La maladie de Crohn est une maladie chronique, de toute la vie, multiforme et déroutante dans son évolution. L’atteinte iléale, ou iléocolique, est la plus fréquente mais elle peut toucher n’importe quel segment digestif, de la bouche à l’anus. Elle est habituellement découverte entre 25 et 30 ans à l’occasion d’une poussée inaugurale ou d’une complication, mais elle n’est pas exceptionnelle chez l’enfant ni chez le sujet âgé. Son traitement est avant tout symptomatique, et donc peu suspect d’infléchir durablement l’histoire naturelle de la maladie, même si l’utilisation devenue plus large et plus précoce des immunosuppresseurs a parfois cette prétention.

Évolution anatomique : de l’ulcération aphtoïde à la fistule ou la sténose

» Évolution endoscopique postopératoire

L’évolution anatomique globale de la maladie de Crohn est mieux connue depuis la description du modèle de la récidive post-chirurgicale [1]. La lésion inaugurale, observée dès les 8 premiers jours, est un infiltrat inflammatoire focal sur l’iléon pré-anastomotique [2], puis apparaissent des ulcérations aphtoïdes, visibles chez deux patients sur trois à 6 mois, puis des ulcérations superficielles de plus en plus larges, puis creusantes, précédant la constitution d’une sténose [1]. La sténose peut favoriser le développement d’une fistule en amont ou celle-ci peut apparaître en pleine zone inflammatoire [3]. L’apparition des symptômes cliniques est décalée de 2 ans environ suivant la récidive endoscopique [1, 4]. Il est important de noter que l’aggravation endoscopique progressive, quoique habituelle, n’est pas inéluctable. L’aspect lésionnel peut s’améliorer chez quelques malades, et les ulcérations aphtoïdes disparaître.

» Évolution chez les malades non opérés

L’évolution naturelle de la maladie de Crohn non opérée semble très proche de celle du modèle de la récidive post-chirurgicale. La localisation initiale des lésions est déterminante des localisations ultérieures et des complications (l’atteinte iléale isolée restera iléale ; inversement dans une forme colique pure, l’iléon est rarement touché secondairement). Mais il n’est pas exceptionnel aussi de constater une atteinte initiale diffuse marquée par un semis d’ulcérations aphtoïdes sur l’sophage, le duodénum, l’iléon et tout le côlon, puis ces lésions superficielles régressent et la maladie choisit son siège.

L’observation à long terme des lésions buccales et des lésions anopérinéales montre que des lésions anatomiques même sévères sont toujours susceptibles de régresser, laissant derrière elles des cicatrices fibreuses inactives. Une sténose éteinte, i.e. indemne de lésions inflammatoires actives, peut rester intacte et silencieuse des années. Une fistule peut se fermer. On peut voir d’énormes pseudo-condylomes péri-anaux involuer, puis disparaître.

» Formes sténosantes, pénétrantes et inflammatoires

En 1988, Greenstein et al. [5] ont suggéré que les patients opérés pour complication perforante (abcès, fistule ou péritonite), apparaissaient exposés plus vite au développement d’une récidive chirurgicale, et que celle-ci survenait préférentiellement sur le même mode lésionnel. Cette distinction a été étendue à l’ensemble des maladies de Crohn, en définissant 3 phénotypes différents : les formes pénétrantes (ou perforantes), les formes sténosantes, et les formes ni perforantes ni sténosantes, appelées inflammatoires. C’est la classification de Vienne [6]. En réalité, nous avons montré, avec d’autres [7], que ce phénotype est très lié au siège initial des lésions et chez un même individu, change au cours de l’évolution de la maladie. L’atteinte du grêle se complique de sténose et de perforation, la formation d’une fistule pouvant du reste compliquer une sténose [3], tandis que l’atteinte colique reste longtemps inflammatoire, sans sténose ni perforation. Il faut mettre à part l’atteinte jéjunale, essentiellement sténosante, et les lésions ano-périnéales, quasi-exclusivement perforantes, c’est-à-dire compliquées de fistules et d’abcès.

Évolution clinique

» Séméiologie des poussées

La maladie de Crohn acquiert donc une expression clinique si les lésions muqueuses sont étendues ou distales (diarrhée, syndrome dysentérique, douleurs abdominales), s’associent à une réaction inflammatoire systémique (fièvre, asthénie, amaigrissement, manifestations extra-digestives), ou se compliquent de sténose ou de perforation. Avant la survenue de complications, l’évolution se fait le plus souvent par poussées entrecoupées de phases de rémission, plus rarement sur un mode continu, chronique actif. L’expression clinique des poussées dépend du siège des lésions (les formes coliques sont souvent bruyantes alors que l’atteinte isolée du grêle peut ne donner aucun symptôme pendant des années) et de l’intensité de la réponse inflammatoire.

» L’extinction de la maladie au fil du temps

Une question extrêmement importante pour les malades et encore mal répondue est le maintien ou non de l’évolutivité de la maladie au cours des années. L’impression est souvent à l’optimisme, à l’instar de certaines formes de rectocolite hémorragique : une maladie très active au départ pourrait ensuite se calmer et devenir bénigne. En réalité, ce type d’évolution n’est souvent observé qu’au prix d’interventions mutilantes. Le suivi de l’activité de la maladie année par année tel qu’il a été réalisé dans la cohorte danoise, cohorte particulièrement précieuse car non biaisée et sans perdus de vue, montre un pourcentage constant de malades en rémission, 55 %, pourcentage qui ne tend pas à augmenter avec l’ancienneté de la maladie [8]. Il existe une petite tendance pour une plus forte probabilité de passage de l’activité à la rémission que de la rémission à l’activité après 15 ans d’évolution. En fait, les auteurs notent surtout que la maladie tend à évoluer par phases successives de durée variable selon les patients, mais de l’ordre de 3 à 7 ans, tantôt d’activité, tantôt de rémission [8]. Mais il faut relever dans cette série, l’emploi très parcimonieux des immunosuppresseurs.

» Le risque de chirurgie

La progressivité des lésions anatomiques finit tôt ou tard par conduire au développement de complications qui ne sont pas accessibles au traitement médical et doivent être opérées. Il arrive aussi, quoique plus rarement, que la maladie échappe au traitement médical même agressif. Dans la cohorte danoise, le risque cumulé de chirurgie d’exérèse intestinale est de 82 % à 20 ans [8]. Des chiffres encore plus élevés ont été rapportés par d’autres [9]. Dans notre série de 2365 patients, ce risque est de 76 %. Le risque de stomie définitive, particulièrement redouté des malades, atteint à 20 ans 13 %, et le risque de grêle court moins de 4 %.

Influence de l’environnement

La maladie de Crohn est clairement le résultat de la rencontre d’un terrain génétique prédisposant, susceptible, et de facteurs d’environnement. Parmi les nombreux facteurs envisagés [10], le tabac est le plus clairement impliqué. L’exercice physique pourrait avoir un rôle protecteur. La pilule contraceptive semble hors de cause. L’alimentation a sûrement un rôle, mais on ignore quels facteurs alimentaires interviennent.

» Effet du tabac

Le fait de fumer multiplie par 2 le risque de développer une maladie de Crohn [11]. De plus, le tabac aggrave l’évolution de la maladie de Crohn déclarée. Le risque de poussée est augmenté de plus de 50 % chez les fumeurs actifs par rapport aux non-fumeurs [12]. Ce surrisque est indépendant du sexe, de l’âge, de l’ancienneté de la maladie, de la localisation des lésions, du traitement en cours. Il est significatif à partir d’une consommation quotidienne dépassant 15 cigarettes [12]. A plus long terme, la mise en uvre d’une corticothérapie systémique, et surtout le recours aux immunosuppresseurs, apparaissent plus souvent nécessaires chez les fumeurs que chez les non-fumeurs [13]. La femme jeune paraît être la plus sensible à l’effet du tabac, et ainsi la prescription d’un traitement immunosuppresseur est deux fois plus fréquente chez les femmes qui fument que chez celles qui ne fument pas [13]. D’autre part, le tabac augmente les risques de récidive post-chirurgicale, et notamment de chirurgie itérative [14]. Cottone et al. [15] ont observé des taux actuariels à 5 ans de récidive clinique de 75 % chez les fumeurs et 40 % chez les non fumeurs, et de réintervention de 22 % chez les fumeurs et 8 % chez les non fumeurs. La récidive endoscopique était aussi plus rapide et plus sévère chez les fumeurs, 70 % d’entre eux ayant des lésions macroscopiques un an après l’intervention, contre 35 % seulement des non fumeurs. Cette augmentation du risque de récidive post-chirurgicale n’est pas observée chez les patients traités par les immunosuppresseurs [13]. Il faut enfin noter une plus forte prévalence de l’atteinte de l’intestin grêle chez les fumeurs [16] et l’absence d’effet du tabac sur le développement et l’évolution des lésions ano-périnéales.

» Effet de l’arrêt du tabac

L’évolutivité moyenne de la maladie de Crohn des anciens fumeurs est égale à celle des non fumeurs, et moindre que celle des fumeurs actifs [12]. De plus, le taux annuel d’intervention est plus bas chez les fumeurs qui s’arrêtent que chez leurs contrôles appariés qui continuent [13]. Surtout nous avons montré dans une étude d’intervention que, dès un an après l’obtention du sevrage tabagique, la maladie devient moins agressive avec des risques de poussée et de recours aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs diminués par rapport aux fumeurs et identiques aux non fumeurs. Malheureusement, seulement une faible proportion des malades (environ 10 %) parvient à s’arrêter de fumer [17].

» Exercice physique

Un exercice physique régulier diminue par 2 le risque de développer une maladie de Crohn [18]. Par contre, il ne paraît pas avoir d’effet significatif sur l’évolutivité de la maladie de Crohn mais a un effet favorable sur la densité osseuse [19, 20].

» Contraceptifs oraux

La pilule contraceptive augmente très légèrement le risque de maladie de Crohn, ce qui suggère un lien par l’intervention d’autres facteurs associés et non une responsabilité de la pilule elle-même [21]. Par ailleurs, les femmes prenant la pilule n’ont pas un risque de poussée augmenté par rapport aux autres femmes [22, 23].

Au total, l’intervention du médecin doit être d’obtenir l’arrêt du tabac et de conseiller un exercice physique modéré régulier. La pilule contraceptive est autorisée, à condition d’en respecter les contre-indications propres.

Formes familiales

Avoir un parent atteint de maladie de Crohn multiplie par 13 le risque d’avoir la maladie [24]. Il existe une tendance pour une concordance de siège des lésions au sein d’une même famille mais le type sténosant ou perforant, et la précocité de la chirurgie ne sont pas clairement corrélés [25]. Lorsque l’on compare les formes familiales de maladie de Crohn aux formes sporadiques [25-27], on note le plus souvent un âge moyen plus jeune au moment du diagnostic et une plus forte représentation féminine. Ces différences sont difficiles à interpréter compte tenu de l’augmentation récente de l’incidence de la maladie de Crohn. Par ailleurs, les formes familiales n’ont pas une évolution plus grave que les formes sporadiques [28], mais là encore, il faut noter un biais possible de recrutement, certaines formes peu actives n’étant diagnostiquées que parce qu’elles surviennent dans un contexte familial.

» Effet des traitements

Si les poussées de maladie de Crohn peuvent avoir une évolution spontanée favorable (25 à 40 % s’arrêtent d’elles-mêmes [29, 30]), leur symptomatologie bruyante nécessite un traitement rapide. En France, on suit une stratégie de traitement dite de réponse graduée, i.e. proportionnée à l’intensité des symptômes, la gravité des lésions anatomiques et l’évolutivité globale de la maladie. Les poussées franches sont traitées par les corticoïdes qui amènent la rémission chez 60 à 90 % des patients, mais un tiers d’entre eux deviennent cortico-dépendants [31]. La corticothérapie n’influence pas l’évolution à long terme de la maladie. Les formes cortico-dépendantes et chroniques actives justifient un traitement immunosuppresseur, dont la prescription devient de plus en plus fréquente et précoce. Dans les séries récentes, plus du tiers des patients ont déjà reçu des immunosuppresseurs au cours des 5 premières années de la maladie.

» Les immunosuppresseurs modifient-ils l’histoire naturelle de la maladie de Crohn ?

L’efficacité à long terme des immunosuppresseurs dans la maladie de Crohn, notamment leur effet d’épargne corticoïde, est incontestable [32]. Cette efficacité clinique est associée à une efficacité endoscopique et histologique chez plus d’un patient sur 2 [33]. L’azathioprine par exemple permet de contrôler l’activité de deux maladies de Crohn sur 3, et pourrait être arrêtée après 4 ans sans risque de reprise évolutive [34]. Est-ce le traitement qui a changé la maladie ? Ou bien a-t-il simplement permis d’attendre la fin de la vague évolutive spontanée ? Il faut cependant noter des intolérances fréquentes, la possibilité de complications notamment sténosantes, enfin la nécessité probable de traitements très prolongés. Dans un travail récent non publié, nous avons observé que l’utilisation plus fréquente en France des immunosuppresseurs depuis la fin des années 80 n’a pas radicalement modifié le recours à la chirurgie, avec un taux actuariel d’exérèse intestinale à 10 ans qui dépasse toujours 50 %. Mais les exérèses sont moins étendues.

» L’Infliximab pourrait-il modifier l’histoire naturelle de la maladie de Crohn ?

L’Infliximab est un traitement extraordinaire de la maladie de Crohn puisqu’une seule injection entraîne une réponse clinique chez 4 patients sur 5, réponse accompagnée souvent d’une guérison endoscopique. L’effet sur les fistules (une sur 2 se ferme) est particulièrement notable car on pouvait penser ces lésions inaccessibles au traitement médical. Mais en l’absence de nouvelles injections, la maladie reprend son cours et la fistule se rouvre de façon quasi-inéluctable. Clairement, l’Infliximab ne modifie pas l’évolution de fond de la maladie, à moins de répéter les injections et d’augmenter la dose.

» La chirurgie a-t-elle un rôle ?

Le temps de la chirurgie large dont le but était de guérir définitivement par une exérèse étendue est bien révolu. Enlever les lésions macroscopiques peut amener un intervalle libre de symptômes mais ne guérit pas la maladie qui récidive inéluctablement. Il faut donc concevoir la chirurgie comme soit le traitement électif des complications, soit une aide au traitement médical. De ce point de vue, l’intérêt se porte sur la stricturoplastie et ses variantes. Il est montré qu’elles peuvent entraîner la cicatrisation des lésions muqueuses en regard de l’incision [35] et n’exposent pas l’opéré à un risque de récidive supérieur à celui suivant les exérèses [36].

Conclusion

La maladie de Crohn reste une affection chronique, progressive, dont l’évolution à long terme est difficilement prévisible. Il existe des maladies de Crohn bénignes, avec une poussée modérée de temps en temps, et à l’opposé, des maladies quasi-malignes, d’évolution sévère, épuisant rapidement les ressources médicales. Ce profil évolutif n’est pas clairement identifiable au moment de la première poussée de la maladie, même si l’âge jeune, le tabagisme et l’atteinte du grêle apparaissent comme des facteurs péjoratifs indépendants. C’est seulement après quelques années que la gravité évolutive peut être appréhendée. Il est donc raisonnable d’éviter en début de maladie le recours à des thérapeutiques non éprouvées ou non rattrapables. On peut espérer que les études à venir comparant génotype et phénotype permettront de mieux prédire l’évolution ultérieure d’un malade donné, afin de mieux adapter le traitement.

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