu est faible. Le syndrome de Budd Chiari survient dans les quelques semaines à 2 ou 3 ans après le début des COP [12]. Les stroprogestatifs semblent augmenter la fréquence des thromboses des veines sus-hépatiques en ajoutant leur propre effet thrombogène à une maladie thrombogène sous-jacente. Cela implique de rechercher un état d’hypercoagulabilité chez toute femme présentant ce type de complication. Ainsi, dans une étude récente, 2/3 des femmes sous COP ayant présenté cette complication avaient un état d’hypercoagulabilité associée [13].

Quelques observations de thrombose porte associée à la prise de COP ont été rapportées, mais aucune étude cas-témoins n’a permis de déterminer le risque de cette complication sous COP [14, 15]. Dans la plupart des cas, un état d’hypercoagulabilité associé est retrouvé et doit être recherché [13].

» Tumeurs hépatiques bénignes

Adénome hépatique

L’adénome du foie est une tumeur caractérisée par une prolifération bénigne des hépatocytes. Il est le plus souvent observé chez les femmes jeunes (âge moyen 34 ans) avec un sex-ratio de 3,9/1 [16]. L’adénome est le plus souvent unique (75 % des cas). Sa découverte est le plus souvent fortuite. Plus rarement, il peut être révélé par des douleurs abdominales ou par une hémorragie intratumorale ou un hémopéritoine (en cas de volumineux adénome) [17]. Le bilan hépatique est le plus souvent normal. Dans 25 % des cas, les phosphatases alcalines et la gamma GT sont modérément augmentées. L’imagerie (échographie, scanner et résonance magnétique nucléaire) permet souvent de faire le diagnostic, mais le diagnostic différentiel entre adénome et hyperplasie nodulaire régénérative (HNF) est parfois difficile. La scintigraphie peut être utile pour différencier l’adénome de l’HNF [18].

L’association entre COP et adénome a été démontrée par Baum et al. en 1973 [19]. Porter et al. [20] ont montré que les adénomes possédaient de nombreux récepteurs aux strogènes. Depuis, de nombreuses études ont montré que la prévalence des adénomes est fortement augmentée par les COP et ce d’autant plus que la prise de COP est prolongée [21, 22]. De plus, l’hémorragie intra-tumorale et l’hémopéritoine sont plus fréquents chez les malades sous COP [23]. L’histoire naturelle des adénomes est mal connue, et ce d’autant que le diagnostic histologique même sur les pièces opératoires entre adénome et carcinome hépatocellulaire peut être difficile. Plusieurs cas de régression tumorale à l’arrêt des COP ont été rapportés [24]. Deux cas de transformation maligne ont été rapportés [25, 26]. La grossesse favorise le risque d’hémorragie intratumorale, la rupture est peu fréquente [22]. Bien que l’association entre COP et adénome soit démontrée, il semble que la survenue d’adénome sous COP soit diminuée avec l’utilisation des COP moins dosés en strogènes [18, 27]. L’adénomatose se définit par la présence de plus de 4 adénomes dans le même foie. Dans la revue de la Mayo Clinic [28], 7 sur 8 avaient une longue histoire de consommation de COP. Le traitement des adénomes de grande taille ou compliqués doit être chirurgical.

L’hyperplasie nodulaire focale

L’hyperplasie nodulaire focale (HNF) est une tumeur bénigne formée de nodules d’hépatocytes séparés par des travées fibreuses. Le centre de la tumeur est occupé par un foyer de fibrose, d’où irradient des travées fibreuses, riches en vaisseaux sanguins et en néocanalicules biliaires qui séparent les nodules d’hépatocytes normaux. L’HNF est la deuxième tumeur bénigne en terme de fréquence après l’angiome et est retrouvée dans 3 % de la population [29]. Elle est le plus souvent unique dans 80 % des cas et mesure le plus souvent entre 3 et 5 cm (1 mm à 19 cm) [30]. Cette tumeur a une prépondérance féminine importante avec un ratio de 6 à 8/1. La plupart des patients sont jeunes entre 30 et 50 ans. L’HNF entraîne rarement des symptômes. Elle est le plus souvent découverte fortuitement, parfois devant des douleurs abdominales. La plupart des patients ont un bilan hépatique normal. L’anomalie la plus fréquente est une discrète augmentation de la gammaGT [30-32].

L’échographie montre une zone bien limitée hypo ou hyperéchogène. Dans 20 % des cas, la zone stellaire centrale peut être identifiée. Le scanner est l’examen le plus performant pour le diagnostic. Sans injection, la lésion est souvent isodense. Après injection du produit de contraste, la tumeur s’opacifie précocement comme l’adénome. Au temps veineux, la lésion redevient isodense, mais la zone centrale stellaire reste visible du fait de son hypervascularisation. L’IRM est souvent utile en montrant la zone fibreuse centrale sous la forme d’un signal brillant en T2, mais parfois le diagnostic est difficile avec l’adénome. La scintigraphie au radio colloïde technecium 99m peut être utile pour différencier l’adénome de l’HNF en montrant chez ce dernier une hyperfixation (malheureusement très inconstante : de 7 à 40 %) [31, 33, 35].

Le rôle des COP dans la pathogénie et la progression de l’hyperplasie nodulaire focale reste hypothétique. Plusieurs études ont montré la présence d’un plus grand nombre de récepteurs à strogènes cytosoliques dans l’HNF par rapport au foie normal [20]. Ces récepteurs sont cependant moins nombreux que dans l’adénome. La fréquence de l’HNF ne semble pas avoir augmenté depuis l’introduction des COP [18]. Dans la plus grande étude prospective, Mathieu et al. [36] ont montré sur 216 femmes avec HNF, l’absence de corrélation entre la durée de prise de COP et le nombre ou la taille de l’HNF. Si les COP ne paraissent pas influencer la fréquence de l’HNF, certaines études semblaient suggérer que les COP pouvait augmenter la taille et les complications de l’HNF [37, 38]. Par ailleurs, certains cas de diminution de l’HNF après arrêt des COP ont été rapportés [39]. Cependant dans l’étude de Mathieu et al. [36], une modification de taille de l’HNF a été observée chez 3 patients sur 89 après arrêt des COP (une diminution et deux augmentations). Ainsi, il n’existe pas de données qui permettent d’affirmer que les COP sont associés à une progression de l’HNF. Il semble donc logique actuellement avec l’utilisation des COP minidosés de poursuivre les COP en cas d’HNF avec un contrôle échographique pour s’assurer de l’absence de modification.

Au cours de la grossesse, deux études ont montré l’absence de modification de taille de l’HNF et l’absence de complication hémorragique [36, 40]. Le point le plus important concernant l’HNF est la certitude diagnostique. Si celle-ci ne peut être obtenue par l’imagerie, la ponction biopsie hépatique doit être réalisée. Devant une HNF, l’abstention thérapeutique est la règle. La chirurgie doit être réservée au cas symptomatique ou compliqué. Dans l’étude de Mathieu et al. [36], une modification de taille de l’HNF était observée uniquement chez 2,9 % des patientes avec un suivi moyen de 2 ans.

Angiome hépatique

L’angiome est la tumeur hépatique bénigne la plus fréquente. L’angiome est plus souvent observé chez la femme. Le rôle des COP dans la survenue de l’angiome n’est pas démontré. Quelques études, mais pas toutes, ont trouvé des récepteurs cytosoliques à strogènes dans les angiomes. Quelques cas d’augmentation de taille de volumineux angiomes sous COP ou pendant la grossesse ont été rapportés [41-44]. Il n’y a donc pas lieu, notamment en cas d’angiome de petite taille, de recommander l’arrêt des COP.

» Carcinome hépatocellulaire

Plusieurs cas de carcinomes hépatocellulaires ont été décrits dans la littérature. Plusieurs études cas-témoins réalisées dans les pays développés, où un grand nombre de femmes utilisent des COP pendant une période prolongée, ont montré une augmentation du risque de carcinome hépatocellulaire de 1,6 à 5,5 parmi celles utilisant des COP. Il existait une relation entre le risque de carcinome hépatocellulaire et la durée d’utilisation des COP [45]. Dans les populations où l’utilisation des COP est répandue et où le virus B est rare, entre 10 et 50 % des carcinomes hépatocellulaires chez la femme sont associés à la prise prolongée de COP [46]. Au contraire en Afrique du Sud, dans la population noire où la prévalence du virus B est élevée, il n’existe aucune relation entre la prise de COP et la survenue de carcinome hépatocellulaire [47]. Cependant, les éléments reliant la prise de COP et la survenue de carcinome hépatocellulaire sont limités, car d’une part, dans la plupart des études d’autres facteurs de risque comme le virus de l’hépatite C n’ont pas été étudiés et d’autre part, la survenue de carcinome hépatocellulaire chez la femme est rare. Ainsi, les études sur les facteurs de mortalité du carcinome hépatocellulaire en Angleterre, Etats-Unis, Japon et Suède n’ont pas montré d’effet des COP [48, 49]. Le rôle exact des COP dans la survenue du carcinome hépatocellulaire doit être précisée.

Enfin, d’autres tumeurs malignes hépatiques rares comme l’hémangioendothéliome épithélioïde malin ont été associées exceptionnellement à l’utilisation de COP [50].

» Lithiase biliaire

Les strogènes ont la propriété de diminuer le flux biliaire et d’augmenter la saturation de la bile en cholestérol. Ils entraînent des modifications du métabolisme des acides biliaires avec une augmentation de l’acide cholique et une diminution des acides chénodésoxycholique et désoxycholique. Ils provoquent une augmentation de la conjugaison par la taurine des acides biliaires. Ces modifications semblables à celle de la cholestase, pourraient jouer un rôle important dans le risque de lithiase. Les COP diminuent également la vidange vésiculaire. Deux études ont montré une relation entre maladie lithiasique et l’utilisation de COP [51, 52]. Trois études portant sur plus de 80 000 patientes montrent que les COP accélèrent le développement et les manifestations de la maladie lithiasique uniquement chez les femmes prédisposées à cette affection [53-55]. Cela est confirmé par le fait que la durée d’utilisation des COP est moins longue chez les femmes ayant une lithiase que chez les témoins et que l’incidence de la lithiase biliaire est plus importante au cours des premières années d’utilisation des COP. Le risque relatif de survenue d’une lithiase biliaire est plus élevé au cours de la troisième année de prise de COP.

Traitement par androgènes et maladies hépatiques

Les stéroïdes anabolisants comme la méthyl testostérone ou le norethrandrolone entraînent fréquemment une diminution de la clearance de la BSP, parfois une cholestase réversible et très rarement une cirrhose biliaire [56]. Le mécanisme de cette cholestase reste inconnu. Elle se produit essentiellement avec les androgènes alkylés en 17 alpha.

La péliose est parfois associée à la prise d’androgènes ; dans la plupart des cas, on retrouve cependant une autre cause (tumeur maligne, polyarthrite rhumatoïde ou infections). Cependant, les androgènes alkylés en 17 alpha apparaissent comme plus souvent responsables de péliose que la testostérone [57].

L’hyperplasie nodulaire régénérative est caractérisée par une transformation micronodulaire diffuse du parenchyme hépatique avec peu ou pas de fibrose. Elle peut entraîner une hypertension portale. Plusieurs cas d’hyperplasie nodulaire régénérative associés à la prise de stéroïdes anabolisants et de corticoïdes ont été rapportés, mais dans la plupart des cas, il existait d’autre causes d’hyperplasie nodulaire régénérative [58].

Les adénomes hépatiques sont parfois découverts chez des hommes ayant une consommation au long cours d’androgènes ou de stéroïdes anabolisants.

Plusieurs cas de carcinomes hépatocellulaires ont été rapportés chez des patients utilisant des stéroïdes anabolisants. La relation de causalité est difficile à établir car dans la plupart des cas, on retrouve d’autre facteurs favorisants notamment viraux. L’alpha-foeto-protéine est le plus souvent normal et des cas de régression de tumeurs après arrêt des stéroïdes anabolisants ont été rapportés. Enfin, quelques cas d’angiosarcome ont été décrits après utilisation d’anabolisant [59, 60].

Dans quelles situations doit-on arrêter les traitements hormonaux ?

Les COP doivent être arrêtés en cas de cholestase intrahépatique ou de dilatation sinusoïdale symptomatique. La découverte d’une péliose doit d’abord faire rechercher une autre cause associée avant l’arrêt des COP. En présence de facteurs d’hypercoagubilité, les COP ne doivent pas être prescrits pour éviter la survenue de thrombose des veines sus hépatiques ou du tronc porte. La découverte d’une tumeur focale du foie doit conduire à un bilan diagnostique. En cas d’adénome de petite taille, il semble raisonnable de prescrire une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en strogènes, par exemple, 20 ou 30 mg d’éthinyloestradiol, avec une surveillance échographique à 6 mois. En cas d’augmentation de taille, les COP doivent être arrêtés et le traitement chirurgical doit être discuté. Devant un adénome de grande taille, les COP doivent être arrêtés et le traitement chirurgical doit être proposé. L’existence d’un adénome de petite taille ne contre-indique pas la grossesse. Enfin, si un adénome de petite taille est découvert au cours de la grossesse, une surveillance échographique doit être proposée.

Par contre, la découverte d’une hyperplasie nodulaire focale ou d’un angiome surtout de petite taille ne doit pas conduire à interrompre un traitement par COP. Devant la découverte d’un angiome de grande taille, il semble raisonnable, là encore, de prescrire une contraception orale progestative pure ou faiblement dosée en strogènes, avec une surveillance échographique à 6 mois. Enfin, devant la découverte d’une tumeur focale hépatique bénigne dont la caractérisation est difficile, une contraception orale faiblement dosée en strogène peut être proposée sous couvert d’une surveillance échographique. En cas d’augmentation de taille de la tumeur, Les COP seront arrêtés et le bilan diagnostique devra être complété.

Il n’est pas nécessaire de faire une échographie avant la prescription de COP. La découverte d’une lithiase biliaire asymptomatique chez une femme sous COP ne doit pas conduire à l’arrêt de la contraception orale.
Chez les patientes atteintes d’hépatite chronique C, les COP peuvent être prescrits sans problème. Une étude récente montre que les COP diminuent la vitesse de progression de la fibrose. La ménopause accélère la vitesse de progression de la fibrose qui est ralentie par le traitement substitutif [61].

Les stéroïdes anabolisants doivent être arrêtés devant la survenue d’une cholestase intra hépatique, d’une péliose, d’une hyperplasie nodulaire régénérative ou devant la découverte d’un adénome hépatique.

Les traitements par corticostéroïdes au long cours doivent être évités chez les patients atteints d’hépatites chroniques virales du fait de leur effet délétère sur l’évolution de la maladie.

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