Traitements anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNFa) dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Actualités et perspectives

Introduction

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) résultent d’une activation chronique du système immunitaire muqueux sous l’influence de facteurs génétiques et environnementaux [1]. Des progrès importants ont été faits dans la caractérisation des populations des cellules immunitaires et de leurs médiateurs chez les patients atteints de MICI et dans les modèles animaux d’inflammation intestinale. Les lymphocytes TCD4+ de type Th1, qui synthétisent de l’interféron-a et de l’interleukine-2 (IL-2), prédominent dans la muqueuse des patients atteints de maladie de Crohn (MC). Les cytokines Th1 activent les macrophages qui produisent de l’IL-12, de l’IL-18 et les cytokines inflammatoires tumor necrosis factor alpha (TNFa), IL-1 et IL-6. Les concentrations de TNFa sont augmentées dans le sang, les selles et la muqueuse intestinale au cours des MICI. L’infliximab (Remicade®), anticorps chimérique monoclonal anti TNFa est le premier traitement «biologique» des MICI. Son efficacité a été établie et son utilisation autorisée dans le traitement d’attaque (USA, Europe) et d’entretien (USA) des formes sévères réfractaires et fistulisantes de MC. La généralisation de son emploi nécessite de la part des gastro-entérologues une bonne connaissance de ses indications, de ses modalités d’emploi et de ses effets secondaires et de leur prévention. D’autres stratégies thérapeutiques anti-TNFa sont par ailleurs en cours d’évaluation dans la MC et la rectocolite hémorragique (RCH).

L’Infliximab (Remicade) dans le traitement des MICI

INDICATIONS ETABLIES

Traitement d’attaque de la MC (USA, Europe)
En janvier 2002, l’AMM de l’Infliximab en France était le traitement de la MC active, sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré et le traitement de la MC fistulisée chez des patients qui n’ont pas répondu à un traitement approprié et bien conduit comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs. Les termes de cette A.M.M. sont plus restrictifs, en ce qui concerne notamment les traitements antérieurs à ceux figurant dans les recommandations de la Food and Drug Administration (FDA) aux USA. Ces indications reposent sur les résultats de trois essais thérapeutiques de grande envergure : celui de Targan et al. [2] montrant un pourcentage de rémission clinique de 48% quatre semaines après une perfusion d’une dose de 5 mg/kg d’Infliximab chez des malades en poussée de MC vs 4% dans le groupe placebo, les résultats à court terme de l’essai Accent I ou le pourcentage de réponse clinique chez le même type de patients était de 57%, deux semaines après une dose de 5 mg/kg d’Infliximab [3] et l’essai de Present et al. montrant une fermeture complète des fistules entéro-cutanées ou périnéales chez 46% des malades, 2 semaines après un traitement par 3 injections de 5mg/kg d’Infliximab vs 13% dans le groupe recevant un placebo [4].
Traitement d’entretien de la MC (USA)
L’Infliximab vient d’être approuvé aux USA (mais ne l’est pas à ce jour en Europe) dans le traitement d’entretien des patients atteints de MC inflammatoire ou fistulisante ayant répondu à un traitement d’induction et réfractaires (ou intolérants) à un traitement d’entretien par les immunosuppresseurs et chez les malades cortico-dépendants après échec des immunosuppresseurs. Trois études contrôlées ont été faites dans ce domaine. Un premier essai dans un petit groupe de patients avait montré un effet bénéfique d’un traitement d’entretien par 4 perfusions de 10mg/kg d’Infliximab toutes les 8 semaines [5]. L’essai Accent 1 avait pour objectif de comparer l’effet d’un traitement à doses répétées par Infliximab chez des patients avec une MC active à celui d’un traitement par dose unique [3]. Cinq cent soixante-treize patients avec un CDAI médian de 297 (193-488) ont reçu un traitement par 5 mg/kg d’Infliximab à la semaine 0. Les 335 patients répondeurs à la semaine 2 ont été randomisés pour entrer dans un des trois groupes thérapeutiques suivants : perfusion de placebo toutes les 8 semaines, perfusion de 5 mg/kg d’Infliximab toutes les 8 semaines et perfusions de 5 mg/kg d’Infliximab aux semaines 2 et 6, puis perfusion de 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Le pourcentage de patients en rémission clinique à la semaine 30 était de 21% dans le groupe placebo, contre 39 % et 45% dans les groupes 5 mg/kg et 10 mg/kg (p = 0,003 et p < 0,001). La durée médiane de maintien de la réponse était de 19 semaines dans le groupe placebo contre 38 semaines et > 54 semaines dans les groupes 5 mg/kg et 10 mg/kg (p < 0,002 et p <0,001). Cette étude a également montré l’intérêt de l’Infliximab dans le sevrage en corticoïdes confirmant ainsi les résultats d’études non contrôlées [6, 7] : le pourcentage de patients en rémission et sevrés de corticoïdes à la semaine 54 était de 29% dans les groupes 5 mg/kg et 10 mg/kg combinés vs 9% dans le groupe placebo.
L’essai Accent II (qui n’a été présenté à ce jour que sous forme de résumé) concernait les formes fistulisantes de MC. Trois cent sept patients ont reçu un traitement d’induction par Infliximab avec 3 perfusions aux semaines 0, 2 et 6. Les patients ayant répondu au traitement (diminution du nombre de fistules productives : 69%) ont été randomisés en 2 groupes recevant une perfusion d’infliximab ou de placebo toutes les 8 semaines jusqu’à la 46e semaine. La durée médiane de maintien de la réponse était de 14 semaines dans le groupe placebo et supérieure à 40 semaines dans le groupe retraité par Infliximab toutes les 8 semaines. En pratique clinique, considérant que la plupart des malades traités pour fistules par Infliximab ont échappé préalablement à un traitement «conventionnel» et que le taux de rechutes est élevé après arrêt de l’Infliximab, il est probable qu’un traitement d’entretien au long cours par Infliximab sera nécessaire pour la majorité de ces malades.

AUTRES INDICATIONS

D’autres indications de l’Infliximab sont basées sur les résultats d’études contrôlées plus modestes, de séries non contrôlées et de cas cliniques [8] (Tableau I). L’efficacité de l’Infliximab dans la MC pédiatrique est équivalente voire supérieure à celle observée chez l’adulte [9-11]. L’Infliximab pourrait être particulièrement indiqué en cas de retard de croissance et pour éviter le recours aux corticoïdes. L’Infliximab a montré son efficacité dans le traitement de nombreuses autres manifestations de la MC : arthrites périphériques [12], spondylarthropathies [13-16], pyoderma gangrenosum [17-19], MC métastatique et plaie périnéale après protectomie [20, 21], MC orofaciale [22], MC œsophagienne [23, 24] et complications après anastomose iléo-anale [25, 26]. Au cours de la RCH, plusieurs études non contrôlées chez des malades réfractaires aux traitements habituels et une petite étude contrôlée chez 11 malades avec poussée sévère résistante aux corticoïdes, ont donné des résultats encourageants [27, 28]. Dans l’essai contrôlé, les malades ont reçu une perfusion unique de placebo ou d’infliximab (5 mg/kg ou 10mg/kg ou 20mg/kg). Aucun malade du groupe placebo, 2/3 du groupe 5mg/kg, 1/3 du groupe 10mg/kg et 2/2 du groupe 20mg/kg n’a atteint le critère principal de jugement qui était l’absence de colectomie ou de recours à un traitement par ciclosporine au bout de 2 semaines. A l’inverse, une autre étude contrôlée n’a montré aucune efficacité de l’Infliximab [29]. Dans cet essai, 42 malades présentant une RCH cortico-résistante ont reçu deux perfusions de placebo ou d’Infliximab 5 mg/kg aux semaines 0 et 2. A la sixième semaine, 36% des malades traités par infliximab étaient en rémission vs 30% dans le groupe placebo (ns). Il faudra attendre pour conclure les résultats de deux essais internationaux de phase III actuellement en cours.

MODALITES D’ADMINISTRATION

Dose
Dans les deux essais contrôlés de traitement d’attaque de la MC active et fistulisante, une dose d’Infliximab de 5mg/kg était supérieure en terme de réponse et de rémission aux doses de 1mg/kg mais aussi de 10mg et 20mg/kg [2, 4]. Dans l’essai Accent I, un traitement répété avec une dose de 10 mg/kg etait supérieur en terme de maintien de la réponse clinique et de la rémission à une dose de 5mg/kg, cette différence n’étant cependant pas significative [3]. En pratique, la dose recommandée d’Infliximab lors d’un traitement de courte durée ou en début de traitement au long cours est dans tous les cas de 5mg/kg. Si l’efficacité du traitement d’entretien diminue au cours du temps, certains auteurs proposent d’augmenter la dose d’Infliximab progressivement de 100mg en 100 mg tout en restant dans la fourchette de 5 à 10 mg/kg et/ou de raccourcir les intervalles entre les perfusions (voir ci-dessous) [8]. Les modalités pratiques d’administration de l’Infliximab sont données dans la Figure 1.
Traitement d’induction
Les résultats sont ici plus difficiles à interpréter. Dans l’essai de Targan et al. de traitement d’attaque de la MC réfractaire, une seule dose d’Infliximab était administrée [2]. A l’inverse, dans les essais portant sur la MC fistulisante, comme dans les essais dans la polyarthrite rhumatoïde, une séquence de 3 perfusions à 0, 2 et 6 semaines a été utilisée [4, 30-32]. Dans l’essai Accent I, le pourcentage de réponse clinique à 10 semaines était de 65% chez les patients ayant reçu un traitement d’induction de 3 doses vs 52% chez les patients n’ayant reçu qu’une dose [3]. Il est cependant possible que tout ou partie de cette différence soit liée à une perte de réponse précoce chez les malades ayant reçu une perfusion unique. Plusieurs études suggèrent par ailleurs qu’un traitement d’induction à 3 doses préviendrait la formation d’anticorps anti-Infliximab (HACA) (voir ci-dessous) et la survenue de réactions d’intolérance à la perfusion immédiates ou retardées [32-34]. En pratique, un traitement d’induction comprenant 3 doses à 0, 2 et 6 semaines est maintenant recommandé aux USA et a été approuvé par la FDA.
Traitement d’entretien
De nombreuses études dans la MC et la polyarthrite rhumatoïde ont montré une corrélation entre la durée de réponse à l’Infliximab et la pharmacocinétique du produit [35, 36]. La demi-vie de l’Infliximab après une perfusion de 5 ou 10 mg/kg est de 8 à 10 jours [37]. Après une perfusion unique de 5mg/kg, les concentrations sanguines sont considérées comme thérapeutiques jusqu’à 8 semaines et deviennent indétectables à 12 semaines alors que des concentrations thérapeutiques sont encore observées 12 semaines après une perfusion de 10 mg/kg [37, 38]. En parallèle, la durée d’efficacité du produit est de 8 à 12 semaines chez la plupart des patients et l’intervalle de re-traitement permettant de prévenir la récidive des symptômes est de l’ordre de 8 semaines [3, 5-7, 30]. Cet intervalle peut être plus court chez certains malades ou diminuer au cours du temps nécessitant de rapprocher les perfusions (toutes les 6 voire 4 semaines) et/ou d’augmenter les doses d’Infliximab (voir ci-dessus) [37, 39]. L’essai Accent I a permis pour la première fois de comparer l’efficacité d’un traitement d’entretien systématique toutes les 8 semaines par perfusions de 5 ou 10 mg/kg à celle d’un traitement à la demande lors des rechutes. Le traitement systématique s’est avéré supérieur en termes d’amélioration du CDAI, de la qualité de vie, de cicatrisation endoscopique, de sevrage en corticoïdes et de réduction du nombre d’hospitalisations [40]. Cependant, cet essai ne correspondait pas complètement à l’attitude thérapeutique habituelle car les malades en rechute ne pouvaient être traités avant la 14e semaine et aucune augmentation de dose n’était possible. D’autres études sont donc nécessaires comparant traitement à la demande et systématique.
Traitements médicaux et chirurgicaux associés
Au cours de la polyarthrite rhumatoïde, un traitement associant Infliximab et méthotrexate s’est avéré supérieur à une monothérapie par Infliximab en termes de réponse clinique et de tolérance (moindre formation d’HACA) et cette association est recommandée en pratique clinique [32]. On dispose de moins de données au cours de la MC. L’influence de la prise concomitante d’un immunosuppresseur sur la réponse à l’Infliximab reste controversée mais cette association est recommandée dans l’AMM européenne. Dans les essais contrôlés de l’Infliximab en traitement d’attaque, la prise concomitante d’immunosuppresseurs n’influençait pas les résultats à court terme [2, 4]. A l’inverse, un effet bénéfique tant dans la réponse à court terme que dans le maintien de la réponse a été rapporté dans des séries ouvertes et dans le premier essai de retraitement [5, 41-43]. Dans l’essai Accent 1, les pourcentages de rémission à 30 semaines étaient plus élevés chez les malades recevant en association avec l’Infliximab, un traitement par azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate mais cette différence n’était plus observée à 54 semaines [3]. Il est par contre établi que la prise d’immunosuppresseurs améliore la tolérance de l’Infliximab (voir ci-dessous). Ceci justifie la co-administration systématique d’un immunosuppresseur à l’Infliximab même dans les cas d’échec antérieur avec ces médicaments. En cas d’intolérance aux immunosuppresseurs, une monothérapie par l’Infliximab peut cependant être utilisée avec succès.
L’administration d’Infliximab dans les 8 semaines précédant une chirurgie n’augmente pas le risque de complications post-opératoires [44]. Cependant, la perfusion doit être retardée en cas d’abcès abdominal ou pelvien, de sepsis urinaire et plus généralement chez les malades ayant une infection non contrôlée. Dans l’expérience de la Mayo Clinic, l’administration péri-opératoire d’Infliximab n’augmentait pas non plus le risque infectieux au cours de la chirurgie périnéale même complexe [8]. Un traitement optimal de la MC périnéale pourrait combiner la mise à plat des abcès et la mise en place de sétons dans les trajets fistuleux avec un traitement associant l’Infliximab à un immunosuppresseur et aux antibiotiques [45, 46]. La mise en place de sétons prévient la fermeture prématurée de l’orifice fistuleux avant cicatrisation du trajet interne, source fréquente d’abcès [4]. Les sétons peuvent être enlevés entre 2 et 6 semaines après tarissement complet de la fistule. Dans la majorité des cas, un traitement d’entretien par l’Infliximab s’avère nécessaire pour prévenir la récidive [8].

EFFETS SECONDAIRES : PREVENTION ET CONDUITE A TENIR

Réactions immédiates et retardées à la perfusion
Les réactions immédiates à la perfusion sont de type anaphylactoïde (non médiées par l’IgE) similaires à celles observées lors de l’administration d’autres anticorps et d’immunoglobulines par voie intraveineuse. Les symptômes qui débutent lors de la perfusion sont des bouffées de chaleur, un prurit, un rash, une fièvre avec frissons, des maux de tête, une douleur thoracique ou une dyspnée [37]. Leur incidence dans l’ensemble des essais cliniques réalisés avec l’Infliximab, était de 22% (nécessitant l’arrêt de la perfusion dans 3%) vs 9% chez les malades ayant reçu un placebo [37]. Leur fréquence est plus élevée chez les malades HACA positifs et plus faible chez les malades sous immunosuppresseurs (probablement du fait de la diminution de la formation d’HACA) [37]. La conduite à tenir en cas de réaction immédiate à la perfusion est illustrée dans la Figure 2. En général, le traitement consiste en l’arrêt temporaire de la perfusion avec administration de diphenhydramine 25 à 50 mg par voie orale ou intra-veineuse ou d’hydroxyzine (Atarax®) 50 mg i.v. et de corticoïdes (prednisone 40 mg per os ou methylprednisolone 100 mg par voie intraveineuse). Après résolution des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit plus faible et complétée dans la grande majorité des cas. En cas d’antécédent de réaction à la perfusion, certains recommandent l’administration 30 minutes avant la perfusion suivante d’une prémédication associant 50 mg de diphenhydramine ou hydroxyzine par voie orale ou intraveineuse, plus ou moins 650 mg d’acétaminophène et/ou 40 mg de prednisone par voie orale ou 100 mg de methylprednisolone par voie intraveineuse et de débuter la perfusion à un débit plus faible [8]. Une étude ouverte n’a montré aucun avantage d’une prémédication systématique chez des malades sans antécédent de réaction à la perfusion [6]. Les réactions immédiates sont en général peu sévères mais des chocs anaphylactoïdes avec hypotension, œdème pharyngo-laryngé et bronchospasme sont possibles [47-49]. Cette possibilité explique la nécessité de disposer sur le lieu de perfusion de tous les moyens nécessaires à une réanimation. La survenue d’une réaction à la perfusion ne diminuait pas l’efficacité du traitement à court terme dans les essais cliniques [33] mais leur impact à plus long terme n’est pas connu.
Aucune réaction retardée à la perfusion n’a été observée au cours des premiers essais cliniques de l’Infliximab dans la MC et la polyarthrite rhumatoïde où les malades étaient systématiquement retraités dans les 12 semaines suivant la première perfusion. Une réaction retardée survenant entre 3 à 12 jours après une nouvelle perfusion a par contre été observée chez 10/40 patients avec MC ayant reçu initialement une forme liquide d’Infliximab et re-perfusés 2 à 4 ans plus tard avec la forme commerciale lyophilisée. Les symptômes diversement associés comprenaient des myalgies, un rash, de la fièvre, des polyarthralgies, un prurit, un urticaire, un œdème du visage des lèvres et des mains, des maux de tête et une dysphagie [50]. Six des 10 patients ont dû être hospitalisés et traités par antihistaminiques et/ou corticoïdes. La plupart des patients ont développé des HACA au moment de la survenue des symptômes. Deux à trois pour cent des malades présentent une réaction retardée à la perfusion [3, 51]. Leur survenue n’est pas une contre-indication absolue à poursuivre le traitement en dehors des cas où les manifestations étaient particulièrement sévères [52]. Il est cependant probable qu’en relation avec les taux élevés d’HACA observés chez ces malades, l’efficacité du traitement diminue avec le temps.
Plusieurs stratégies peuvent être utilisées pour réduire le risque de réactions immédiates et retardées à la perfusion : traitement d’induction à 3 doses (0, 2 et 6 semaines), traitement d’entretien systématique toutes les 8 semaines, co-administration d’un immunosuppresseur même en cas d’échec antérieur, prémédication systématique en cas d’antécédent de réaction et chez les malades dont la dernière perfusion remonte à plus de 6 mois [8].
Anticorps anti-Infliximab (HACA)
La prévalence des HACA au cours du traitement par Infliximab varie en fonction du test utilisé et des traitements en cours. Elle est difficilement appréciable dans les essais cliniques car la présence d’Infliximab dans le sérum interfère avec le dosage des HACA. Ainsi dans l’étude Accent 1, 14% des malades ont développé des HACA mais le résultat etait indéterminé dans 46% des cas [3]. Dans l’expérience de Louvain où les malades étaient traités à la demande, le pourcentage cumulé d’HACA était de 68% après 6 perfusions [53]. Plusieurs études ont montré que la présence d’HACA était associée d’une part, à un risque plus élevé de réactions à la perfusion et d’autre part, à une diminution des taux sériques d’Infliximab et à une perte d’efficacité du produit au cours du temps [35, 53, 54]. La prise concomitante d’immunosuppresseurs et un traitement répété systématique par Infliximab (induction à 3 doses et entretien toutes les 8 semaines) diminue d’un facteur 2 à 3 la formation d’HACA [55]. Les résultats préliminaires d’une étude contrôlée ont montré qu’une prémédication par 200 mg d’hydrocortisone réduisait la formation d’HACA de 50 à 30% [56, 57]. La plupart des malades qui développent des HACA n’ont pas d’effet secondaire lors de perfusions ultérieures et peuvent poursuivre le traitement. Il n’y a pas d’indication pour le moment à mesurer les HACA en pratique clinique [8].
Autoanticorps et lupus induit
Dans l’ensemble des essais thérapeutiques avec l’Infliximab, 44% des malades ont développé de novo des anticorps anti-nucléaires et 22% des anticorps anti-DNA double brin [37]. Trois patients ont développé des signes cliniques de lupus induit. La prise concomitante d’un immunosuppresseur était associée à une fréquence moindre d’anticorps. Dans une étude ouverte récente, 7% des 116 malades avec MC avaient des anticorps antinucléaires avant de débuter un traitement par Infliximab [58]. Ce pourcentage s’élevait à 50% sous traitement, le plus souvent après 1 ou 2 perfusions. Le taux d’anticorps montait au cours du temps chez 60% des patients; parmi 39 patients ANA positifs, 44% avaient des anticorps anti-DNA double brin et 20% des anticorps anti-histone. Seuls 2 malades ont développé des signes cliniques de lupus régressant à l’arrêt du traitement. En pratique, la présence d’anticorps anti-nucléaires n’est pas une contre-indication à la poursuite du traitement chez un patient ne présentant pas de signes cliniques de lupus [8].
Autres maladies auto-immunes
Une étude récente de la FDA a identifié 20 cas de malades ayant reçu un traitement anti-TNF pour polyarthrite rhumatoïde (Etanercept 18, Infliximab 2) et ayant développé des signes cliniques évocateurs de démyélinisation : sclérose en plaque, névrite optique et syndrome de Guillain-Barré [59]. Un cas de démyélinisation a été observé chez une femme de 19 ans traitée par Infliximab pour une MC, les signes cliniques à type d’engourdissement des extrémités ayant débuté 2 semaines après une troisième perfusion [60].
Infections
Au cours des essais thérapeutiques avec l’Infliximab, 36% des patients ont présenté une infection nécessitant un traitement vs 26% dans les groupes placebo [37]. Les infections les plus fréquentes étaient respiratoires hautes (sinusites, pharyngites, bronchites) et urinaires. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes Infliximab et placebo en ce qui concerne la fréquence des infections sévères et des sepsis. Des infections graves ont été rapportées notamment des pneumopathies, des sepsis, des miliaires tuberculeuses. Ces infections constituent la cause la plus fréquente de décès lors d’un traitement par Infliximab [51]. L’administration d’Infliximab doit donc être retardée chez tout patient présentant (ou suspect de) une infection non contrôlée [8]. Parmi environ 270 000 patients traités par Infliximab dans le monde depuis son AMM, la survenue inhabituelle de tuberculoses graves et d’infections opportunistes a été signalée. Plus de 180 cas de tuberculose ont été rapportés dont la plupart sont survenus en Europe alors que cette zone géographique ne concerne qu’une faible proportion des prescriptions d’Infliximab. Une analyse de 70 cas déclarés aux Etats-Unis avant le mois de juin 2000 a été publiée [61]. Quarante pour cent des patients présentaient des formes extra-pulmonaires (miliaires, ganglionnaires, péritonéales, pleurales etc.) et le début était précoce par rapport à la mise sous anti-TNFa (délai médian de 12 semaines). Plus de 98% des patients étaient originaires de régions de faible endémie tuberculeuse. Ceci a motivé les recommandations validées par l’AFSSAPS figurant dans l’annexe 1.
D’autres infections opportunistes ont été rapportées telles que des histoplasmoses, des pneumocystoses, des listérioses et des aspergilloses parfois mortelles [37, 62-65].
Néoplasies
Plusieurs cas de cancers et 4 cas de lymphomes ont été rapportés chez des malades atteints de MC traités par Infliximab [3, 66, 67]. La plupart était également sous immunosuppresseurs et l’imputabilité de l’Infliximab n’a pas été établie. La fréquence des néoplasies dans les essais cliniques et dans l’expérience «post-marketing» n’est pas supérieure à celle attendue [51].
Insuffisance cardiaque
Un essai clinique a été mené aux Etats-Unis afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’Infliximab chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive. Les résultats de cet essai ont montré une aggravation chez les patients ayant reçu l’Infliximab. L’Infliximab est à présent contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée à sévère (classes III-IV de la classification de la New York Heart Association).
Décès
La fréquence de décès chez les malades recevant de l’Infliximab pour une MC est comparable à celle attendue (1/1000) [51]. Plusieurs facteurs de risque de décès ont été individualisés : âge supérieur à 50 ans, MC grave, traitement corticoïde et/ou imunosuppresseur associé, co-morbidité, prescription hors AMM [37].

AUTRES QUESTIONS

Peut-on prédire l’efficacité de l’Infliximab?
Trente pour cent des malades ne répondent pas d’emblée à l’Infliximab. Plusieurs paramètres cliniques (jeune âge, localisation colique, traitement immunosuppresseur en cours, absence de consommation tabagique) et biologiques (CRP élevée) ont été associés à une meilleure réponse [42, 43]. La présence de mutations du gène CARD15 de susceptibilité à la MC n’influence pas la réponse à l’Infliximab [68, 69]. Une étude récente a suggéré que l’obtention d’une cicatrisation endoscopique serait prédictive d’une réponse plus longue [70].
Infliximab et grossesse
Cinquante neuf cas de grossesse ont été rapportés sous Infliximab (dont 40 MC) [71]. Parmi les 37 patientes pour lesquelles l’information était disponible, 27 grossesses ont été menées à terme sans problème, 5 patientes ont eu une interruption volontaire de grossesse et 5 avortements ont été observés. Ces chiffres étaient comparables à ceux d’une population contrôle. En pratique, la survenue d’une grossesse sous Infliximab n’est pas une indication formelle d’avortement thérapeutique. On ne dispose pas d’information concernant l’effet d’un traitement au long cours par Infliximab sur la grossesse.
Coût-efficacité
Le coût des perfusions constitue en France un frein à la prescription d’Infliximab. Plusieurs études ont montré que le traitement par Infliximab réduisait significativement les coûts liés aux hospitalisations et à la chirurgie [40, 72, 73]. Une étude prospective est en cours pour tenter de confirmer ces résultats en France.

Autres stratégies anti-TNF dans le traitement des MICI

D’autres traitements anti-TNF ont fait l’objet d’essais thérapeutiques ou sont en cours d’étude au cours des MICI [74]. Les principales données concernant ces médicaments et leurs résultats figurent dans le Tableau II. Le CDP571 est efficace dans le traitement de la MC active et dans le sevrage en corticoïdes [75, 76]. Les données actuelles sont plus incertaines dans le traitement des fistules et en traitement d’entretien. Les effets secondaires observés sont la formation d’anticorps anti-idiotypes, d’auto-anticorps et la survenue de réactions à la perfusion. Un essai contrôlé de l’Etanercept dans la MC a donné des résultats négatifs [77]. Il n’y a pas de données publiées pour le moment sur l’efficacité du CDP870 et de l’adalimumab (D2E7) dans les MICI.

Conclusions

  • Sur la base des données disponibles, les conclusions suivantes peuvent être proposées concernant l’utilisation de l’Infliximab en pratique clinique :
    • Les indications établies de l’Infliximab sont le traitement d’attaque et d’entretien de la MC active sévère et fistulisante. L’AMM n’est pas disponible en Europe pour le traitement d’entretien.
    • L’Infliximab doit être utilisé chez les malades ayant résisté ou intolérants aux traitements «conventionnels».
    • Dans tous les cas possibles, un traitement immunosuppresseur par azathioprine, 6-mercaptopurine ou méthotrexate doit être co-administré avec l’Infliximab pour prévenir la formation d’HACA, d’anticorps anti-nucléaires et diminuer le risque de réactions à la perfusion.
    • L’Infliximab est contre-indiqué chez les patients présentant une tuberculose active ou d’autres infections telles que sepsis, abcès et infections opportunistes. Les recommandations de l’AFSSAPS doivent être respectées dans la prévention du risque de tuberculose.
    • Des infections opportunistes rares mais parfois graves peuvent survenir au cours d’un traitement par Infliximab. Leur présentation clinique, leurs modalités diagnostiques et leur traitement doivent être connus.
    • L’Infliximab est efficace dans le traitement des manifestations extra-intestinales de la MC et des spondylarthropathies.
    • L’efficacité de l’Infliximab n’est pas établie dans la RCH.
    • L’utilisation de l’Etanercept n’est pas recommandée dans les MICI.
       
  • Les points suivants nécessitent des études complémentaires :
    • Un schéma d’induction comportant 3 doses est-il nécessaire?
    • Quelles sont les modalités idéales d’association du traitement par Infliximab aux immunosuppresseurs?
    • Une pré-médication systématique par antihistaminiques et/ou corticoïdes est-elle nécessaire avant de débuter un traitement par Infliximab?
    • Un traitement d’entretien systématique par perfusions toutes les 8 semaines est-il supérieur en termes d’efficacité et de tolérance à un traitement à la demande?
    • Un traitement précoce par Infliximab est-il susceptible de modifier l’histoire naturelle de la MC?
    • Quelle est la place respective de l’Infliximab et des autres stratégies anti-TNFa dans le traitement des MICI?

 

 

Tableau I
Indications établies et potentielles du traitement par Infliximab au cours des MICI [8]

Indications établies du traitement d’attaque
  1. MC active, sévère, chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
  2. MC fistulisée chez des patients qui n’ont pas répondu à un traitement approprié et bien conduit comprenant antibiotiques, drainage et immunosuppresseurs.
Indications potentielles du traitement d’attaque
  1. Formes graves de MC chez des patients qui ne sont pas en échec d’autres thérapeutiques mais chez qui un traitement rapide est nécessaire.
  2. MC pédiatrique.
  3. MC cortico-dépendante.
  4. Manifestations extra-intestinales sévères de la MC.
  5. RCH.
Indications possibles du traitement d’entretien*
  1. MC inflammatoire ou fistulisante ayant répondu à un traitement d’attaque par l’Infliximab et n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
  2. MC cortico-dépendante n’ayant pas répondu à un traitement approprié et bien conduit par un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.

* reconnues aux USA mais hors AMM européenne.

 

 

Tableau II
Traitements anti-TNF d'efficacité établie ou en cours d'essai dans les MICI. D'après [74]

MédicamentComposition

Voie d'administration

 

MC active
Ttt d'attaque
MC activ
Ttt d'entretien
MC fistulisante
Ttt d'attaque
MC fistulisante
Ttt d'entretien
MC cortico-
dépendante
RCH
InfliximabAC monoclonal
chimérique IgG1
IVOuiOuiOuiOuiOui?
CDP571AC monoclonal
humanisé IgG4
IVOui???Oui?
EtanerceptProtéine de fusion composée des 2 chaines du récepteur TNF p75SCNon?????
OnerceptMonomère du récepteur p55 du TNFSC? Oui?????
D2E7AC monoclonal
humain IgG1
SC??????
CDP870AC antiTNF
synthétique pégylé
IV, SC??????
ThalidomideCapsuleOral? Oui? Oui? Oui? Oui??
CNI-1493Composé GuanylIV? Oui?????

 

 

 

 

 

Annexe 1

MISE AU POINT SUR LA PREVENTION ET LA PRISE EN CHARGE
DES TUBERCULOSES SURVENANT SOUS REMICADE1 (AFSSAPS)

 

REMICADE (infliximab) est un anticorps monoclonal qui inhibe l’activité biologique du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa). Il est indiqué dans le traitement au long cours de :

  • la Polyarthrite Rhumatoïde active,
  • la Maladie de Crohn active et sévère, dont l’indication a été très récemment restreinte aux patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et un immunosuppresseur; ou chez les patients intolérants ou ayant des contre-indications médicales à de tels traitements.

Depuis la commercialisation de REMICADE en 1998, les données internationales de pharmacovigilance confirment que le risque d’infections est préoccupant, notamment en ce qui concerne la tuberculose. Ainsi, jusqu’à fin 2001, environ 130 cas de tuberculose active (tuberculoses miliaires ou de localisation extra-pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont été fatals. Ce risque de tuberculose a amené l’Afssaps a réviser l’Autorisation de Mise sur le Marché de REMICADE, en renforçant les contre-indications et les précautions d’emploi. Cette mise au point a pour objectif d’aider les prescripteurs dans la prise en charge et le dépistage d’une tuberculose, avant ou pendant un traitement par REMICADE.

 

Quels sont les patients à risque ?

Deux principales situations :

TUBERCULOSE LATENTE OU TUBERCULOSE-INFECTION

– Primo infection (virage ou augmentation de diamètre de l’IDR à la tuberculine de plus de 10 mm, après contact
avec une personne atteinte d’une tuberculose)

Le risque de primo-infection tuberculeuse est faible chez les patients sous REMICADE. Les malades seront cependant informés de ce risque et il leur sera recommandé d’éviter, dans la mesure du possible, le contact avec les personnes contagieuses et si un tel contact est suspecté, de consulter.

  • Sujet à faible risque de réactivation tuberculeuse
    • Sujet ayant fait une tuberculose active mais ayant été traité au moins 6 mois avec au moins 2 mois du couple Rifampicine+ Pyrazinamide.
  • Sujet à fort risque de réactivation tuberculeuse
    • Sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant 1970, ou n’ayant pas eu un traitement d’au moins 6 mois comprenant au moins 2 mois du couple Rifampicine + Pyrazinamide.
    • Sujet ayant une IDR à la tuberculine > 10 mm à distance du BCG (> 10 ans) ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait de tuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement.
    • Sujet ayant des séquelles tuberculeuses importantes > à 1 cm3 sans que l’on ait la certitude d’un traitement stérilisant

    TUBERCULOSE ACTIVE OU TUBERCULOSE MALADIE

    Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostique complet à la recherche de cette maladie et d’un traitement antituberculeux complet.

     

     

    Comment dépister un patient à risque?

    Avant de débuter un traitement par REMICADE, il est nécessaire d’évaluer pour chaque patient le risque de tuberculose latente ou active :

    • par un interrogatoire détaillé comprenant :
      • la notion et la date de vaccination par le BCG et le résultat des IDR anciennes à la tuberculine,
      • la notion de contage (antécédents familiaux y compris dans l’enfance),
      • la notion d’exposition (origine ou séjours prolongés dans un pays de forte endémie…),
      • les antécédents personnels de tuberculose (latente ou active),
      • la notion de traitement anti-tuberculeux antérieur (médicaments prescrits, dose et durée) ;
    • en pratiquant :
      • une radiographie pulmonaire. S’il existe des images évocatrices de séquelles tuberculeuses, un scanner thoracique est indiqué avec éventuel avis spécialisé,
      • une intra-dermoréaction à la tuberculine à 10 UI chez tous les patients. La présence d’une IDR phycténulaire nécessite la recherche de BK par tubage 3 jours de suite,
      • il est recommandé de noter les dates de ces examens sur la carte « patient » qui sera délivrée au patient avec le traitement ;
    • par la recherche de signes cliniques de tuberculose maladie : signes généraux, pulmonaires ou extra-pulmonaires.

    Si une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par REMICADE doit être différé.

     

    Prise en charge d’une tuberculose latente

    Avant d’instaurer un traitement par REMICADE, vous devez mettre en route une chimioprophylaxie antituberculeuse chez tous les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse ou en cas de primoinfection.

    Modalités du traitement prophylactique : 2 schémas thérapeutiques possibles

    • rifampicine (Rifadine®) : 10 mg/kg/j + pyrazinamide (Pirilène®) : 20 m/kg/j en une seule prise pour les deux traitements et pendant 2 mois. Ce schéma n’a cependant été validé à visée prophylactique que chez les sujets VIH +
    • rifampicine (Rifadine®) : 10 mg/kg/j en une seule prise + isoniazide (Rimifon®) : 4 mg/kg/j pendant 3 mois ou Rifinah® (2 cps/j en une seule prise).

    Cette prévention doit être mise en route au moins 3 semaines avant la première perfusion de REMICADE.

    Surveillance : la surveillance est celle d’un traitement antituberculeux classique.

    Si les BK tubages reviennent positifs, un traitement curatif remplacera le traitement prophylactique.

    Il n’y a pas lieu de traiter un patient ayant un antécédent de tuberculose correctement traitée.

     

    Prise en charge d’une tuberculose active diagnostiquée avant l’initiation ou survenant sous REMICADE

    Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d’apparition de signes ou de symptômes évoquant une tuberculose (toux persistante, asthénie, perte de poids, fièvre) pendant ou jusqu’à 6 mois après l’administration de la dernière prise de REMICADE.

    En cas de suspicion de tuberculose, vous devez réaliser les examens suivants :

    • recherche de BK trois jours de suite par crachats ou tubages, IDR à la tuberculine, radiographie pulmonaire éventuellement complétée d’un scanner thoracique en cas de doute (nodule, adénopathie), ECBU à la recherche d’une leucocyturie ;
    • les autres examens et prélèvements bactériologiques seront orientés selon la localisation et les manifestations cliniques.
      Attention : un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif chez les patients immuno-déprimés ou sévèrement malades.

    Le traitement curatif

    • Trithérapie : rifampicine (10 mg/kg/j en une seule prise), isonazide (4 mg/kg/j), pyrazinamide (20 mg/kg/j en une prise) pendant les deux premiers mois, poursuivis ensuite par une bithérapie : rifampicine + isoniazide. L’éthambutol (20 mg/kg/j) doit être associé pendant les deux premiers mois en cas de rechute ou de suspicion de résistance (patient originaire d’un pays d’endémie).
    • Le traitement peut être simplifié par utilisation de Rifater® (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide) à la dose d’un comprimé pour 12 kg pendant les deux premiers mois puis Rifinah® 2 cp durant 4 mois (si poids 50-70 kg).
    • Il est préférable d’éviter d’initier le traitement de ces patients dans les services fréquentés par d’autres patients immunodéprimés par le Remicade.

    La durée totale du traitement sans reprise du REMICADE dépend de la localisation :

    • tuberculose pulmonaire ou ganglionnaire : 6 à 9 mois ;
    • tuberculoses osseuses ou neuroméningée : 12 mois au moins.

    La surveillance du traitement est celle d’un traitement antituberculeux classique.

    Un contrôle de la négativité de l’expectoration est utile vers le 15e jour dans les formes initialement bacillifères.

     

     

    Quand reprendre le traitement par REMICADE ?

    En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre le Remicade. Si l’intérêt clinique de Remicade est considéré comme majeur, le traitement ne sera repris qu’après un délai supérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherche de BK).

    En l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitement antituberculeux (isoniazide seul ou isoniazide + rifampicine) de façon prolongée en cas de reprise du traitement par Remicade.

    Un traitement corticoïde local ou général peut-il être prescrit ?

    Il n’y a pas de contre-indication à une corticothérapie intra-articulaire ou par voie générale. Elle est même indiquée dans certaines formes graves de tuberculose (méningite, péricardite, miliaire sévère). Celle-ci peut s’avérer moins efficace du fait de l’administration concomitante de rifampicine qui augmente le catabolisme des corticoïdes, aussi les doses devront être augmentées de 40 %.

     

     

     

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