Traitement de l’hépatite chronique B

La vaccination prévient efficacement l’hépatite B et ses complications. Si elle était universellement appliquée, cet article deviendrait rapidement désuet, ce que j’espère sincèrement. Les choses étant ce qu’elles sont, l’objet de cet article est de décrire les indications, l’efficacité et le maniement des traitements actuellement disponibles pour traiter l’hépatite chronique B chez l’adulte, à l’exception de sa prévention, et de cas particuliers (hémodialysés, transplantés, malades coinfectés par le VIH).

Un peu d’histoire naturelle[1-3]

L’hépatite chronique B évolue schématiquement en 3 phases, après une contamination marquée ou non par un épisode d’hépatite aiguë.

La première phase est dite de tolérance immune, parce qu’il existe de grandes quantités de virus dans le foie et le sérum (et donc une contagiosité élevée), mais qu’il n’existe pas (ou très peu) de lésions nécrotico-inflammatoires hépatiques : les transaminases sont normales, la concentration d’ADN-VHB est élevée et l’AgHBe est présent dans le sérum. Cette phase est principalement observée en cas de contamination néonatale, le principal mode d’infection dans les pays à forte incidence d’infection par le VHB ; elle se prolonge habituellement jusqu’à l’âge adulte [1, 2]. Elle est similaire (mais plus courte ) à la phase d’incubation d’une hépatite aiguë B. La tolérance immune pourrait être induite, au moins chez le nouveau-né, par l’antigène HBe maternel.

La seconde phase est dite de clairance immune : la quantité de virus présente dans le foie et le sérum diminue mais reste importante, il existe des lésions nécrotico-inflammatoires dans le foie : les transaminases sont élevées, la concentration d’ADN-VHB est élevée et l’AgHBe est présent dans le sérum. Cette phase peut sembler continue, ou bien comporter des poussées cytolytiques successives, éventuellement symptomatiques jusqu’à pouvoir prendre le masque d’une hépatite aiguë. C’est pendant cette phase que se produisent les lésions de fibrose pouvant aller jusqu’à la cirrhose. Elle évolue dans 5 à 10% des cas par an en moyenne (plus dans le sexe féminins, plus avec l’âge, avec une activité histologique élevée, le génotype B [4], et beaucoup plus –50% par an- si les transaminases sont supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale) vers la phase suivante. Le passage à la phase suivante, aboutissant à la séroconversion HBe, est précédé par une augmentation transitoire de la virémie, suivie d’une poussée cytolytique (« hépatite de séroconversion ») durant 2-4 mois [3, 5, 6]. En cas de fibrose déjà évoluée, ces poussées cytolytiques peuvent provoquer une décompensation, voire le décès [7].
Au moment du diagnostic, la majorité des adultes se trouve dans cette seconde phase, et leur biopsie hépatique montre des lésions d’hépatite chronique légère dans un quart des cas, moyenne dans la moitié des cas, et une cirrhose active dans le dernier quart [3].

La troisième phase est dite d’infection résiduelle ou de portage inactif : la quantité de virus présente dans le foie et le sérum est faible ou non détectable, il n’existe pas ou peu de lésions nécrotico-inflammatoires (mais il peut exister un degré variable de fibrose) : les transaminases sont normales ou peu élevées, la concentration d’ADN-VHB dans le sérum est faible (inférieure à 105 copies/mL, c’est-à-dire au seuil des techniques d’hybridation moléculaire courantes, sans PCR), l’AgHBe n’est pas détectable, alors que l’anticorps antiHBe l’est habituellement.
Cette phase être perturbée [5, 6, 8] de réactivations (retour à la seconde phase, avec réapparition de quantités élevées ADN-VHB et de l’AgHBe sériques) apparemment spontanées, ou provoquées par un traitement immunosuppresseur [9], ou bien peut évoluer vers la “guérison sérologique” (perte de l’AgHBs suivie de l’apparition de l’anticorps antiHBs) au rythme de 1 à 2 % par an ; même dans cette dernière phase, de faibles quantités d’ADN-VHB peuvent être mises en évidence dans le foie et le sérum, et des réactivations peuvent survenir en cas de forte immuno-suppression (chimiothérapie, transplantation). Cette guérison sérologique n’empêche pas la survenue d’une décompensation ou d’un carcinome hépatocellulaire chez les malades ayant déjà une cirrhose [3].

L’exception principale apparente à ce schéma évolutif est la constatation soit d’emblée, soit après la seconde phase de clairance immune, de la persistance d’une activité nécro-inflammatoire hépatique en l’absence d’AgHBe détectable dans le sérum : les transaminases sont anormales, mais peuvent fluctuer autour des valeurs normales, l’ADN du VHB est détectable dans le sérum, mais à des concentrations habituellement modérées, entre 104 et 106 copies/mL, l’anticorps antiHBe peut être présent. Il s’agit d’une infection due à un VHB incapable de commander la synthèse de l’AgHBe, dont le type le plus fréquent est le “mutant pré-C”. Cette infection représente actuellement au moins la moitié des hépatites chroniques B observées en France (Cadranel J.F., communication personnelle). Les chances de rémission spontanée durable y sont très faibles [3, 10] (cf infra).

Au cours de l’hépatite chronique B, le taux annuel de survenue d’une cirrhose du foie est globalement de 1 à 2% [3]. Il est majoré par le sexe masculin, une consommation excessive d'alcool, une infection associée par les virus C, D ou HIV, la persistance d’une réplication virale importante, et, bien sûr, l'importance de la fibrose au moment du diagnostic. En cas de cirrhose virale B, le taux de survenue d'une décompensation est de l'ordre de 4 % par an et celui de carcinome hépatocellulaire de l'ordre de 2% par an (plus élevé chez l'homme que chez la femme).

Buts du traitement

Les buts du traitement de l’hépatite chronique B sont de réduire durablement (d’arrêter ?) la réplication virale, de normaliser les transaminases, d’améliorer les lésions hépatiques, de prévenir la cirrhose, les complications de la cirrhose (dont le carcinome hépatocellulaire) et finalement d’améliorer la survie, sans altérer durablement la qualité de vie.

Les objectifs intermédiaires (virologiques et biochimiques) sont très probablement pertinents, et sont donc des objectifs raisonnables à court terme pour les traitements antiviraux, dont l’efficacité sur les objectifs principaux doit être ensuite confirmée par le suivi de cohortes.

HEPATITE CHRONIQUE B AgHBe POSITIVE (“ VIRUS SAUVAGE ”)
Interféron alpha

L’interféron a à la fois un effet antiviral (par l’intermédiaire de l’activation de gènes antiviraux) et immunomodulateur.
La méta-analyse de 24 essais contrôlés récemment réalisée par Craxi et al. [11], totalisant 1299 malades dont 444 traités par placebo, pour une durée généralement comprise entre 4 et 6 mois a réestimé les bénéfices du traitement (Tableau I).
Un bénéfice histologique tangible est observé chez les malades répondeurs, mais une cicatrisation complète seulement chez ceux rebiopsiés après plusieurs années d’évolution.
Les facteurs de réponse favorables sont une virémie faible, des transaminases élevées, une activité histologique importante, une infection à l’âge adulte ou un antécédent d’hépatite aiguë, une origine extra-asiatique, tous facteurs liés entre eux par l’histoire naturelle de la maladie (cf supra) et une dose forte d’interféron (pour la disparition de l’AgHBe, les malades ayant reçu moins de 200 MU avaient un odd-ratio de 1,37 [IC95% :0,95-1,98], alors que ceux ayant reçu plus de 200 MU avaient un odd-ratio de 2,05 [IC 95% : 1,5-2,78] [12]).
La prolongation du traitement semble justifiée chez les malades gardant l’AgHBe en fin de traitement : chez 162 malades randomisés dans cette situation après 4 mois de traitement, la perte de l’AgHBe fut observée chez 28% de ceux traités 4 mois supplémentaires, contre 12% sous placebo [13].
Chez les malades ayant des transaminases basses, l’administration préalable d’une corticothérapie courte suivie après 2 à 4 semaines d’arrêt par celle d’interféron a permis d’augmenter les chances de disparition de l’AgHBe de 18 à 49 % [14].
Avant ou pendant la séroconversion HBe, on peut observer une augmentation des transaminases et parfois un ictère, et, en cas de cirrhose, une décompensation éventuellement mortelle, notamment en cas de traitement séquentiel corticoïdes-interféron. Après l’obtention de la séroconversion HBe, le risque de reprise de la réplication virale est faible, et semble similaire à celui observé en cas de séroconversion HBe spontanée [9, 15-18].
La méta-analyse de 12 études de cohortes [11], totalisant 1975 malades dont 1210 sans traitement actif, avec une durée de suivi de 2,1 à 8,9 ans (moyenne 6,1) a permis d’évaluer les bénéfices à long terme du traitement par l’interféron (Tableau II). La disparition de l’AgHBs était en général observée 2 à 4 ans après la perte de l’AgHBe, et les chances augmentaient avec la durée d’observation (30-50% à 5 ans). Ces résultats doivent être pris avec prudence, car provenant à la fois d’études prospectives et rétrospectives émanant de centres “ tertiaires ”, non randomisées, incluant des séries de malades assez peu nombreux et hétérogènes, observant une maladie lentement évolutive avec peu d’événements, sur des périodes relativement brèves, et dans un environnement évolutif (nouveaux tests, dépistage, nouveaux traitements). On peut cependant raisonnablement postuler que le bénéfice d’une diminution forte et durable de la réplication virale est le même qu’elle soit spontanée ou secondaire au traitement par l’interféron.
En dehors de “ l’hépatite de séroconversion ”, les effets indésirables [19] de l’interféron sont nombreux, fréquents et potentiellement sévères, menaçant la vie chez 0,07% des malades traités. Les plus fréquents sont le syndrome pseudo-grippal, l’asthénie, les myalgies, et les complications neuropsychiatriques au premier rang desquelles les troubles du caractère et la dépression, n’entraînant l’arrêt du traitement que chez 5-10% des malades.
On n’a pas encore d’article in extenso concernant l’utilisation des interférons pégylés. Dans l’essai de Cooksley et al. [20] présenté en 2002 à l’EASL, l’interféron pégylé alpha 2 a à la dose de 90 ou 180 µg/semaine pendant 6 mois permettait d’obtenir 24% de disparition de l’Ag HBe contre 12% sous interféron standard (4,5 MUI 3 fois par semaine)….une différence significative mais avec un mauvais résultat du traitement de référence…

Lamivudine

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif per os, inhibant fortement l’activité de l’ADN polymérase du VHB. Il est remarquablement bien toléré.
Après un an de traitement par 100 mg/j, dans un essai asiatique et un essai nord-américain [21, 22], on observa une amélioration histologique significative, une diminution de l’ADN-VHB sérique (en moyenne 1,5 à 2 log, contre 0,5 sous placebo), une augmentation significative de la séroconversion HBe et de la normalisation des transaminases en fin de traitement ; 2% des malades (0 sous placebo) perdirent l’AgHBs [22].
Les facteurs prédictifs de réponse ont été récemment réanalysés à partir de 4 essais contrôlés de phase III , totalisant 805 adultes traités par lamivudine seule (n=406), placebo (n=196), interféron (n=68) ou la combinaison de lamivudine et d’interféron (n=135). En analyse multivariée, en dehors du traitement, c’est l’activité des transaminases, le score histologique, et, à un moindre degré l’intensité de la virémie qui avaient une valeur prédictive indépendante de la perte de l’AgHBe ou de la séroconversion HBe, la perte de l’AgHBe étant d’autant plus précoce que l’activité des transaminases était plus élevée [23]. Les chances de séroconversion HBe étaient de 65% quand les ALAT étaient supérieures à 5 N, de 25% pour des ALAT entre 2 et 5 N, et de 5% pour des ALAT inférieures à 2N [24].
Six mois après l’arrêt du traitement, la séroconversion HBe persistait dans 73%-83% des cas (effectifs faibles). Chez les autres malades, l’arrêt de la lamivudine était suivi d’une réaugmentation des transaminases (au dessus de 3N dans 22% contre 6% sous placebo), précédée d’une augmentation de la virémie ; ces poussées (sensibles à la reprise du traitement) peuvent entraîner une décompensation en cas de cirrhose [25].
Un prétraitement par prednisolone, dans une série de 30 malades ayant des transaminases inférieures à 5 N permit d’obtenir une poussée cytolytique supérieure à 5N dans 2/3 des cas, suivie d’une séroconversion HBe chez 60% d’entre eux après 9 mois de traitement par lamivudine [26].
On a montré dans l’essai asiatique que le taux cumulatif de séroconversion HBe augmentait avec la durée du traitement (20% après 1 an, 30% après 2 ans, 40% après 3 ans, 47% après 4 ans de traitement (avec 58% de malades ayant des transaminases normales) [27]. Le revers de la médaille était l’apparition de mutations dans le domaine de la polymérase, induisant une résistance au médicament, d’autant plus rapides et fréquentes que la virémie initiale était plus forte (24% après 1 an, 38% après 2 ans, 53% après 3 ans, 67% après 4 ans). L’apparition de mutants résistants a été initialement considérée comme assez bénigne, et n’empêche pas la séroconversion HBe (mais celle-ci ne protège pas contre des poussées cytolytiques lors de l’apparition d’un mutant résistant à la lamivudine [28]). En fait, des poussées cytolytiques sévères, avec insuffisance hépatique grave en cas de cirrhose préexistante ont été rapidement rapportées [29, 30]. Quant à l’histoire naturelle, elle semble bien rejoindre celle d’une hépatite non traitée, pour peu qu’on attende un peu… Le traitement des infections à virus résistants à la lamivudine peut faire appel à l’interféron alpha [29, 31], et surtout actuellement à l’adéfovir dont l’efficacité a été récemment rapportée chez des malades infectés par le VIH ou transplantés [28].

Association interféron-lamivudine

Deux essais randomisés sont disponibles. Dans le premier [32], 226 malades “ naïfs ” ont été tirés au sort pour recevoir soit un traitement combiné (lamivudine 8 semaines puis lamivudine + interféron alpha, 10 MUx3/semaine 16 semaines), soit l’interféron seul pour 16 semaines, soit la lamivudine pour 52 semaines, l’évaluation étant faite à 52 semaines. A cette date, le taux de séroconversion HBe était de 19% pour l’interféron seul, 18% pour la lamivudine seule, et 29% pour le traitement combiné, la différence ne devenant significative qu’en analyse per-protocole (36% vs 19%).
Dans le second, de meilleure qualité méthodologique [33], 151 malades reçurent soit de la lamivudine pendant 1 an, soit 6 mois de traitement combiné. Le taux de séroconversion HBe en fin de traitement était significativement supérieur en cas de traitement combiné (35% contre 19%). Après l’arrêt du traitement, la réapparition de l’AgHBe fut observée dans 7 et 21% des cas, respectivement, aboutissant à un taux de disparition durable de l’AgHBe de 33% et 15% respectivement.
Un essai négatif portant sur 238 malades non-répondeurs à une première cure d’interféron, rapporté sous forme de résumé en 1998 n’a pas été publié in extenso [34].
Les résultats d’un essai utilisant l’interféron pégylé devraient être disponibles en 2003.

Adéfovir

L’adéfovir dipivoxil est un analogue nucléotidique actif per os, également actif sur les VHB mutants résistants à la lamivudine, bien toléré à la dose de 10 mg/j efficace dans l’hépatite B (il a une toxicité tubulaire rénale réversible à la dose de 30 mg/j ).
Dans le seul essai contrôlé actuellement disponible, mené chez 338 malades, après 1 an de traitement par 10 mg/j, il a permis d’obtenir une diminution moyenne de la virémie de 3,5 log (avec une négativation de la PCR dans 21% des cas contre 0 sous placebo), une normalisation des transaminases dans 48% (contre 16% sous placebo), une séroconversion HBe dans 12% des cas (contre 6% sous placebo), et une amélioration histologique dans 53% des cas (contre 25%) [35].
La poursuite du traitement au-delà d’1 an (médiane 16 mois), a permis un gain de 21% pour la négativation de la PCR, de 27% pour la normalisation des transaminases et de 5% de séroconversion HBe [36]. On n’a pas encore de données sur la stabilité de la séroconversion HBe, mais l’arrêt de l’adefovir après 12 mois de traitement est suivi dans un quart des cas par une poussée cytolytique à plus de 10 N [36].
Le principal effet indésirable du traitement est la toxicité rénale, observée avec des doses de 30 mg/j ou plus, après 6 mois de traitement, se manifestant par une augmentation progressive de la créatininémie et un diabète phosphoré, réversible à l’arrêt du médicament [36] ; dans les essais utilisant 10 mg/j, cet effet n’a pas été observé. Une adaptation posologique est nécessaire quand la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL/min.
La plus agréable surprise concernant ce médicament est l’absence d’apparition de mutations induisant une résistance actuellement connue sur des périodes thérapeutiques de 48 à 136 semaines [37, 38]. L’hypothèse proposée pour expliquer cette observation est que la très grande similitude stérique entre l’adefovir diphosphate (le métabolite actif de l’adefovir dipivoxil) et le substrat naturel, le déoxyadénosine triphosphate qu’il remplace, fait que toute mutation empêchant la liaison à l’adefovir dipivoxil empêche aussi la liaison à la déoxyadénosine, réduisant donc ainsi la capacité réplicative du virus mutant [38].

HEPATITE CHRONIQUE B AgHBe-NEGATIVE

La fréquence de l’hépatite chronique B Antigène HBe-négative augmente régulièrement en France. Il est probable que la proportion de cas d’hépatite chronique B antigène HBe négative dans l’ensemble des hépatites chroniques B est passée de 25 à 50% en France en 10 ans [39 ; Cadranel JF et al, communication personnelle], et pourrait atteindre 70% dans le midi méditerranéen, s’approchant des 90% actuellement observés en Italie ou en Grèce. Plus qu’une épidémie, il s’agit probablement de l’évolution tardive, par sélection immune, d’hépatites chroniques B à virus sauvage initialement prédominant [40, 41]. La maladie est cliniquement hétérogène, avec notamment des profils différents de l’évolution des transaminases, plutôt continue au début de l’évolution, plus tard fluctuante voire rémittente avec parfois de longues périodes de normalisation entrecoupées de rechutes cytolytiques. L’absence de l’AgHBe sérique qui la définit peut être due à des mutations différentes : mutation pré-C classique (G1896A), mais aussi mutations du promoteur du core ou mutations diverses de la région pré-C [42].
Le(s) critère(s) d’efficacité du traitement sont plus difficiles à fixer que dans l’hépatite chronique B AgHBe-positive : il faut raisonnablement obtenir une normalisation des transaminases et une négativation de la virémie par une méthode de sensibilité équivalente au DNA branché (soit 105 à 106 copies/mL en PCR) ; le dosage quantitatif d’IgM-antiHBc, fortement recommandée par l’équipe de Pise, n’est pas habituellement utilisé en France [43].

Interféron

On dispose des résultats de plusieurs études ouvertes ayant utilisé des doses variées d’interféron alpha ou lymphoblastoïde pendant 3-6 mois, avec des taux de réponse (transaminases normales et ADN-VHB non détectable en hybridation moléculaire) de 60 à 90%, mais un risque élevé de rechute, ne laissant que 10-15% des malades en rémission 6-12 mois après l’arrêt du traitement [41]. Quatre essais contrôlés totalisant 128 malades tirés au sort entre interféron alpha ou lymphoblastoïde (3MU à 5MU/m2 3 fois par semaine 4 à 6 mois) et abstention donnaient un taux de réponse en fin de traitement de 60% contre 10% et une réponse maintenue 1 an plus tard chez 38% contre 0% [41]. Les résultats semblaient identiques avec la dose la plus faible.
Les modalités de la surveillance sont discutées [43] : en attendant une standardisation du dosage des IgM anti-HBc, et/ou la définition des “ seuils ” utilisables pour le dosage de la virémie en PCR, l’essentiel est sans doute la surveillance fréquente (au moins trimestrielle) des transaminases.
Si 80% des récidives (parfois accompagnées d’une forte augmentation des transaminases) surviennent au cours de la première année de suivi, 20% n’apparaissent que plus tard (avec une médiane de 20 mois) [43]. Dans une étude de cohorte grecque [44], portant sur 216 malades suivis plus d’1 an après la fin du traitement (avec une médiane de 7 ans), seuls 2 facteurs étaient prédictifs de rémission prolongée : la durée du traitement par interféron, qui, augmentée à 1 an, multipliait les chances par 1,6 (la même observation a été faite dans un essai contrôlé à petit effectif, suivi d’une étude de cohorte italienne [45-46], et la normalisation des ALAT avant le 4ème mois qui la multipliait par 3,5. Aucune rechute n’était observée après 4 ans (mais les effectifs devenaient faibles).
Alors que la recherche d’ADN du VHB par PCR n’était négative que chez 30% des répondeurs soutenus testés [44], les chances de disparition de l’AgHBs, seul stigmate sérologique de “ guérison ” virologique certaine, n’étaient que de 10%, et concernaient 33% des répondeurs prolongés, 4% des rechuteurs et 1% des non-répondeurs [44]. Chez les 85 malades qui avaient eu des biopsies successives, l’activité n’était diminuée et la fibrose stabilisée que chez les répondeurs soutenus. Des taux de disparition de l’AgHBs allant jusqu’à 66% des répondeurs, avec une séroconversion anti-HBs dans 50-75% des cas ont été observés [47].
Surtout, le même groupe grec a fortement suggéré, à partir d’une étude rétrospective de cohorte (suivi moyen : 6 ans) comparant une population de malades traités à une série historique de malades non traités (ou suivis plus de 2 ans sans traitement) pour des raisons diverses, que le risque de décès, de transplantation ou de complication sévère était significativement réduit en cas de réponse soutenue, de même qu’il était indépendamment augmenté par l’âge et l’existence d’une cirrhose (Tableaux 4 et 5) (48) ; des résultats similaires ont été tout récemment rapportés par deux équipes italiennes [46, 47], ainsi qu’une réduction du risque de survenue de cirrhose [47].
Les facteurs de réponse au traitement sont incertains : il a été suggéré que le meilleur moment pour l’entreprendre serait la période suivant immédiatement une poussée cytolytique [47].
Il est donc raisonnable de traiter (au moins ?) un an par l’interféron en cas d’hépatite chronique B AgHBe-négative, le bénéfice du traitement étant limité à la population des malades ayant une réponse prolongée (qui peut être en grande partie prédite à partir de la mesure des transaminases au 4ème mois). Une seconde, voire une troisième cure d’interféron peut permettre une réponse durable chez un tiers des malades, qu’ils aient été initialement non-répondeurs ou rechuteurs [44].

Lamivudine

Le premier essai contrôlé randomisé de traitement de l’hépatite chronique B AgHBe négative par la lamivudine a été publié en 1999 [49]. Dans cet essai utilisant 100 mg/j de lamivudine, on obtint un taux de réponse biochimique et virologique de 62% à 6 mois (contre 3% sous placebo). Le traitement était poursuivi 6 mois supplémentaires chez les répondeurs initiaux. A 1 an, 65% des malades étaient en rémission (avec 38% de malades ayant une recherche d’ADN du VHB négative en PCR). Histologiquement, l’activité était améliorée (36%) ou stable (57%) et la fibrose améliorée (11%) ou stable (86%). Six mois après l’arrêt du traitement, seuls 16% des répondeurs initiaux (12% de l’ensemble de la cohorte) restaient en rémission.
La prolongation du traitement pendant 24 mois [50, 51] a permis de maintenir en rémission 40 à 50% des malades traités. La perte progressive d’efficacité était liée à l’émergence de mutants résistants à la lamivudine de type YMDD. L’apparition des mutants résistants (environ 20% à 1 an, 40-50% à 2 ans, plus de 80% à 3 ans [49, 52], initialement considérée comme relativement bénigne, est en fait inéluctablement suivie (dans un délai de 3 à 24 mois) d’un réaugmentation des transaminases souvent supérieure à leur valeur initiale [41, 51], la charge virale devenant comparable, voire supérieure à la valeur initiale. Le mutant YMDD peut être de type sauvage (à l’origine de la réapparition d’AgHBe [52].
Comme dans l’hépatite chronique B à virus sauvage, des poussées cytolytiques sévères peuvent survenir après l’arrêt de la lamivudine, mais aussi, alors que le traitement est poursuivi, après l’émergence de mutants résistants [51, 53] ; ces poussées sont essentiellement graves chez les malades atteints de cirrhose [54].
A l’inverse, le bénéfice du traitement par la lamivudine peut être grand chez les malades ayant une cirrhose décompensée, avec une diminution de plus de 2 points du score de Child-Pugh chez 33 à 60 % d’entre eux, pendant il est vrai, une période assez brève précédant habituellement une transplantation hépatique [55-57].

Association d’interféron et de lamivudine

On ne dispose que d’un essai controlé [58] dans lequel 50 malades ont été tirés au sort pour recevoir soit de la lamivudine seule , soit l’association d’interféron (5MUx3/semaine) et de lamivudine. La négativation de la virémie par PCR fut obtenue dans 62 et 83%, respectivement à 6 mois. La réponse (normalisation des transaminases et négativation de la recherche d’ADN-VHB en hybridation moléculaire) fut obtenue chez tous les malades ; un échappement dû à l’apparition de mutants résistants à la lamivudine survint chez 20% des malades sous lamivudine seule, mais chez aucun sous traitement combiné. Après l’arrêt du traitement, la plupart des malades rechutèrent, le taux de rémission à 18 mois n’étant que de 19% pour ceux ayant reçu la lamivudine seule, et 17% pour ceux ayant reçu le traitement combiné.

Adéfovir

Les résultats à 48 semaines du premier essai randomisé mené chez 184 malades comparant un placebo (n=64) à 10 mg d’adéfovir/j (n=123) viennent d’être rapportés [59]. La négativation de la recherche d’ADN du VHB (recherchée par PCR) fut obtenue chez 51% des malades sous adefovir (0% sous placebo), la normalisation des ALAT chez 72% (29% sous placebo), une amélioration histologique-perte de plus de 2 pts de score de Knodell sans aggravation de la fibrose- chez 64% (contre 33% sous placebo), toutes différences significatives. La chute moyenne de l’ADN-VHB sérique était de 3,9 logs (contre 1,35 sous placebo). Aucune résistance à l’adefovir n’a été observée dans cet essai.
Chez des malades ayant une cirrhose décompensée et un mutant résistant à la lamivudine, le traitement par l’adéfovir a permis d’obtenir une diminution significative de l’ADN du VHB sérique et du score de Child-Pugh [60, 61].

Indications thérapeutiques

Les conclusions de la conférence de consensus de Genève n’étant pas connues aujourd’hui, les propositions suivantes n’engagent que l’auteur ! Lorsque l’adefovir sera disponible plus largement qu’en ATU, il va sans doute remplacer la lamivudine, en raison de sa tolérance équivalente (sauf peut être en cas de néphropathie) et surtout de l’absence actuelle de sélection de mutant résistant).

  1. Il faut d’abord établir un diagnostic précis, ce qui nécessite un bilan clinique, sérovirologique et morphologique (incluant une biopsie du foie), et, sauf urgence exceptionnelle, une période d’observation de 6-12 mois.
  2. En cas d’hépatite chronique à virus sauvage, il faut tenir compte de l’histologie, de l’activité
    des transaminases, et d’éventuelles contre-indications aux médicaments.

    • Si l’histologie est peu sévère (F<3)
      • et les transaminases peu élevées (<2N), il est sage d’exercer une simple surveillance.
      • et les transaminases élevées (>5N) on peut proposer un traitement par l’interféron 5MU, 3 fois par semaine pendant 4 à 8 mois en fonction de la réponse, en cherchant à obtenir la séroconversion HBe (chances de succès 60%). En cas de contre-indication ou d’intolérance à l’interféron on peut utiliser la lamivudine 100 mg/j pour 6 à 12 mois, sans dépasser cette limite pour ne pas prendre un risque important d’induire une résistance, en prolongeant le traitement 3 à 6 mois après l’obtention de la séroconversion HBe (chances de succès 60%)
      • et les transaminases moyennement élevées (2 à 5 N) on peut essayer d’améliorer le résultat attendu par l’interféron ou la lamivudine en monothérapie (20%), soit en associant les deux (pour 6 mois ou plus en fonction de la réponse [cf supra]), soit en faisant précéder le traitement d’interféron ou de lamivudine par une corticothérapie brève, en espérant 30-35% de succès.
    • Si l’histologie est sévère (F3 ou F4) mais en l’absence de décompensation, il est raisonnable de proposer un traitement par l’association d’interféron et de lamivudine (ce qui peut augmenter les chances de succès, et réduire à la fois les risques de poussée cytolytique de séroconversion observée avec l’interféron seul, et de sélection de mutant résistant à la lamivudine). Le traitement sera prolongé 3 à 6 mois après l’obtention de la séroconversion HBe. En cas d’échec, ou d’apparition d’un mutant résistant à la lamivudine (qui doit être dépistée par une virémie trimestrielle), il est raisonnable de traiter le malade par adefovir (actuellement en ATU) pour une durée indéterminée (ou jusqu’à la séroconversion HBs ?).
      Chez les malades atteints de cirrhose et potentiellement transplantables, les principaux éléments du bilan prétransplantation doivent être réunis dès la première complication de la cirrhose, et le traitement discuté avec l’équipe de transplantation. Le dépistage du carcinome hépatocellulaire ne doit pas être omis pendant les périodes de traitement antiviral.
  3. En cas d’hépatite chronique B AgHBe-négative, la conduite dépend essentiellement de l’histologie.
    • En cas de lésions peu sévères (F<3), une surveillance simple est raisonnable, avec des déterminations fréquentes des transaminases, en ne laissant pas s’écouler plus de 3 ans avant la biopsie suivante.
    • En cas de lésions sévères (F3 ou F4) mais en l’absence de décompensation, il est raisonnable de proposer un traitement par l’interféron, 3 MU 3 fois par semaine, pendant 12 à 24 mois. En cas d’inefficacité (absence de normalisation des transaminases et de baisse de l’ADN-VHB), on peut, dès le 6ème mois, ajouter de la lamivudine. Il est probablement imprudent d’arrêter le traitement si la PCR reste positive. Une surveillance fréquente (mensuelle) des transaminases doit être maintenue à l’arrêt du traitement, et le traitement repris en cas de rechute. L’apparition de mutant résistant à la lamivudine indique l’utilisation d’adefovir (actuellement disponible en ATU).
  4. En cas de cirrhose décompensée, qu’il s’agisse d’un virus sauvage ou d’un mutant pré-C, un traitement par la lamivudine doit être entrepris en même temps qu’on met en route le bilan, prétransplantation. Si le malade ne peut être transplanté, le traitement doit être maintenu (jusqu’à la séroconversion HBs) ; le dépistage régulier (trimestriel) de l’apparition d’un mutant résistant à la lamivudine est nécessaire et indique le passage à l’adéfovir (actuellement disponible en ATU).
  5. En cas de nécessité d’institution d’un traitement immunosuppresseur et/ou cytotoxique chez un malade ayant une hépatite chronique B (même avec “ guérison sérologique ”), une chimioprophylaxie par lamivudine est nécessaire, avec la même surveillance que lors du traitement d’une hépatite chronique, pour prévenir les réactivations, parfois très sévères et non rattrapables par un traitement médicamenteux [62, 63].
  6. Des cas particuliers (malades transplantés, hémodialysés, malades coinfectés par le VIH sont au-delà du champ de cet article. Des mises au point détaillées récentes sont disponibles [64-66].

Conclusion

Le traitement d’une hépatite chronique B doit toujours être une décision mûrement réfléchie : le traitement peut être en effet non seulement inopportun mais dangereux. En dehors d’une cirrhose décompensée, il n’y a aucune urgence à l’instituer, et une période de surveillance de 6-12 mois est raisonnable à la fois pour établir un diagnostic précis, et pour laisser se produire une évolution favorable. Les lésions histologiques sont sans doute plus importantes que les données virologiques dans la décision de traiter ou non. Quelle que soit la décision prise, le malade doit être régulièrement suivi toute sa vie. Il est probable que l’apparition de plusieurs antiviraux efficaces et bien tolérés changera rapidement la composition même et la durée du traitement.

 

Tableau I :
Métaanalyse des essais de l’interféron alpha dans l’hépatite chronique B AgHBe positive (Craxi et a, [11])

 Différence/Placebo
(IC 95%)
Nombre de malades
à traiter*
Normalisation durable des transaminases+26,2% (18,3-34) 3,8
Disparition de l’AgHBe+24,3% (8,3-30,4) 4,1
Disparition de l’ADN-VHB (bDNA)+23,4% (17,9-28,8)4,3
Disparition de l’AgHBs +5,6% (3,5-7,6)18

*pour l’obtention du critère désiré chez 1 malade de plus que l’histoire naturelle ne le permet

 

Tableau II :
Métaanalyse des essais de l’interféron alpha dans l’hépatite chronique B AgHBe positive : résultats à long terme (Craxi et al [11]).

 Interféron vs contrôle
(IC 95%)
Nombre de malades
à traiter
Disparition de l’AgHBs 11,4% (9,1-13,7) vs 2,6% (1,8-3,4%)9
Décompensation9,9% (7,7-12) vs 13,3% (10,1-16,4)—–
Carcinome hépatocellulaire1,9% (0,8-3) vs 3,2% (1,8-4,5)—–
Décès lié à la maladie du foie4,9% (3,3-6,5) vs 8,7% (6,1-11)—–

 

Tableau III.
Principaux résultats des 2 grands essais “ pivots ” du traitement d’un an par 100 mg/j de lamivudine dans l’hépatite chronique B AgHBe positive [21, 22].

 Lai et al 1998
Lamivudine vs placebo
Dienstag et al 1999
Lamivudine vs placebo
Normalisation des ALAT72% vs 24 %41% vs 7%
Séroconversion HBe (S52)16% vs 4%17% vs 6%
ADN-VHB < 106 copies/mL (S52) 44% vs 16%
Amélioration histologique 56% vs 25%52% vs 23%


Tableau IV :
Risque de décès, de complications et de carcinome hépatocellulaire dans une cohorte grecque de 361 malades atteints d’hépatite chronique B AgHBe négative, dont 209 traités par l’interféron (Papatheoridis et al 2001 [48]).

 
Décès ou
Transplantation
Décompensation
Carcinome
Hépato-cellulaire
Cirrhose (n=125)
30%
33%
21%
Pas de Cirrhose (n=279)
2,2%
1,1%
1,8%
Réponse Soutenue (n=57)
3,5%
3,5%
1,8%
Non Répondeurs
Et rechuteurs (152)
12%
7%
10,5%
Non Tt (195)
12%
15%
8%



Tableau V.
Risque relatif de décès ou de complication sévère dans une cohorte grecque de malades atteints d’hépatite chronique B antigène HBe-négative (Papathéodorodis et al 2001 [48])

 
Décès ou
Transplantation
Complication
sévère
Cirrhose
3
(2-4,8)
3,3
(2,3-4,9)
Age (par décennie)
1,9
(1,4-2,6)
2
1,5-2,6
Absence de Rép. soutenue
2,1
(1,0-4,3)
1,9
1,1-3,5

 


 

REFERENCES

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