Le concept du reflux non-acide

La pathogénie du reflux gastro-so-phagien est multifactorielle. A côté des anomalies motrices atteignant le sphincter inférieur de l'sophage et le corps de l'sophage, il est maintenant établi que les caractéristiques du « ma­tériel » qui reflue de l'estomac vers l'sophage sont également à prendre en considération. Ainsi, le rôle de l'acide et de la pepsine, en tant qu'élé-ments d'agression de la muqueuse sophagienne responsables de symp­tômes et/ou de lésions d'sophagite et de complications, n'est plus à dé­montrer [1]. Le rôle pathogène de l'acide (et indirectement de la pepsine) a reçu une confirmation éclatante avec la révolution thérapeutique des inhi­biteurs de pompe à protons (IPP) dont l'efficacité, tant à court comme à long termes, dépasse largement celle des antagonistes H2 et des prokinétiques [2, 3]. Cependant, malgré cette remar­quable efficacité, 15 à 30 % des ma­lades résistent plus ou moins complè­tement aux IPP, y compris dans les formes sans sophagite [4]. Ces constatations suggèrent fortement que d'autres composants que l'acide inter­viennent, notamment la bile et les se­crétions pancréatiques, qui peuvent re­fluer du duodénum vers l'estomac et aussi secondairement vers l'sophage [5]. Plusieurs arguments cliniques ou expérimentaux viennent étayer ce concept du reflux non-acide patho­gène. Ainsi, des cas d'sophagite ont été rapportés chez des malades atteints d'anémie de Biermer (et donc achlor­hydriques) ou après gastrectomie totale [6, 7].

Expérimentalement, les rôles respec­tifs de l'acide, de la pepsine, des sels biliaires (conjugués ou non) et de la trypsine ont été disséqués in vivo et in vitro ; l'importance du pH dans les interactions acide-bile ou acide-en-zymes protéolytiques est maintenant bien connue, au moins dans les condi­tions expérimentales [5, 8]. Ainsi, à pH acide, les acides biliaires conjugués sont plus agressifs qu'à pH neutre, alors que c'est l'inverse qui est observé pour la trypsine. Toutefois, des travaux menés chez l'homme au début des an­nées 90, même s'ils ont confirmé la présence possible de sels biliaires ou d'enzymes protéolytiques dans l'so-phage, ont fortement remis en cause le caractère pathogène des concentra­tions détectées et la signification phy­siopathologique de reflux biliopan­créatique [9]. En fait, ce n'est que plus récemment que des méthodes permet­tant la détection en continu sur 24 heures de pigments biliaires dans l'-sophage, grâce à une fibre optique et à un système de spectrophotométrie (Bilitec®) ont permis d'aborder de façon beaucoup plus pertinente le reflux bi­liaire duodéno-gastro-sophagien [10­12]. Cependant, le concept de reflux non-acide ne saurait se limiter à ce re­flux de bile (ou de bile et de secrétions pancréatiques) ; en effet, de nouvelles technologies ont montré par la mesure de l'impédance sophagienne que le reflux pouvait être également gazeux avec, bien sûr, toutes les combinaisons possibles entre matériel acide, non-acide, et gaz [13-15]. Enfin, le seuil de pH 4, utilisé depuis près de 3 décen­nies, pour définir le reflux acide en pH-métrie est actuellement remis en question par certains groupes de tra­vail qui distinguent aussi à côté des épisodes de reflux acides classiques (< pH 4), des épisodes de reflux « fai­blement acides » [16]. Les définitions proposées par ces groupes d'experts n'étant pas actuellement définitive­ment admises par la communauté scientifique (cf. infra), nous préférons donc, dans cette mise au point, éviter toute définition trop précise du reflux non-acide. Nous retiendrons seulement que le concept est scientifiquement fondé. Nous nous limiterons donc à : a) donner une brève description des méthodes employées pour caractériser le reflux non-acide, b) indiquer quel­ques résultats montrant son importance physiopathologique chez l'homme, c) proposer quelques pistes pour une approche thérapeutique plus spécifique.

 

Méthodes d'étude du reflux non-acide

Nous n'envisagerons pas ici le rôle de l'endoscopie et du transit baryté, si ce n'est pour rappeler que : a) la consta­tation d'un lac muqueux « biliaire » dans l'estomac a peu de valeur ; b) la détection d'un reflux baryté dans l'sophage est peu fiable [17], même si bien sûr un reflux « massif » (no­tamment après chirurgie sogastrique) n'est pas dénué d'intérêt, de même que la présence d'une hernie hiatale dont on a redécouvert récemment l'impor-tance [18].

En exploration fonctionnelle digestive, trois méthodes ont donné lieu à des travaux sur le reflux non-acide :

 

» La pH-métrie sophagienne

Elle a été la première technique uti­lisée, la notion d'un « pH alcalin » dans l'sophage étant alors considérée comme synonyme de présence d'un reflux duodéno-gastro-sophagien [19]. Malheureusement, cette hypo­thèse s'est révélée totalement fausse, le pH n'étant (en règle générale) que la résultante d'un mélange dans des proportions variables de composants acides et neutres ou alcalins. En fait, il a été démontré à multiples reprises, tant au niveau gastrique [20], qu'-sophagien, qu'un pH acide pouvait très bien être associé à la présence de sels biliaires. Plus récemment, Champion et al. [21] en couplant pH-métrie et enregistrement de la bilirubine dans l'sophage ont montré la mauvaise corrélation entre pH et concentration de bilirubine sophagienne. Au contraire, reflux acide et reflux biliaire étant souvent associés, il existait une excellente corrélation « exposition acide » (temps à pH < 4) et « exposition biliaire » de l'sophage, telle que me­surée par le Bilitec®. Le terme de reflux « alcalin » est donc source de confu­sion et ces auteurs proposaient de l'abandonner purement et simplement ! Le pH basal de l'sophage étant en général compris entre 5 et 7, la signi­fication d'un pH alcalin (> pH 7) peut certainement, à côté de problèmes pu­rement techniques, refléter différents phénomènes (déglutition de salive, pro­lifération bactérienne d'origine buc­cale, aliments légèrement alcalins ?). En pratique, on ne saurait donc retenir la pH-métrie comme méthode de dia­gnostic du reflux non-acide.

» L'enregistrement de la bilirubine

Il est réalisé au moyen d'un capteur permettant de mesurer l'absorption lu­mineuse grâce à deux diodes émettant à deux longueurs d'ondes différentes (470 nm pour le pic caractéristique d'absorption de la bilirubine et 565 nm pour la référence). Le système convertit le signal lumineux en signal électrique et le micro-ordinateur intégré calcule la différence d'absorption entre les 2 diodes. Des précautions alimentaires sont nécessaires pour éviter l'impaction de particules au contact de l'extrémité sensible de la sonde et ainsi augmenter de façon artéfactuelle l'absorption lu­mineuse. Il faut de plus éviter certaines boissons, comme le café du fait d'in-terférences possibles. Malgré ces li­mites méthodologiques, la technologie du Bilitec® a permis quelques obser­vations physiopathologiques intéres­santes. Ainsi, la sévérité des lésions d'sophagite semble corrélée à la durée d'exposition sophagienne à la bilirubine. De plus, le rôle du reflux duodéno-gastro-sophagien semble plus important chez les patients at­teints d'sophage de Barrett [21-23]. La responsabilité des épisodes de reflux de bile dans la survenue des symp­tômes observés au cours du reflux gastro-sophagien semble cependant bien moindre que pour le reflux acide ou mixte, comme l'ont montré Koek et al. [24] récemment, en particulier chez les malades sans sophagite qui sont de loin les plus nombreux. Une étude provenant du même groupe a également montré l'importance du reflux de bile dans l'apparition d'une sophagite chez des malades de ré­animation soumis à une ventilation assistée [25]. Malgré les renseigne­ments fournis, la technique de Bilitec® demeure surtout une méthode de re­cherche. Elle exige de nombreuses contraintes méthodologiques qui en limitent la portée, surtout son inter­prétation ainsi que les seuils de dé­tection nécessaires pour affirmer la présence de bilirubine ne font pas l'unanimité. Enfin, elle est surtout in­téressante lorsqu'elle est couplée à l'en-registrement du pH sophagien. Un enregistrement double de la bilirubine gastrique et sophagienne peut éga­lement faciliter l'interprétation au prix d'une diminution de la tolérance de l'examen par le malade. Ainsi, en de­hors de quelques centres spécialistes, la technique de Bilitec® s'est peu développée au cours des 10 dernières années.

 

» L'impédancemétrie sophagienne

C'est actuellement la technique la plus porteuse d'espoirs. Son principe est simple [26], puisqu'il consiste à enre­gistrer les variations de résistance au passage d'un courant électrique entre une succession de paires d'électrodes annulaires placées le long d'une sonde analogue à une électrode de pH-métrie. Le système commercialisé actuellement par la firme Sandhill permet un enre­gistrement couplé du pH-sophagien et de l'impédance avec des variantes dépendant du matériel employé et des applications potentielles (notamment en pédiatrie). Les caractéristiques phy­siques du matériel de reflux (liquide ou gazeux) qui établit ou non un pont électrique entre 2 groupes successifs d'électrodes, déterminent suivant les cas une augmentation (gaz) ou une di­minution (liquide) d'impédance so­phagienne. Il est ainsi possible de dé­tecter en principe tous les types de reflux acide et non-acide, liquide et gazeux [13-16]. L'intérêt physiopa­thologique de la méthode semble très important, et elle a déjà été appliquée à des patients résistants aux IPP [27]. Pour l'instant, elle reste toutefois une technique de recherche, pour laquelle il convient d'établir rapidement des valeurs « normales » de référence et de valider le logiciel d'analyse automa­tique développé par la firme Sandhill. C'est l'un des objectifs du Consortium CRITERE qui réunit en France et en Belgique plusieurs équipes disposant déjà de l'équipement nécessaire.

 

Approche thérapeutique

En pratique, le diagnostic de reflux non-acide se discute habituellement chez un malade non répondeur aux IPP, et nous n'aborderons pas ici la si­tuation des patients opérés et porteurs d'un montage entraînant de façon quasi expérimentale, un reflux bilio­pancréatique dans l'sophage. L'appro-che diagnostique et thérapeutique du malade résistant aux IPP implique d'abord de vérifier l'efficacité de l'in-hibition sécrétoire gastrique, ce qui si­gnifie dans la pratique de réaliser une pH-métrie sophagienne (couplée si possible à une pH-métrie gastrique), afin d'évaluer l'inhibition obtenue, et le cas échéant de modifier les moda­lités du traitement antisécrétoire, si celle-ci se révèle insuffisante. Dans l'hypothèse qui nous intéresse ici d'un malade symptomatique et/ou porteur de lésions modérées ou sévères, malgré une inhibition acide suffisante, on peut alors avoir recours, si l'on a accès à la technologie, à un enregistrement par Bilitec® et sans doute à l'avenir à une impédancemétrie. Que le reflux non-acide soit confirmé ou seulement sus­pecté, les possibilités thérapeutiques sont les mêmes (Tableau 1). Même s'il peut paraître paradoxal d'utiliser un inhibiteur de la sécrétion acide pour traiter un reflux non-acide, il convient de rappeler qu'un traitement par IPP diminue à la fois l'exposition acide de l'sophage et l'exposition à la biliru­bine sans doute du fait d'une réduc­tion du volume du contenu gastrique [21]. Cette constatation mérite d'au-tant plus d'être soulignée que l'on peut avoir affaire à un reflux mixte, acide et duodéno-gastro-sophagien, la bile et l'acide ayant, dans ce cas, un effet synergique sur le plan pathogénique. Les prokinétiques traditionnels (méto­clopramide, dompéridone) et récents (agonistes de la motiline, 5 HT- 4 ago ­nistes ou 5HT- 3 antagonistes) semblent avoir un intérêt plus théorique que réel [28]. Il en est de même sans doute des inhibiteurs CCK1 ou des chélateurs des acides biliaires. En réalité, actuelle ­ment, c'est vers l'inhibition des re­laxations transitoires du sphincter inférieur de l'sophage que se situe le maximum d'intérêt. Cette approche est logique, puisque les relaxations tran­sitoires semblent constituer le méca­nisme principal des épisodes de reflux acides et non-acides. Le baclofène, ago­niste GABA B, a fait l'objet d'une étude récente [29] chez de tels patients ayant des symptômes résistants aux IPP, une pH-métrie sophagienne normale sous IPP et un reflux biliaire pathologique. Seize patients ont ainsi reçu 20 mg de baclofène trois fois par jour, en plus du traitement par oméprazole (20 mg x 2). L'addition de baclofène entraîna non seulement une réduction du re ­flux de bile, mais aussi du score symp­tomatique. Quatre patients ont eu des effets secondaires (nausées, somno­lence). Ces résultats sont donc encou­rageants, surtout si l'on parvient à dé­velopper des agonistes GABA B spéci ­fiques bien tolérés à court et à long terme.

Faut-il enfin envisager la chirurgie anti-reflux chez les malades atteints (ou suspects) de reflux non acide ? La réponse est certainement oui, mais chez une très petite proportion de ces sujets, car il est de plus en plus évident que les malades non répondeurs aux IPP sont également les moins bons répondeurs à la chirurgie. Une grande prudence s'impose donc avec dans tous les cas, une information du patient concernant le caractère incertain des ésultats chirurgicaux. Les méthodes de traitement endoscopique peuvent sans doute également représenter une alternative avec les mêmes réserves que la chirurgie en ce qui concerne les bénéfices, mais des risques sans doute plus faibles de complications et de morbidité post-opératoire.

En conclusion, le reflux non-acide existe et tout gastroentérologue clinicien l'a sans doute rencontré ! Les nouvelles techniques d'exploration fonctionnelle, et en particulier l'impédancemétrie, devraient clarifier la situation et permettre de revoir la terminologie, afin d'éviter au maximum d'introduire des termes sujets à confusion ou non pertinents d'un point de vue clinique. D'un point de vue thérapeutique, les espoirs les plus intéressants viennent des agonistes GABA B et peut-être des traitements endoscopiques du reflux.

 

 

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