Toxicité intestinale des AINS

La toxicité digestive des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n'est pas limitée à l'estomac et au duodénum mais s'exerce également en aval, au niveau de l'intestin grêle, du côlon et du rectum [1, 2]. Chez l'homme, cette toxicité a été longtemps méconnue en raison des difficultés techniques de l'exploration intestinale dans la pra­tique clinique. Selon les données épi­démiologiques récentes, les complica­tions intestinales des AINS représentent 10 à 40 % de l'ensemble des compli­cations digestives sévères associées à la prise de ces médicaments [3, 4]. L'éventail des lésions intestinales po­tentielles est large (Tableau I). Elles peuvent se développer sur une mu­queuse intestinale saine ou bien com­pliquer l'évolution d'affections pré­existantes. Alors que la toxicité intes­tinale des AINS non sélectifs est maintenant bien connue, celle des in­hibiteurs sélectifs de la COX-2 reste encore à préciser. Ils sont moins enté­rotoxiques que les AINS non sélectifs mais ne mettent pas totalement à l'abri de complications.
 

TABLEAU I
TOXICITÉ INTESTINALE DES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS NON SELECTIFS

Intestin grêle
Entéropathie non compliquée (anomalies infra-cliniques)
Augmentation de la perméabilité intestinale
Inflammation intestinale
Malabsorption des sels biliaires
Malabsorption du D-xylose
Malabsorption des graisses

Entéropathie compliquée
Entéropathie exsudative : hypoalbuminémie
Ulcérations du grêle :

Hémorragie occulte : anémie chronique ferriprive
Complications aiguës : perforations, hémorragies
Complications cicatricielles : sténoses en diaphragme
Atrophie villositaire

Côlon et rectum

Colite non spécifique de novo
Colite éosinophile
Ulcères coliques
Sténoses coliques en diaphragme
Rectite et ses complications (sténose, perforation, fistules)
Colite microscopique (?)
Colite segmentaire ischémique
Aggravation des complications de la diverticulose : Perforation, abcès, hémorragie
Poussée de maladie de Crohn
Poussée de rectocolite hémorragique

 

 

 

 

Pathogénie de la toxicité intestinale des AINS

Les données expérimentales obtenues chez l'animal permettent de décrire un processus pathogénique en 2 temps [1]. La première étape est la rupture de la barrière muqueuse intestinale se tra­duisant par une augmentation de la perméabilité. La seconde est l'agres-sion de la muqueuse par le contenu luminal, principalement les sels bi­liaires et les bactéries, provoquant une réaction inflammatoire et éventuelle­ment des ulcérations (Figure 1).

Figure 1. Physiopathologies des lésions intestinales induites par les AINS

Selon l'hypothèse proposée par le groupe de Bjarnason [1], la rupture de la barrière muqueuse repose principa­lement sur le blocage de la phospho­rylation oxydative dans les entérocytes. Le contact direct de l'AINS avec la muqueuse intestinale apparaît comme un facteur important du pro­cessus pathogénique. Un AINS admi­nistré par voie parentérale peut conserver une toxicité intestinale s'il présente un cycle entérohépatique. A l'inverse, un AINS n'ayant pas de cycle entérohépatique comme la nabumé­tone (dont le métabolite actif apparaît après le premier passage hépatique) n'entraîne pas de troubles de la per­méabilité intestinale. Chez l'animal, la ligature du cholédoque prévient la toxicité intestinale de l'indométacine en supprimant son cycle entéro-hépa-tique et en supprimant l'effet toxique des sels biliaires.

Le blocage de la phosphorylation oxydative entraîne un déficit intracellu­laire en ATP à l'origine d'un dysfonc­tionnement des jonctions serrées intercellulaires, principal facteur de l'augmentation de la perméabilité in­testinale. La déplétion en PGs endo­gènes aggrave le processus lésionnel par des mécanismes encore mal connus. Des études récentes indiquent que les deux isoenzymes de la COX sont impliquées dans le processus pa­thogénique (cf infra). Le rôle des PGs dans le maintien de l'intégrité intesti­nale est suggéré par deux types d'ar-guments. En premier lieu, il a été rap­porté que l'administration précoce de PGs prévient chez le rat, les ulcéra­tions intestinales induites par les AINS [5]. En second lieu, il a été démontré que l'immunisation active contre les PGs E2, F2alpha et D2 induit chez le lapin le développement d'ulcères in­testinaux [6]. Des résultats contradic­toires ont toutefois été rapportés [7]. Il est clairement établi que le déficit en PGs dans la muqueuse intestinale est insuffisant à lui seul pour induire des troubles de la perméabilité et une inflammation intestinale [8].

La rupture de la barrière muqueuse intestinale permet dans un deuxième temps, l'action agressive des agents présents dans la lumière intestinale, les sels biliaires et les bactéries. Cette deuxième étape est indépendante de l'effet biochimique des AINS. Dans les études expérimentales, les ulcérations apparaissent 2 à 3 jours après l'admi-nistration des AINS alors que le taux de PGs est revenu à la normale. Le rôle des sels biliaires dans la pathogénie des lésions est suggéré par l'effet pro­tecteur de la colestyramine. L'indo-métacine et d'autres AINS sécrétés dans la bile pourraient se lier à la phos­phatidylcholine biliaire transformant ainsi les micelles mixtes en micelles simples de sels biliaires ayant un effet détergent plus important, toxique pour la muqueuse intestinale [9]. La trans­location bactérienne et la libération d'endotoxines sont à l'origine de la réaction inflammatoire et des lésions intestinales en induisant la production de cytokines (interleukine 1, THF alpha), de NO synthétase inductible et le re­crutement de polynucléaires neutro­philes circulants. La production ex­cessive de NO par la synthétase inductible et la formation de peroxy­nitrite ont un effet cytotoxique local [10]. L'adhésion des polynucléaires neutrophiles à l'endothélium de la microcirculation intestinale, leur ac­tivation et la libération de divers mé­diateurs cytotoxiques participent éga­lement au processus lésionnel [11]. Le rôle des bactéries a été démontré par le fait que la toxicité intestinale de l'indométacine ne s'exprime pas chez l'animal axénique [12] ou traité par antibiotiques à large spectre [13].

 

Épidémiologie

Les complications intestinales des AINS non sélectifs représentent 10 à 40 % des complications digestives totales (Tableau 2). Dans la cohorte ARAMIS de malades rhumatologiques suivis aux Etats-Unis et au Canada, les compli­cations basses représentaient 13 % de l'ensemble des hospitalisations pour complications digestives chez les ma­lades atteints de polyarthrite rhuma­toïde et 32 % chez les malades atteints d'arthrose [3]. Dans l'étude VIGOR, au cours de laquelle 4029 malades atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ont été traités par naproxène pendant une durée médiane de 9 mois, une analyse secondaire a évalué l'incidence des événements intestinaux sévères à 0,9 pour 100 patients-années, soit 39 % de l'incidence des événements gastro­duodénaux et intestinaux confondus [4].

Du point de vue économique, le coût des effets indésirables intestinaux a été récemment estimé aux Etats-Unis entre 15 et 30 % du coût global des complications digestives chez les pa­tients sous AINS [14].
 

T ABLEAU II
ÉPIDÉMIOLOGIE DES COMPLICATIONS INTESTINALES ASSOCIÉES À LA PRISE DE MEDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (D'APRÈS [2])

ÉtudePopulationAINSIncidence des complications intestinales
(pour 100 patients­années)
% de l'ensemble des complications gastrointestinales

ARAMIS (réf)

PR : 2 921 patients
(8 471 patients­années)

Divers AINS non sélectifs

0,19**

13 %

 

ART : 1 283 patients
(2 199 patients­années)

Divers AINS non sélectifs

0,23**

32 %

VIGOR* (réf)

PR : 4 029 patients
(2 698 patients­années)

Naproxène 1 000 mg/j

0,89 ***

39,4 %

 

PR : 4 047 patients
(2 694 patients­années)

Rofecoxib 50 mg/j

0,41**

42,7 %

* Exclusion des patients atteints de maladie inflammatoire chronique ou traités par aspirine.
** Complications intestinales définies par la nécessité d'une hospitalisation.
*** Complications intestinales définies par les critères suivants : rectorragies avec chute d'au moins 2g/dL du taux d'hémoglobine ou hospitalisation ; présence de sang occulte dans les selles avec endoscopie haute normale et chute d'au moins 2g/dL du taux d'hémoglobine ; hospitalisation pour perforation, obstruction, ulcération intestinales ou diverticulite. (VIGOR). PR : polyarthrite rhumatoïde ; ART : arthrose

 

Effets indésirables des AINS sur l'intestin grêle

Les travaux de Bjarnason et al. [1] ont démontré, chez les patients traités par AINS, l'existence d'une entéropathieinfraclinique quasi constante se tra­duisant par des troubles de la per­méabilité intestinale puis secondaire­ment par une inflammation. Parmi ces patients, un petit nombre seulement évolue vers des complications graves qui sont principalement l'hémorragie, la perforation et la constitution de sté­noses en diaphragme.

» Entéropathie infraclinique

PERMÉABILITE INTESTINALE

L'augmentation de la perméabilité intestinale chez des patients traités par AINS a été mise en évidence de façon fortuite lors d'une étude sur la patho­génie de la polyarthrite rhumatoïde [15]. L'objectif initial de cette étude était de démontrer l'existence d'alté-rations de la barrière muqueuse intes­tinale permettant le passage d'anti-gènes bactériens et une réponse immunitaire à l'origine des manifes­tations rhumatologiques. En fait, les auteurs de cette étude ont constaté qu'une augmentation de la perméabi­lité intestinale n'était observée que chez les patients polyarthritiques traités par AINS. Des résultats similaires ont été obtenus chez des sujets arthro­siques, confirmant que les troubles de la perméabilité étaient bien liés à l'effet des AINS et non à la maladie rhuma­tologique sous-jacente [15]. Par la suite, des études chez le volontaire sain ont démontré que l'augmentation de la perméabilité apparaissait rapidement, dans les 12 heures suivant l'adminis-tration des AINS et qu'elle régressait en 1 à 4 jours selon la durée de la prise d'AINS.

INFLAMMATION INTESTINALE

Les troubles de la perméabilité intes­tinale induits par les AINS exposent la muqueuse à l'action agressive du contenu luminal et entraînent une réaction inflammatoire locale. Grâce à la technique de marquage des leu­cocytes par l'indium 111, Bjarnason et al. [16] ont démontré qu'environ 50 % des patients traités par AINS depuis au moins 2 mois présentaient à la scin­tigraphie une accumulation de leuco­cytes marqués dans la fosse iliaque droite vingt heures après l'injection du marqueur. De plus, chez 2/3 d'entre eux, il existait une augmentation signi­ficative de l'excrétion fécale d'indium 111, traduisant le passage des leuco­cytes dans la lumière intestinale. Contrairement aux troubles de la per­méabilité intestinale qui apparaissent très précocement après la prise d'AINS, la réaction inflammatoire n'est détec­table qu'après un délai de plusieurs mois. Une fois installée, elle persiste longtemps, jusqu'à 16 mois après l'arrêt du traitement [16]. Récemment, l'exis-tence d'une inflammation intestinale chez les malades traités par AINS au long cours a été confirmée en mesu­rant dans les selles une protéine non dégradable provenant des neutrophiles [17]. En accord avec les hypothèses pathogéniques et les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux, il a été démontré que le métronidazole réduisait l'inflammation intestinale chez les patients sous AINS suggérant le rôle pathogène des bactéries lumi­nales [18].

 

» Entéropathie compliquée

SAIGNEMENT CHRONIQUE ET ENTÉROPATHIE EXSUDATIVE

Une anémie chronique ferriprive est très fréquente chez les patients traités par AINS au long cours. Les explora­tions endoscopiques gastro-duodénales et coliques ne permettent d'identifier la source du saignement que dans en­viron 1/3 des cas. Bjarnason et al. [19] ont démontré grâce à une technique scintigraphique que l'inflammation in­testinale induite par les AINS au long cours était associée à un saignement digestif chronique pouvant expliquer la carence en fer et l'anémie. L'anémie chronique est le plus souvent la seule manifestation des ulcérations du grêle induites par les AINS. Dans une étude autopsique chez 713 patients, Allison et al. [20] ont noté la présence d'ulcé-rations de l'intestin grêle chez 8,4 % des 249 sujets ayant reçu des AINS au cours des 6 mois précédant leur décès alors que la fréquence de ces ulcéra­tions était seulement de 0,6 % chez les 464 patients n'ayant pas reçu d'AINS pendant cette même période. L'entéro-scopie et plus récemment l'examen du grêle par vidéocapsule ont permis la visualisation directe des lésions intes­tinales hémorragiques. Morris et al.

[21] ont exploré par entéroscopie unesérie de 46 patients polyarthritiques atteints d'une anémie ferriprive chro­nique inexpliquée par les explorations endoscopiques conventionnelles. Chez 41 % de ces patients, l'examen endo­scopique mettait en évidence des éro­sions et des ulcères intestinaux [21]. Récemment, une étude pilote par vidéocapsule a montré la présence d'ul-cérations significatives dans un tiers des cas au sein d'un groupe de 20 ma­lades sous AINS versus aucun dans un groupe de 20 témoins [22].

En pratique, devant une anémie ferri-prive chez un patient sous AINS, l'ab-sence de cause endoscopique haute ou basse et de cause gynécologique chez une femme doit faire évoquer la res­ponsabilité d'une entéropathie iatro­gène. L'entéroscopie ou mieux l'exa-men par vidéocapsule peut permettre de visualiser les ulcérations induites par les AINS. Toutefois, en pratique clinique, la première étape consiste le plus souvent à proposer un apport en fer et à adapter le traitement AINS : arrêt des AINS si possible puis secon­dairement, si le traitement est indis­pensable, relais par des inhibiteurs sélectifs de la COX2 en sachant que leur tolérance intestinale au long cours est encore mal connue (cf infra).

Moins fréquente que l'anémie ferri-prive, une hypoalbuminémie est néan­moins observée chez 5 à 10 % des patients atteints de polyarthrite rhuma­toïde et traités par AINS au long cours. Bjarnasson et al. [19] ont démontré que cette hypoalbuminémie pouvait s'expliquer par une fuite protéique in­testinale. Cette entéropathie exsuda­tive a habituellement peu ou pas de conséquences cliniques. Elle relève de l'adaptation du traitement AINS selon les mêmes modalités que l'anémie chronique.

Il n'y a pas de traitement protecteur au long cours de l'entéropathie équi­valent à la gastroprotection pour la toxicité digestive haute. Des études sur un petit nombre de sujets ont rapporté l'effet bénéfique à court terme des PGs, du métronidazole et de la sulfasala­zine sur les marqueurs de l'entéropa-thie infraclinique. Toutefois, aucune étude n'a démontré leur intérêt cli­nique au long cours. Compte tenu de leurs propres effets indésirables, ces traitements n'ont pas d'indication ac­tuellement. L'adaptation du traitement AINS doit être privilégiée.

PERFORATION ET HÉMORRAGIE AIGUË

Outre l'anémie chronique ferriprive dé­crite précédemment, les ulcérations du grêle induites par les AINS peuvent se compliquer de perforation ou d'hé-morragie aiguë. Les premiers cas de perforation ont été rapportés chez des nouveau-nés traités par indométacine pour persistance du canal artériel. Par la suite, des observations isolées ont été rapportées chez l'adulte. Les don­nées épidémiologiques sont rares. Dans une étude cas-témoins, Langman et al. [23] ont rapporté que la prise d'AINS était deux fois plus fréquente chez des patients hospitalisés pour perforation ou hémorragie d'origine intestinale que chez les témoins.

Compte tenu de ces éléments, une prise d'AINS doit être recherchée devant toute perforation intestinale, sans mé­connaître une éventuelle automédica­tion. En cas d'hémorragie digestive aiguë inexpliquée par les endoscopies haute et basse chez un patient sous AINS, le diagnostic d'ulcérations du grêle liées au traitement peut être posé par la vidéocapsule ou l'entéroscopie. Dans ce cas, la reprise d'AINS non sé­lectifs est déconseillée. En l'absence de pathologie intestinale sous-jacente, le relais par un coxib peut être envi­sagé après un délai de cicatrisation des lésions hémorragiques.

STÉNOSES EN DIAPHRAGME

On désigne sous ce terme des sténoses intestinales bien centrées, formées par un mince repli circonférentiel muqueux et sous-muqueux [24]. Ces sténoses peuvent être très serrées, punctiformes. Elles sont habituellement multiples. Elles doivent être différenciées des sté­noses en défilé qui peuvent être éga­lement observées sous traitement AINS. Histologiquement, elles se caractérisent par une fibrose de la partie superfi­cielle de la sous-muqueuse et un in-filtrat inflammatoire de la muqueuse, avec ou sans ulcération. Ces sténoses siègent principalement dans l'iléon et le jéjunum. Elles sont le plus souvent révélées par des épisodes subocclusifs et un amaigrissement. Des troubles diarrhéiques sont fréquents dans les mois ou les années qui précèdent l'ins-tallation du tableau d'obstruction. Biologiquement, l'anémie ferriprive et l'hypoalbuminémie sont fréquentes. Le diagnostic radiologique est difficile en raison de la minceur des diaphragmes obstructifs. L'entéroscopie permet leur détection. Le doute sur une obstruc­tion contre-indique l'examen par vi­déocaspule. La difficulté de leur dé­tection opératoire est également sou­lignée. Le traitement est habituellement chirurgical (stricturoplastie ou résec­tion segmentaire). Lorsque les dia­phragmes sont accessibles, la dilata­tion endoscopique peut être efficace.

 

» Atrophie villositaire

Des cas exceptionnels d'atrophie vil­lositaire avec malabsorption ont été rapportés au cours de traitement par des méfénamates [25] et par le sulindac [26].

 

» Toxicité colorectale des AINS

La toxicité colique des AINS est favo­risée par les formes galéniques à libé­ration prolongée qui ajoutent à la toxi­cité systémique de ces médicaments une toxicité locale par contact direct avec la muqueuse du côlon proximal. Les complications iatrogènes survien­nent soit sur un côlon sain, soit sur une affection préexistante parfois mé­connue (Tableau I).

 

» Atteinte recto-colique de novo

COLITES de novo

De nombreuses observations de colite non spécifique induite de novo par des traitements AINS ont été rapportées depuis une vingtaine d'années [27]. Le tableau clinique associe typiquement une diarrhée sanglante, des douleurs abdominales et une perte de poids. Le délai d'apparition des symptômes varie de quelques jours à plusieurs mois voire plusieurs années. Des complica­tions aiguës à type de perforation ou d'hémorragie sont possibles, parfois inaugurales. Endoscopiquement, l'at-teinte peut être distale évocatrice d'une rectocolite hémorragique ou bien seg­mentaire évocatrice d'une maladie de Crohn, surtout lorsqu'elle touche le côlon proximal et le grêle terminal. Histologiquement, les lésions ne sont pas spécifiques. En l'absence de com­plications chirurgicales, cette évolu­tion est le plus souvent rapidement fa­vorable après l'arrêt des AINS. La rechute après réintroduction de l'AINS incriminé a été constante dans les ob­servations publiées, avec des complications fatales dans un cas [27]. Une étude épidémiologique [28] a rapporté que la prise récente d'AINS multipliait par plus de 2 le risque de diarrhée sévère. Faute d'endoscopie systématique, l'atteinte colique ne pou­vait être précisée mais il est probable qu'un certain nombre des cas observés correspondaient à des formes bénignes de colite iatrogène. La fréquence de cette pathologie est donc probable­ment sous-estimée.

Le diagnostic de colite de novo due aux AINS est toujours difficile même lorsque la chronologie est évocatrice. L'histologie, même avec l'étude de l'index apoptotique épithélial, ne permet pas d'être formel sur l'origine iatrogène de la colite. Il faut éliminer une colite infectieuse qui pourrait d'ailleurs être favorisée par la toxicité locale des AINS [29]. Le plus important est de ne pas méconnaître une au­thentique maladie inflammatoire chro­nique révélée par la prise d'AINS. Les premières poussées peuvent en effet être fugaces. Un recul de 2 à 5 ans sans récidive est nécessaire avant d'éliminer cette hypothèse.

ULCÈRES COLIQUES

L'existence d'ulcères coliques bénins dits idiopathiques est connue depuis longtemps. Ils siègent principalement dans le caecum et le côlon droit. Des observations isolées suggèrent qu'un certain nombre d'entre eux sont liés à la prise d'AINS. Ils peuvent être asso­ciés à une atteinte de l'intestin grêle et se compliquer de perforation ou d'hé-morragies [30].

COLITE ISCHÉMIQUE SEGMENTAIRE
NON GANGRÉNEUSE

Dans une étude cas-témoin, Colin et al. [31] ont rapporté une association significative entre la prise d'AINS et la survenue d'une colite ischémique non gangréneuse chez des patients am­bulatoires âgés de plus de 60 ans. Ces colites ischémiques étaient habituel­lement révélées par la survenue bru­tale de douleurs abdominales associées à une diarrhée sanglante. Endosco­piquement, les lésions étaient seg­mentaires, localisées le plus souvent dans le sigmoïde et le côlon gauche. L'évolution était habituellement rapi­dement favorable après éviction des AINS. Aucune observation avec réin­troduction n'a été rapportée.

RECTITE

Une atteinte rectale isolée peut être observée au cours des traitements AINS par voie orale. Elle peut également se voir lors des traitements locaux par suppositoires. Après l'indométacine, divers autres AINS ont été incriminés, y compris l'acide acétylsalicylique. L'intolérance locale se traduit par une réaction inflammatoire le plus souvent minime mais des lésions plus sévères sont possibles sous forme de rectite hémorragique ou d'ulcérations. Des complications sténose ano-rectale, perforation, fistule recto-vaginale ont été rapportées au cours des traite­ments prolongés et abusifs, habituel­lement dans un contexte psychiatrique [32].

STÉNOSE EN DIAPHRAGME

Des sténoses en diaphragme coliques similaires à celles décrites dans l'in-testin grêle ont été rapportées chez des patients traités par AINS au long cours. Le plus souvent, les patients recevaient un traitement au long cours par un AINS à libération prolongée. Tous les cas rapportés siégeaient dans le côlon droit et plus particulièrement dans sa partie proximale. L'existence d'un gra­dient lésionnel oral-aboral a été sou­lignée chez plusieurs patients [33]. Ces caractéristiques plaident en faveur d'un effet toxique local. Les diaphragmes résultent probablement de l'évolution cicatricielle d'ulcérations siègeant sur les valvules coliques. La séquence ul-cérations-sténose en diaphragme a d'ailleurs été observée dans quelques observations privilégiées [34]. Clini­quement, les diaphragmes coliques sont révélés le plus souvent par des douleurs abdominales, des troubles du transit et une perte de poids. Des complications aiguës à type d'occlusion ou de perforation en amont d'un dia­phragme ont été rapportées. Hormis ces rares complications justifiant une intervention en urgence, le diagnostic repose sur la coloscopie. Le diagnostic est endoscopique. L'arrêt du traitement AINS est parfois suffisant. En cas de syndrome obstructif, la chirurgie est le traitement habituel mais l'efficacité de la dilatation endoscopique a été rapportée dans un cas [35]. Une réci­dive après colectomie segmentaire a été observée chez une patiente ayant repris le même traitement AINS après l'intervention [35].

COLITE ÉOSINOPHILE

Plusieurs cas ont été rapportés dans la littérature. Le cas le mieux documenté a été observé quelques semaines après la mise en route d'un traitement par naproxène [36]. Cliniquement, le pa­tient se plaignait d'une diarrhée sévère avec altération de l'état général. Endo­scopiquement, la muqueuse colique apparaissait congestive et l'examen microscopique des biopsies décelait une infiltration éosinophile de la mu­queuse. L'atteinte colique était asso­ciée à d'autres réactions d'hypersen-sibilité : rash cutané, éosinophilie sanguine, hépatite. L'évolution a été très rapidement favorable à l'arrêt du traitement [36]. D'autres cas moins bien documentés, observés après prise de naproxène et d'acide méfénamique, correspondent probablement à la même entité pathologique [37].

COLITE MICROSCOPIQUE

Une étude cas-témoins a mis en évi­dence une association significative entre la prise prolongée d'AINS, pen­dant plus de 6 mois, et l'existence d'une colite collagène [38]. Une étude ob­servationnelle a également suggéré le rôle possible des AINS dans la sur­venue de colite lymphocytaire [39]. Toutefois, l'existence d'un lien causal reste très incertaine. En effet, des ma­nifestations rhumatologiques sont fré­quemment associées aux colites mi­croscopiques et elles pourraient expliquer la surconsommation d'AINS chez ces patients.

 

» Aggravation d'une pathologie recto-colique préexistante

DIVERTICULOSE COLIQUE

Plusieurs études épidémiologiques ont rapporté que les formes compliquées de diverticulite (perforation, fistules) sur­venaient plus fréquemment chez les patients traités par AINS, peut-être en raison du retard diagnostique lié à leur caractère plus insidieux [40, 41]. En pratique, la diverticulose colique n'est pas une contre-indication aux AINS. Toutefois, il est possible qu'un anté­cédent de diverticulite spontanée ex­pose à un risque iatrogène plus im­portant. L'utilisation des AINS chez les malades ayant un antécédent de ce type est déconseillée.

MALADIES INFLAMMATOIRES INTESTINALES CHRONIQUES (MICI)

Le rôle des PGs dans la pathogénie des maladies inflammatoires intestinales a été très débattu. Il a été suggéré ini­tialement qu'elles intervenaient dans le processus inflammatoire local et que les AINS pourraient avoir un effet bé­néfique. Cette hypothèse n'a pas été confirmée. Plusieurs tentatives de trai­tement par divers AINS chez des pa­tients atteints de rectocolite hémor­ragique se sont soldées par des échecs voire une aggravation de la maladie [42]. L'effet nocif des AINS a été confirmé par de nombreuses observa­tions de poussées de recto-colite hé­morragique ou de maladie de Crohn lors de divers traitements AINS, le plus souvent après quelques jours de trai­tement. Dans les cas où l'AINS a été réintroduit, la rechute a été constante. Deux études cas-témoins [43, 44] ont confirmé que la prise d'AINS favori­sait les poussées de colite inflamma­toire. Des études plus récentes ont rap­porté des résultats remettant en cause l'ampleur du risque [45]. Dans l'état actuel des connaissances, il reste re­commandé d'éviter la prescription des AINS chez les patients atteints de MICI.

 

» Toxicité intestinale de l'aspirine

ÉTUDES EXPÉRIMENTALES

L'aspirine a des propriétés pharmaco­cinétiques qui la différencient des autres AINS. Après administration orale, elle est absorbée par la muqueuse de l'estomac et du duodénum et n'a pas de cycle entérohépatique. Pour cette raison, elle n'a pas ou peu de contact direct avec la muqueuse in­testinale au-delà de l'angle de Treitz. Dans les modèles animaux, à l'excep-tion d'une étude ancienne utilisant des doses très élevées , il n'a pas été ob­servé d'ulcérations intestinales après l'administration orale ou parentérale d'aspirine [46]. Dans une étude récente chez le rat, il n'a pas été montré non plus d'augmentation de la perméabi­lité, ni d'inflammation intestinale après l'administration orale d'aspirine à des doses réduisant de 80 % la concen­tration des PGs dans la muqueuse in­testinale [8]. La bonne tolérance in­testinale de l'aspirine est expliquée par l'absence de contact direct avec la mu­queuse jéjuno-iléale [8].

ÉTUDES CLINIQUES

Dans une étude chez le volontaire sain, il a été rapporté que l'administration orale de 1,2 g d'aspirine deux fois à 12 heures d'intervalle entraînait une minime augmentation de la perméabi­lité intestinale, plus faible que celle in­duite par l'indométacine et de signi­fication incertaine [1, 47]. Dans un tra­vail ultérieur par le même groupe chez des malades traités par aspirine, la tech­nique de marquage des polynucléaires par l'indium 111 ne montrait pas d'in-flammation intestinale significative [48]. Ces données suggèrent que l'as-pirine a peu ou pas de toxicité directe sur l'intestin grêle au-delà de l'angle de Treitz. La présentation galénique et la rapidité du transit en particulier de la vidange gastrique pourraient toute­fois déplacer vers l'aval la toxicité lo­cale de l'aspirine. Il faut aussi garder en mémoire que l'effet antiagrégant de l'aspirine favorise l'expression de lé­sions hémorragiques préexistantes quelle que soit leur localisation. Ces 2 raisons pourraient expliquer les effets indésirables intestinaux rapportés chez des patients sous aspirine malgré l'ab-sence d'arguments expérimentaux en faveur d'une entéropathie comme celle, précoce et quasi constante démontrée pour les AINS non salicylés.

Dans une étude cas-témoins chez 66 patients aux Etats-Unis, Lanas et al. [49] ont rapporté que la prise d'AINS et particulièrement d'aspirine (90 % de l'ensemble) multipliait par 13,7 le risque d'hospitalisation pour hémor­ragie digestive haute ou basse sans prédilection de site. Dans une seconde étude réalisée en Europe, Lanas et al. [50] ont montré que la prise d'AINS (aspirine seule ou associée à un AINS non salicylé dans deux tiers des cas) multipliait par 8 le risque de perfo­ration intestinale. Parmi les 16 cas de perforation basse, 4 siégeaient dans le grêle et les autres dans le côlon. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'une perforation diverticulaire.

Au niveau de l'intestin grêle, 3 obser­vations de sténose en diaphragme ont été rapportées chez des patients sous aspirine au long cours [51]. Dans les 3 cas, la sténose siégeait au niveau du duodénum, en accord avec les don­nées pharmacocinétiques de l'aspirine qui limitent sa toxicité locale à la partie proximale de l'intestin grêle.

Au niveau du côlon, il est bien établi que le 5-ASA et ses dérivés peuvent réactiver une MICI [52]. Le mécanisme est immuno-allergique et les tests de provocation ont clairement montré le rôle des salicylates [52]. En dehors de ces formes particulières survenant sur terrain allergique, aucune étude n'a démontré à ce jour que la consomma­tion d'aspirine était associée à une ré­activation de MICI quiescentes. D'autre part, les observations de colite de novo présumée induite par l'aspirine sont très rares [27, 53] et insuffisantes pour affirmer formellement la réalité de cette entité. Au niveau du rectum, la toxi­cité locale de l'aspirine administrée sous forme de suppositoires est re­connue. De nombreux cas de rectite ulcérée parfois compliquée de sténose ont été rapportés [32].

 

» Toxicité intestinale des inhibiteurs sélectifs de la COX2

Le schéma idéal attribuant à la COX-1 la synthèse de PGs impliquées dans les processus physiologiques et à la COX2 la synthèse de PGs impliquées dans des processus pathologiques n'est pas conforme à la réalité biologique. Il est maintenant bien établi que l'inhibi-tion de chacune de ces isoenzymes a des conséquences bénéfiques et délé­tères selon le contexte. Ainsi, le rôle de la COX-2 est bien établi dans la phy­siologie rénale, l'homéostasie vas­culaire et le processus de cicatrisation de la muqueuse digestive.

ÉTUDES EXPÉRIMENTALES

COX-2 et muqueuse intestinale saine

Les premières études expérimentales chez l'animal n'ont pas rapporté de toxicité des inhibiteurs sélectifs de la COX2 sur la muqueuse intestinale saine [54, 55]. Récemment, il a été montré que l'administration aiguë de celecoxib chez le rat ne provoquait pas de troubles de la perméabilité ni d'in-flammation ou d'ulcérations de la mu­queuse intestinale [56]. A l'inverse, la survenue de perforations intestinales a été observée chez des animaux re­cevant un autre inhibiteur sélectif de la COX2, le 745 337 [57]. D'autre part, la survenue de péritonites spontanées chez des souris invalidées pour le gène de la COX2 a été signalée dès 1995 par Morham. Cette observation a été confirmée récemment par une étude exhaustive des conséquences de l'in-validation des gènes de la COX-1 et de la COX-2 chez la souris [58]. L'invalidation du gène de la COX2 mais non de la COX-1 provoquait des ulcérations intestinales de même que l'administration prolongée de celecoxib pendant 3 mois [58]. La toxicité du ce­lecoxib au long cours pourrait être liée à l'inhibition prolongée d'une COX-2 exprimée constitutivement dans la mu­queuse intestinale de la souris. Chez l'homme, la présence de COX-2 dans la muqueuse intestinale saine n'a pas été identifiée formellement. Les extra­polations doivent donc être très pru­dentes. Les études chez le volontaire sain ont montré que le rofecoxib en traitement court n'augmentait pas la perméabilité intestinale, ni le saigne­ment gastrointestinal mesuré par le marquage des globules rouges [59]. D'autre part, il a été rapporté qu'un inhibiteur sélectif, le nimesulide, contrairement au naproxène, n'aug-mentait pas l'excrétion fécale de cal­protectine après deux semaines de trai­tement chez le volontaire sain [60]. Actuellement, il n'y a pas de données disponibles sur la tolérance intestinale des coxibs chez des patients traités pendant plusieurs années.

COX-2 et muqueuse intestinale inflammatoire

Dans les modèles de colite inflamma­toire, il a été démontré une augmen­tation de la synthèse de PGs qui ré­sulte de l'induction d'une activité COX2 alors que l'activité COX1 est inchangée [61]. Des études expérimentales ont suggéré que les PGs synthétisées par la COX2 pourraient jouer un rôle béné­fique dans la régulation du processus inflammatoire et la cicatrisation. En fait, le rôle de la COX-2 dans les modèles animaux de colites est contro­versé. Il a été rapporté que les inhibi­teurs sélectifs que la COX2 amé­lioraient, n'avaient aucun effet ou bien aggravaient l'évolution des colites expérimentales [2].

ÉTUDES CLINIQUES

Incidence des complications intestinales sous inhibiteurs sélectifs de la COX-2

Les seules données disponibles pro­viennent de l'analyse secondaire de la base de données de l'étude VIGOR comportant deux groupes d'environ 4000 malades atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par naproxène ou rofécoxib pendant une durée mé­diane de 9 mois. L'incidence des événements intestinaux sérieux était moitié moindre dans le groupe anti-COX-2 (0,41 versus 0,89 pour 100 pa-tients-années), suggérant une toxicité intestinale globalement moindre des anti-COX-2 [4] (Tableau II). Il faut émettre plusieurs réserves avant de généraliser les conclusions de cette étude. La première est qu'il s'agit d'une étude post-hoc et non prospective, avec des critères pré-définis. En second lieu, les hémorragies, qui pèsent beaucoup dans le décompte des événements sérieux, ont pu être pour partie dans le groupe naproxène le fait de l'action anti-agré-gante pro-hémorragique du naproxène, pouvant faire saigner de façon non spécifique des lésions non directement induites par les AINS. Enfin, en l'ab-sence de groupe contrôle sans AINS, l'étude ne permet pas d'affirmer for­mellement l'existence d'un excès de risque lié au rofecoxib.

Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et MICI

Les premières données concernant l'in-fluence des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez les malades atteints de MICI sont contradictoires. Des premiers cas cliniques de poussées brutales de MICI (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) chez des malades dé­butant un traitement par coxib ont été publiées [62, 63]. A l'inverse, la bonne tolérance des anti-COX-2 a été rap­portée dans une série limitée de 11 ma­lades traités pendant 9 mois en moyenne [64]. En attendant des don­nées cliniques plus fiables, et compte tenu de la complexité des données ex­périmentales, la prudence veut de dé­conseiller, chez les malades atteints de MICI, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 comme les AINS non sélectifs.

 

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