Les cancers des voies biliaires et du pancréas, essentiellement des adéno­carcinomes, sont de pronostic très sombre du fait d'un diagnostic très tardif mais également d'un « génie évo­lutif » marqué par une agressivité par­ticulière. Leur traitement est dominé par la chirurgie qui n'est hélas que ra­rement réalisable et de résultats sou­vent décevants du fait de la grande fréquence des récidives post-opéra-toires. Quelques progrès actuels re­donnent de l'espoir et laissent envi­sager une meilleure prise en charge dans le futur. Néanmoins, dans l'im-médiat, il est important d'inclure ces patients dans les essais thérapeutiques en cours, de façon à progresser plus vite vers une meilleure prise en charge thérapeutique.

 

Cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est un cancer fréquent, septième cause de décès par cancer en France, responsable de plus de 40 000 décès par an en Europe ! Sa fréquence a régulièrement augmenté jusqu'au début des années 1990 pour se stabiliser depuis, voire diminuer aux USA. Cette diminution pourrait être en rapport avec la diminution du taba­gisme. En effet, le tabac, principal fac­teur de risque, serait responsable de 1/3 des cancers du pancréas ; d'autres facteurs interviendraient [1] comme l'alcool, les organochlorés et certaines pathologies comme le diabète et la pancréatite chronique ; enfin, il exis­terait quelques rares cas de formes fa­miliales ou héréditaires (pancréatites familiales, mélanomes familiaux, syn­drome HNPCC, ) représentant moins de 3 % de ces cancers.

La principale caractéristique de ce cancer est son pronostic catastro­phique. En effet, l'espérance de vie à 5 ans, tous stades confondus est mi­nime, inférieure à 5 % voire à 1 %. En ce sens, la lecture des registres qui a usuellement l'avantage de rendre modeste, est ici très déprimante En Suède, dans la population de Malmö [2], 575 patients ont eu, entre 1977 et 1991 un diagnostic de cancer du pan­créas (95 % de preuves histologiques ou cytologiques) ; une chirurgie cura­tive était tentée chez 24 patients (4,2 %) avec 2 survivants à 5 ans ; la survie à 5 ans de l'ensemble de la population était de 0,5 % (3 survivants) Ce mauvais pronostic n'est pas uniquement dû à un diagnostic tardif puisque si la survie médiane des patients traités au stade métastatique ne dépasse pas 6-8 mois, le pronostic des patients opérés à visée curative est également sombre même pour les petites tumeurs de moins de 2 cm de diamètre. Des facteurs plus spécifiquement tumoraux avec une agressivité particulière de ces tumeurs entrent certainement en jeu.

Des progrès sont bien évidemment né­cessaires et plusieurs axes de recherche sont développés, essentiellement autour de 3 grandes questions : 1) est-il possible grâce à un traitement adju­vant de diminuer le risque de récidive après une chirurgie curative ; 2) est-il possible de rendre résécable une tu­meur localement avancée et 3) quels sont les meilleurs traitements des formes métastatiques et quels béné­fices apportent-ils ?

 

Que faire après une résection complète pour diminuer le risque de récidive ?

La survie à long terme après résection à visée curative [3] ne dépassant pas 20-30 % ; améliorer ces chiffres est indispensable, ce qui pose avec force la question des traitements adjuvants. La réponse est loin d'être évidente avec deux pistes qui pour l'instant tiennent peu leurs promesses. La première piste nous vient des USA avec une associa­tion radio-chimiothérapique ; le tra­vail princeps du GITSG [4] montrait un avantage en survie globale (survie à 2 ans 18 % vs 43 %) en faveur d'une association de radiothérapie (2 X 20 Gy) et de 5FU (hebdomadaire pendant 2 ans) par rapport à un simple suivi post-opératoire, cependant l'effectif de cet essai était très faible (43 patients) et sa qualité méthodologique médiocre.

Un essai de confirmation européen avait alors été initié par l'EORTC [5] en 1987 avec le même schéma de ra­diothérapie et une chimiothérapie par 5FU plus « moderne », car en perfusion continue. Malgré un plus grand nombre de patients inclus, aucune dif­férence en survie médiane ou à 5 ans n'était notée malgré une tendance non significative en faveur du bras traité. Malgré les résultats décevants de ces deux études, aux USA, cette option radio-chimiothérapique post-opéra-toire reste proposée dans les recom­mandations.

Tout ceci a été partiellement remis en cause par les résultats d'une étude européenne, l'ESPAC-1 [6]. Cette étude ayant inclus 541 patients éligibles com­parait quatre grandes possibilités : chi­rurgie seule, chimiothérapie adjuvante (schéma FUFol mensuel sur 6 mois), radio-chimiothérapie adjuvante (20 Gy X 2 avec bolus de 5FU de J1 à J3) et radio-chimiothérapie adjuvante suivie de chimiothérapie. Les praticiens pou­vaient inclure les patients dans ce schéma factoriel 2 X 2 pur ou dans 2 autres options : chimioradiothérapie ou non (chimiothérapie libre) ou chi­miothérapie ou non (chimioradiothé­rapie libre). Deux grandes questions étaient posées : intérêt du traitement radio-chimiothérapique et intérêt de la chimiothérapie post-opératoire. Deux grands types d'analyses ont été effectués : à partir des groupes du plan factoriel (randomisation pure) et en associant ces patients à ceux rando­misés entre : 1) radiochimiothérapie ou non (qu'ils aient reçu ou non de la chimiothérapie) ou 2) chimiothérapie ou non (qu'ils aient reçu une radio­chimiothérapie ou non). Les résultats montrent que la réalisation d'une radio-chimiothérapie n'améliore pas la survie, que l'analyse soit faite à partir des patients du plan factoriel ou plus globale, la tendance allant (p = 0,09) même contre cette hypothèse avec un effet délétère (non significatif) de cette association ! Les résultats sont plus in­téressants en ce qui concerne la chi­miothérapie : aucune différence (survie médiane 17,4 mois vs 15,9 mois) si l'on se limite aux patients inclus dans le plan factoriel (285 patients, p = 0,19), différence nette (473 patients ; p = 0,0005) si l'on prend l'ensemble des patients (survie médiane : 19,7 mois vs 14 mois). Les conclusions sont donc difficiles à tirer de façon formelle et, avec les auteurs, nous pouvons dire que des essais randomisés complé­mentaires sur les chimiothérapies ad­juvantes sont nécessaires du fait de l'absence de bénéfice clair de la chi­miothérapie dans l'analyse des résul­tats du schéma 2 X 2 . Pour ce groupe de travail, ces résultats n'ont pas in­cité à garder un bras radiochimiothé­rapie dans le nouvel essai ESPAC-3 qui garde un bras contrôle chirurgie seule et 2 bras expérimentaux de chimio­thérapie : FUFol et gemcitabine. Notons que dans une analyse s'intéressant à l'influence de l'état de la tranche de section [7], le possible bénéfice de la chimiothérapie n'était retrouvé que chez les patients R0 et non pas chez ceux ayant une marge envahie (mé­diane de survie 11 mois vs 10,3 mois avec ou sans chimiothérapie) Les perspectives européennes de traitement adjuvant des cancers du pancréas se tournent donc plus vers la chimiothé­rapie adjuvante [8] mais dans l'immé-diat, aucun traitement adjuvant n'est à recommander.

 

Peut-on rendre résécable une tumeur pancréatique localement avancée ?

La chirurgie, seule option curatrice, n'est réalisable que chez 5 à 20 % des patients lors du diagnostic soit du fait d'une maladie déjà métastatique soit du fait d'une extension loco-régionale (notamment vasculaire) contre-indi-quant un tel geste. Chez ces patients ayant une tumeur localement avancée, sans métastases, il semblerait intéres­sant de tenter, par un traitement ini­tial, de rendre ces tumeurs résécables et donc possiblement curables. Il n'existe pas d'études randomisées sur ce sujet mais plusieurs séries rétro­spectives ou de phase II de qualité très variable. Globalement, une revue de Néoptolémos et al. [8] considère que cette option permettrait de réaliser une chirurgie potentiellement curable chez 19 à 64 % des patients ayant une tu­meur considérée initialement comme localement avancée mais non résé­cable. En fait, les séries sont très dis­parates, tant en terme de définition de tumeur localement avancé, qu'en terme de schéma de chimioradiothérapie, et qu'en terme de résultats. Dans les sé­ries sans Gemcitabine, le pourcentage de patients pouvant bénéficier d'une chirurgie seconde va de moins de 10 % [9, 10], à 29 % [11], plusieurs séries se situant autour de 20 % [12-14]. Une analyse rétrospective des nouveaux schémas à base de Gemcitabine [15] constate que 9 parmi 67 patients (13 %) ayant une résection considérée initia­lement comme limite ou impossible, ont pu avoir une chirurgie de qualité après un schéma associant radiothé­rapie et gemcitabine. Il faut cependant noter que dans plusieurs séries, il exis­tait quelques patients en réponse his­tologique complète et que plusieurs d'entre eux devenaient des « longs sur­vivants ». Il semble pour l'instant dif­ficile de considérer une radio-chimio-thérapie comme un standard pouvant transformer une lésion localement avancée en opérable ; cependant, la réalisation d'un bilan est nécessaire en post-radiochimiothérapie pour ne pas passer à côté des quelques patients pour lesquels une chirurgie de résec­tion est devenue possible et qui de­vraient alors bénéficier d'une résec­tion chirurgicale à visée curative [16].

A cette proposition optimiste, certains ajoutent que chez des patients poten­tiellement résécables, un traitement préopératoire permet de réévaluer les patients à peu de distance du dia­gnostic ce qui permettrait, dans un nombre non négligeable de cas, d'éviter d'opérer un patient ayant une maladie très évolutive. Les résultats tendent à démontrer que, lorsque les tumeurs étaient initialement considérées comme résécables, un traitement néoadjuvant (par radio-chimiothérapie) permettait de réaliser une résection dans 45 à 100 % des cas c'est-à-dire pour White et al. [14] d'éviter la morbidité d'une chirurgie chez de nombreux patients, le bilan post-traitement néoadjuvant / préopératoire permettant de récuser ce geste du fait d'une évolution rapide­ment défavorable sous traitement.

Donc, si le but premier d'une associa­tion radio-chimiothérapique en cas d'adénocarcinome pancréatique loca­lement avancé reste, hélas palliatif, il ne faut pas passer à côté des patients qui ont répondu à ce traitement et qui peuvent bénéficier d'une chirurgie se­conde avec, peut-être quelques cas de guérisons. Une réévaluation après ce traitement est donc indispensable et en cas d'amélioration, le dossier doit être rediscuté avec le chirurgien.

 

Quels sont les meilleurs traitements des formes métastatiques ?

Les adénocarcinomes pancréatiques qui surexpriment nombre de gènes de chimiorésistance (MDR, GST) sont peu sensibles aux chimiothérapies systé­miques. Le taux de réponse objective, en utilisant des critères stricts, ne dé­passe qu'exceptionnellement les 15 % ! et la médiane de survie n'est qu'ex-ceptionnellement supérieure à 8 mois. La littérature est assez homogène, hélas, sur ces points, malgré l'inclu-sion fréquente dans les essais de pa­tients ayant un meilleur pronostic comme des tumeurs ampullaires ou des lésions localement avancées non métastatiques ; il nous faut ici rap­peler la difficulté d'appréciation de la réponse tumorale d'une maladie pan­créatique localement avancée.

Il semble important de rappeler tout d'abord qu'une polychimiothérapie est en terme de survie préférable à un simple traitement de confort, avec dans les études les plus récentes, un béné­fice en survie de l'ordre de 3,5 à 4 mois, celle-ci passant de 2,5-4 mois sans traitement à 6-8 mois sous chimio­thérapie [17, 18]. Dans une de ces études, cette amélioration de la survie allait de pair avec une amélioration de la qualité de vie.

En 1997, l'essai de Burris et al. [19] démontrant l'intérêt de la gemcitabine dans cette indication, allait stimuler l'intérêt pour la chimiothérapie ; te­nant compte de la rareté des réponses objectives et de la dissociation entre réponse tumorale et amélioration cli­nique avec la gemcitabine, les auteurs avaient défini le concept de bénéfice clinique en prenant en compte deux paramètres principaux, l'évaluation de la douleur (EVA et consommation d'an-talgiques) et l'évaluation de l'état gé­néral, et un critère accessoire (le poids). Etaient considérés comme répondeurs sur le plan du bénéfice clinique, les patients ayant soit une amélioration de la douleur (diminution des antal­giques ou de l'intensité mesurée de la douleur) soit une amélioration de l'état général (+ 20 points de Karnofsky) soit une stabilité de ces deux paramètres avec une prise pondérale (+ 7 %). Cette étude comparant le 5FU en bolus heb­domadaire à de la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m 2 de façon hebdo­madaire (7 semaines sur 8 puis 3 se­maines sur 4) randomisait 126 pa­tients ; le pourcentage de patients ayant une réponse clinique était lar­gement supérieur avec la gemcitabine (23,8 %) qu'avec le 5FU (4,8 %), le taux de réponse objective nul sous 5FU, était très faible (5,4 %) sous gemcitabine mais il existait un gain en terme de survie médiane (5,6 mois vs 4,4 mois), de survie à 1 an (18 % vs 2 %) et de survie sans progression (9 semaines vs 4 semaines) en faveur de la gemcita­bine. Ces données ont été confirmées lors de l'analyse de la cohorte de pa­tients traités en compassionnel.

L'autre alternative est le 5FU en asso­ciation avec le CDDP ; ce schéma a été testé dans un essai de la FNCLCC [20] qui a inclus 207 patients. Le schéma de 5FU en association avec le CDDP (FUP) était le schéma classique, lourd, associant 5FU 1 g/m 2 /j pendant 5 jours à du CDDP 100 mg/m 2 à J1 ou J2 ce qui explique que la toxicité avec ce schéma était majeure (48 % de toxicité grade 3 ou 4). Le schéma FUP était meilleur que le 5FU seul, en terme de réponse ob­jective (nul dans le bras 5FU seul et d'à peine 12 % dans le bras FUP) et de survie sans progression, mais les chiffres de survie globale étaient semblables (médiane 112 j vs 102 j) et médiocres. L'avenir de cette association réside peut-être plus dans le schéma LV5FU2-P qui semble mieux toléré [21] et probable­ment actif sur la tumeur et sur l'état général. Une étude de phase III sous l'égide de la FFCD comparant ce schéma à la gemcitabine en monothérapie devrait débuter en 2004.

Dans l'immédiat, le schéma le plus séduisant est l'association gemcitabine oxaliplatine développée par le GER­COR. En phase II, ce schéma donnait 30 % de réponses objectives avec une survie médiane légèrement supérieure à 9 mois. Une étude de phase III menée par ce groupe a comparé ce schéma à la gemcitabine seule. Les résultats, en­core préliminaires [22], semblent très intéressants. En 2 ans, 326 patients ont été inclus, 313 ont été traités ; les patients des 2 groupes étaient compa­rables. Le schéma d'association donnait plus de réponse tumorale (28 % vs 17 %), plus de bénéfice clinique (39 % vs 28 %) et une meilleure survie sans progression (25 semaines vs 16 se­maines) que la gemcitabine. Les ré­sultats de survie globale sont attendus avec impatience pour prouver qu'enfin, le traitement des adénocar­cinomes pancréatiques peut sortir du trou noir dans lequel disparaissaient tous les essais jusqu'à présent et pour faire mentir un radiothérapeute amé­ricain qui disait que « les essais théra­peutiques dans le cadre des cancers du pancréas ressemblaient un peu à réar­ranger les chaises longues sur le pont du Titanic »

La chimiothérapie palliative des adé­nocarcinomes du pancréas doit, pour l'instant viser, bien sûr à améliorer le pronostic des patients en améliorant leur médiane de survie mais surtout à améliorer leur confort ; la notion de bénéfice clinique, quoique discutée, est particulièrement raisonnable dans cette pathologie gravissime sans es­poir de guérison.

 

Cancers des voies biliaires

Les cancers des voies biliaires (arbre biliaire et vésicule) sont plus rares (7 000 cas par an aux USA dont plus de 5 000 cas de cancers de la vésicule). Ces adénocarcinomes ont en commun avec les cancers du pancréas un pro­nostic catastrophique (survie à 5 ans des cancers de la vésicule, inférieure à 5 %) en rapport avec un diagnostic très souvent tardif. Les facteurs favo­risants sont dominés par la lithiase biliaire ; plus rarement, sont incriminés les kystes cholédociens, la cholangite sclérosante, des infections parasi­taires Leur traitement curatif est chirurgical et les séries de la littéra­ture concernant les traitements médi­caux (hors traitements instrumentaux) sont rares, disparates et de petits ef­fectifs. Il semble plus raisonnable de li­miter ici notre propos à rapporter les propositions de la FFCD (hors essais thérapeutiques). Ces propositions, concernant les cancers des voies bi­liaires extra-hépatiques sont égale­ment valables pour les cancers de la vésicule biliaire.

En cas de résection chirurgicale, aucun traitement adjuvant n'est recommandé. Si la lésion est non résécable, le pre­mier geste doit être un drainage bi­liaire, une association radiochimio­thérapique est actuellement en cours d'essai et est raisonnable chez les pa­tients en bon état général. Devant une forme métastatique, chez les patients en bon état général, une chimiothé­rapie doit se discuter notamment avec une association 5FU Cisplatine, pro­bablement plutôt en utilisant le schéma LV5FU2-P.

Les cancers du pancréas et des voies bi­liaires sont des affections redoutables. Leur traitement est dominé par la chi­rurgie mais les résultats restent mé­diocres. Quelques progrès sont notés en chimiothérapie palliative, notam­ment grâce à l'utilisation de la gem­citabine et de l'oxaliplatine ; il est à es­pérer qu'ils se confirmeront et que l'utilisation de ces schémas en adju­vant permettra une amélioration du pronostic global.

 

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