La pancréatite auto-immune

La pancréatite chronique auto-immune (PCAI) est une entité à part. Elle a été décrite pour la première fois par l’équipe de Sarles et al. [1]. La première véritable série, fondée sur une étude anatomopathologique, a été publiée par une équipe belge en 1997 [2]. Depuis, de très nombreuses publications ont tenté de préciser la nosologie, l’histoire naturelle et les critères diagnostiques de cette affection. Bien qu’elle soit caractérisable, nous verrons que de nombreuses questions restent en suspens, notamment la mise en évidence d’un profil sérologique fiable et utile [3]. Il persiste encore à ce sujet de nombreuses discordances entre les séries japonaises et les séries européennes.

La PCAI reste une maladie rare qui ne représenterait que moins de 2 % des cas de pancréatite chronique (PC) [4]. Après avoir éliminé les causes les plus fréquentes de PC, des stigmates d’autoimmunité sont cependant trouvés chez 40% des malades ayant une PC considérée comme idiopathique jusqu’à plus ample informé [3].

Deux écueils sont à éviter :

  • proposer une résection pancréatique à un malade ayant une PCAI pseudo-tumorale;
  • ne pas proposer de corticothérapie à un malade souffrant de douleurs en rapport avec une PCAI.

Une terminologie en voie de normalisation

Depuis les premières publications, de très nombreux termes ont été utilisés dans la littérature pour dénommer la PCAI. Citons : « sclerosing pancreatitis», «duct destructive chronic pancreatitis», «chronic inflammatory sclerosis of the pancreas », « sclerosing pancreatocholangitis», «lymphoplasmatic pancreatitis», «autoimmune pancreatitis ». Le terme français le plus proche de la réalité histologique est celui de pancréatite chronique lymphoplasmocytaire qui rend bien compte de la nature de l’infiltration cellulaire et ne préjuge pas de son mécanisme. En revanche, le terme de PCAI est le plus usité, y compris en anglais et nous l’adopterons pour la suite de cette mise au point.

Une entité histologique indiscutable

Les lésions consistent en une fibrose, une atrophie des acini, une infiltration lympho-plasmocytaire péri-veineuse et surtout péri-canalaire [5-9]. Ceci a particulièrement été bien décrit dans la série belge reposant sur des pièces opératoires [2]. L’infiltrat lymphocytaire est composé en majorité de lymphocytes TCD4+ HLA-DR+ [2, 6, 9, 10] (Fig. 1).

fig 1

Une imagerie souvent évocatrice mais non univoque

La PCAI peut prendre deux formes en imagerie : une atteinte diffuse ou une forme pseudo-tumorale. La forme pseudo-tumorale est caractérisée par la présence d’une ou plusieurs masses intra-pancréatiques qui peuvent être confondues avec une tumeur maligne (Fig. 2 et 3). Ceci peut aboutir à l’indication inappropriée d’une résection pancréatique, voire d’une chimiothérapie si une biopsie n’est pas réalisée. Une infiltration des tissus péripancréatiques peut en imposer pour des signes d’envahissement tumoral et aboutir non seulement au diagnostic erroné de formation tumorale mais encore de sa non résécabilité! (Fig. 3). Dans notre expérience, les formes pseudo-tumorales représentent 29% des PCAI [3].

fig2fig 3

Leparenchyme pancréatique est généralement «délobulé »,avec une hypertrophie parfois très importante (Fig. 4et 5). Il peut être entouré par unpseudo-anneau hypodense en scanographie (Fig. 2), hypointense en imagerie par résonance magnétique (IRM) pondérée en T2 due à l’infiltrat inflammatoire péri-pancréatique. La glande elle-même est hypointense en IRM pondérée en T1et le contraste est pris avec retard que ce soit en scanographie ou en IRM [11-14]. Dans une étude italienne, la sensibilité et la spécificité de la scanographie pour le diagnostic de PCAI étaient respectivement de 86% et 95% [13]. Les calcifications pancréatiques n’ont jamais été observées dans notre série [3]. Elles peuvent cependant être présentes au cours de l’évolution chez environ 20 % des malades traités par corticoïdes selon les résultats d’une étude portant sur 42 malades suivis en médiane pendant 54 mois; elles seraient plus fréquentes (50%) chez les malades ayant des rechutes à distance de l’arrêt du traitement [14]. La survenue de pseudokystes est possible, mais c’est un événement rare [2, 3, 11, 15].

fig 4fig 5

L’imagerie canalaire est plus univoque, montrant une raréfaction des canaux pancréatiques secondaires, un canal pancréatique principal anormalement fin et irrégulier avec des sténoses étagées sans dilatation (Fig. 6 et 7). Cet aspect est comparable à celui des voies biliaires dans la cholangite sclérosante («en arbre sec») [16]. Il a été particulièrement bien décrit dans l’article de Ectors et al. [2] et il est désormais connu sous le nom de «duct destructive chronic pancreatitis ». En échoendoscopie, le canal pancréatique apparaît fin, irrégulier avec des parois parfois épaissies. En raison de la finesse du système canalaire,celui-ci est difficilement visible en pancréato-IRM. La non visualisation d’une longue portion du canal pancréatique sur une pancréato-IRM bien faite (c’est-à-dire avec une reconstruction canalaire en coupes épaisses) est particulièrement évocatrice (Fig. 6). Rappelons que les sténoses tumorales sont habituellement très courtes et abruptes. Fait caractéristique, le canal pancréati que n’est habituellement pas dilaté en amont des formations pseudo-tumorales ou de la sténose. Cet argument est essentiel pour remettre en cause le diagnostic de tumeur maligne, surtout l’adénocarcinome.

fig 6fig 7

L’échoendoscopie peut montrer une hypertrophie diffuse (70%) ou focale (30%) de la glande pancréatique qui apparaît hypoéchogène et hétérogène [12, 17] (Fig. 8). La finesse et l’irrégularitédes canaux pancréatiques, l’absence de calcifications pancréatiques sont particulièrement bien mise en évidence par cette techniquequi peut en outre montrer un épaississement de la paroi de la voie biliaire.

fig 8

Un profil sérologique non défini

La présence d’auto-anticorps nombreux et variés a été décrite. Il s’agit du facteur rhumatoïde, des anticorps anti-nucléaire, anti-lactoferrine, et anti-anhydrase carbonique [9, 18]. Ces deux derniers sont difficilement dosables en France en pratique courante et leur réel intérêt diagnostic n’est pas démontré. La lactoferrine et l’anhydrase carbonique qui sont présentes sur de nombreuses cellules d’organes aux fonctions exocrines pourraient être des cibles antigéniques. D’autres auteurs ont montré que les IgG4, la concentration sérique de complexes immuns et la sous classe IgG4 des complexes immuns étaient plus élevées chez les malades ayant une PCAI que chez les témoins. De plus,ces différentes concentrations diminuaient sous traitement corticoïdes [19]. Il est cependant important de noter que la PCAI ne s’accompagne habituellement pas de manifestations en rapport avec le dépôt d’immuns complexes comme les arthrites ou la glomérulonéphrite. Le rôle des IgG4 dans la pathogénie des PCAI reste donc à confirmer. L’atteinte d’autres organes par des lymphocytes marqués aux IgG4 par immunohistochimie a été décrite [20-25]. La fréquence des auto-anticorps dans les séries japonaises est très élevée (60 à 75% pour les facteurs antinucléaires) et la présencede ceux-ci est devenue un critère d’inclusion dans cette littérature [9].

Notre expérience et celles d’autres auteurs sont très différentes. Dans la série d’Ectors et al. [2] comportant 12 patients ayant une pancréatite de type «duct destructive», il était noté l’absence de facteurs antinucléaires et d’hypergammaglobulinémie chez la totalité d’entre eux. Ce fait avait motivé le refus de l’éditeur d’appeler «auto-immune» cette forme de pancréatite. En prenant comme critères d’inclusion des critères cliniques, morphologiques et histologiques comparables aux séries asiatiques, nous n’avons noté la présence de facteurs anti-nucléaires que dans 8% des cas, d’une hypergammaglobulinémie dans 7%, des IgG4 sériques élevées que dans 2 des 6 cas de PCAI dans une forme pseudotumorale et une seule des 9 PCAI à forme duct-destructive [3]. Wakabayashi et al. associant 3 cas personnels à 15 cas publiés dans la littérature japonaise ont décrit 3 groupes dans les formes «duct destructive» : les PCAI associées : a) au syndrome de Sjögren ou à une cholangite sclérosanteprimitive (n=8) ; b) avec hypergammaglobulinémie ou facteurs antinucléaires positifs (n=5); c) sans stigmates biologiques d’auto-immuniténimaladie auto-immune associée (n=5) [26]. Notre expérience suggère que ce troisième groupe est prédominant. Dans une étude espagnole, les auteurs rapportaient une élévation des anticorps anti-anhydrase carbonique de type 2 et d’IgG4 plus fréquente en cas de pancréatite «idiopathique» (respectivement 28% et 15%) qu’alcoolique (respectivement 10 % et 8%). Chez les malades ayant un syndrome de Sjögren, une élévation de ces anticorps était notée dans respectivement 64% et 0 % des cas. Les anticorps étaient rarement présents dans le groupe témoin (< 2%) [27]. Fait important, la réponse thérapeutique aux corticoïdes des formes duct-destructive de PCAI ne semble pas dépendre de la présence ou non d’auto-anticorps sériques [28].

L’intérêt diagnostique de la recherche des auto-anticorps reste dont à démontrer. Leur positivité est indiscutablement un argument en faveur du diagnostic de PCAI mais leur valeur prédictive négative est faible.

Quels signes cliniques doivent finalement y faire penser ?

La PCAI est plus fréquente chez les hommes. L’âge au premier symptôme est varié, allant en moyenne de 28 à près de 60 ans [3, 9, 18]. La fréquence des manifestations cliniques est extrêmement variée. Les douleurs sont fréquentes. Les pancréatites aiguës sont exceptionnellement citées dans la littérature japonaise [18] alors qu’elles représentent 5 cas sur 12 dans la série de Ectors et al. [2]. Dans notre série, une pancréatite aiguë était notée dans 85% des formes «duct destructive» et 55% des formes pseudo-tumorales [3]. Il en est de même pour la cholestase (habituellement ictérique) présente dans 75 à 100% des séries japonaises [8, 9, 19], 5 cas sur 12 de la série belge [2], 46% des formes pseudo-tumorales et 11 % des formes «duct destructive» de notre série [3]. L’altération de l’état général est habituellement absente ou modérée.

Finalement, on peut se trouver devant un malade ayant des douleurs pancréatiques ou une pancréatite aiguë sans cause évidente, sans altération de l’état général. L’imagerie – dont la qualité est ici essentielle – montre une infiltration diffuse ou une formation tumorale mais particulière notamment en raison de l’absence de dilatation canalaire en amont (permettant de remettre en cause le diagnostic de tumeur maligne) et par la rareté des calcifications pancréatiques (remettant en cause le diagnostic de PC).

Le problème essentiel est le diagnostic différentiel avec l’adénocarcinome pancréatique [6, 7, 29, 30]. La PCAI reste une des causes les plus fréquentes de pancréatectomie inappropriée. Certains aspects de la PCAI font évoquer à tort un adénocarcinome comme la présence d’une infiltration péri-artérielle ou péri-veineuse (20% des cas) [6, 29]. La tomographie à émission de positrons après injection de 18-fluorodéoxyglucose est de peu d’intérêt car une fixation assez diffuse est fréquente qui traduit un hypermétabolisme des cellules pancréatiques; elle peut encore plus orienter à tort vers le diagnostic d’adénocarcinome [31]. La PCAI peut mimer un lymphome en cas d’élargissement global du parenchyme avec présence d’une ou plusieurs masses d’allure tumorale en son sein; la présence d’adénopathies coeliaques parfois volumineuses (= 30 mm) peut simuler ce diagnostic [6, 7]. A l’inverse, un lymphome pancréatique peut prendre l’aspect d’une PCAI et réagir temporairement à une corticothérapie. L’immunomarquage montrant alors une infiltration monoclonale par des lymphocytes B (et non pas T) doit permettre un rétablissement du diagnostic.

La crainte du diagnostic de tumeur maligne explique que le diagnostic de PCAI n’ait étéposé, trois fois sur quatre dans les séries publiées, qu’après résection pancréatique [4].

L’utilité d’une biopsie préopératoire a été suggérée par les auteurs japonais [32-35]. Elle se discute en cas de doute diagnostique avec un cancer ou en présence d’une infiltration diffuse du pancréas qui peut être causée par un adénocarcinome infiltrant (forme rare), un lymphome, un plasmocytome ou des métastases. Elle devrait permettre d’éviter une résection pancréatique inutile et inciter à proposer un test aux corticoïdes en première intention chez un malade symptomatique. La biopsie sous échoendoscopie ou peropératoire serait rentable trois fois sur quatre [17, 34]. Elle permettrait d’abord d’éliminer raisonnablement un diagnostic de tumeur maligne mais aussi d’évoquer la PCAI en présence de l’association d’une fibrose pancréatique et d’un infiltrat lymphoïde très évocateurs de cette affection.

Les maladies associées : rarement présentes mais elles facilitent le diagnostic

La PCAI peut être associée à d’autres maladies auto-immunes (Tableau I). La fréquence de cette association est diversement appréciée allant de 35 à 56 % dans la littératurejaponaise [8,18], 16% dans la série belge [2] et 18 à 36% dans notre série [3].

ATTEINTES EXTRA-PANCRÉATIQUES ASSOCIÉES À LA PANCRÉATITE AUTO-IMMUNE [3, 22, 39, 40, 47]

  • Appareil digestif
    • Biliaire (cholangite sclérosante / inflammatoire)
    • Maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, rectocolite)
  • Glandes salivaires (Gougerot-Sjögren)
  • Thyroïdite
  • Cutanée (pemphigoïde…)
  • Syndrome de Graves
  • Adénopathies cervicales ou intra-abdominales
  • Fibrose rétropéritonéale
  • Sténoses veineuse ou artérielle péripancréatique
  • Diabète

Des anomalies canalaires pancréatiques ont été décrites chez des malades atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren, de cholangite sclérosante ou de cirrhose biliaire primitive [36-38]. L’atteinte de différents organes cibles par un effet immunologique délétère pourrait être en rapport avec des antigènes communs à différents organes, dans le cadre d’une «polyexocrinopathie auto-immune » [39]. Un diabète est présent près d’une fois sur deux. La PCAI peut être associée avec une fibrose rétro-péritonéale [22, 40].

Parmi les associations, deux doivent être particulièrement connues :

» La cholangite

Au cours de la PCAI, une cholestase est souvent présente. Elle peut être due à une simple compression de la voie biliaire principale par une atteinte céphalique. Plus fréquemment, elle est due à une atteinte spécifique et inflammatoire de la voie biliaire principale et ou des voies biliaires intra hépatiques [8, 41-46]. Elle se traduit par une sténose de la partie distale de celle-ci avec ou sans rétro-dilatation en amont (Fig. 9 à 14). Dans une collection de 22 cas de cholangite associée à une PCAI publiés au Japon, Horiuchi et al. [45] ont montré une atteinte isolée aux canaux extrahépatiques (généralement le dernier tiers) dans 68% des cas, l’absence de maladie inflammatoire cryptogénétique intestinale (MICI) et une efficacité de la corticothérapie dans tous les cas. Cette sensibilité aux corticoïdes distingue l’atteinte biliaire au cours de la PCAI de celle de la cholangite sclérosante primitive, habituellement non sensible. Dans une autre série, une atteinte des voies biliaires intrahépatiques était présente dans 6 cas sur 8 [46]. Sur la biopsie hépatique, il existe une infiltration lymphoplasmocytaire plus ou moins importante avec une prédominance de lymphocyte CD8, une fibrose portale et parfois une paucité ductulaire [46] (Fig. 15). Enimagerie et notamment en cholangio-IRM, les voies biliaires intra et extra-hépatiques sont peu dilatées, irrégulières avec des sténoses multiples (Fig. 9 à 11). Une infiltration hypodense (en scanographie) autour des voies biliaires intra-hépatiques peut êtrenotée (Fig. 13). En échoendoscopie traditionnelle ou intracanalaire, la paroi biliaire paraît épaissie de façon plus ou moins diffuse [46] (Fig. 14). Le diagnostic différentiel avec une cholangite sclérosante primitive voire un cholangiocarcinome peut être particulièrement difficile. Une atteinte de la voie biliaire est possible même après résection de la PCAI dans les formes pseudo-tumorales. Elle peut être une cause post opératoire de cholestase [47].

fig 9fig 10
fig 11fig 12
fig 13fig 14

fig 15

 

» Maladies inflammatoires chroniques intestinales

L’atteinte pancréatique est désormais considérée à part entière comme une manifestation extra-intestinale des MICI [48-51]. Sa fréquence dépend de la manière dont elle est cherchée. Le taux d’amylase est élevé dans environ 15% des cas de MICI mais cette élévation est rarement d’origine pancréatique. Dans une étude danoise de registre, le risque relatif de pancréatite aiguë était de 4,3 en cas de maladie de Crohn et de 2,1 pour la rectocolite hémorragique [51]. La fréquence des pancréatites qui se manifestent cliniquement est de l’ordre de 1 à 1,5% [50]. Le diagnostic différentiel avec une atteinte médicamenteuse due aux dérivés salicylés ou à l’azathioprine d’une part, et avec une pancréatite d’origine biliaire en cas de maladie de Crohn iléale d’autre part, peut être particulièrement difficile. Réciproquement, une MICI est présente dans 14% des cas de notre série de PCAI. Il s’agissait toujours d’une rectocolite hémorragique [3]. Les manifestations pancréatiques sont aiguës dans un quart des cas, des douleurs chroniques avec altération de l’état général dans 14% des cas ou une pseudo tumeur avec cholestase dans 14% des cas [50]. Une insuffisance pancréatique exocrine est possible qui peut concourir à la malabsorption [52]. La pancréatite peut précéder l’expression clinique de la MICI de quelques jours à plusieurs années. Ceci est plus fréquent en cas de rectocolite hémorragique (56%) qu’en cas de maladie de Crohn (20%) [50]. Il n’y a pas d’association claire entre la localisation et l’activité de la MICI d’une part et les manifestations pancréatiques d’autre part. Ces faits pourraient justifier la réalisation systématique d’endoscopies digestives haute et basse avec biopsies systématiques chez tous les malades ayant une pancréatite aiguë ou chronique considérée comme idiopathique ou suspecte d’être une PCAI ou, en tout cas, au moindre signe évocateur d’une possible MICI associée. L’atteinte pancréatique n’est habituellement pas due à une atteinte duodénale satellite de la maladie de Crohn. Une atteinte granulomateuse apparemment spécifique a été décrite sur une pièce de pancréatectomie [53]. Dans les autres cas où une résection pancréatique a été faite, l’atteinte histologique est la même que celle décrite pour les PCAI [2].

L’association avec une atteinte biliaire dans le cadre des MICI mériterait sûrement d’être à nouveau étudiée car il est possible qu’un certain nombre de cas de cholangite sclérosante primitive soit en fait des cas de cholangite auto-immune comme décrite plus haut, c’est-à-dire cortico sensible. La pancréatite associée aux MICI peut elle-même répondre à la corticothérapie à l’instar des PCAI [54] et un cas de réponse à l’infliximab a été publié [55].

Cette association entre MICI et PCAI pose le problème de la poule et de l’œuf. Est-ce l’atteinte pancréatique qui provoque la MICI? Est-ce l’inverse? Ou le pancréas et l’intestin sont-ils atteints par un mécanisme commun. Dans un travail de Barthet et al. [56], les auteurs ont étudié les lésions pancréatiques provoquées par l’induction chimique de colite par instillation de TNBS chez la souris. Ce modèle de colite est un des plus utilisés pour tenter d’expliquer la physiopathologie des MICI. Les auteurs ont montré la présence de lésions macroscopiques et histologiques chez 5 des 8 souris traitées par le TNBS versus aucune des souris témoins. Comme le soulignent les auteurs, ces résultats sont ambigus car les lésions ont été notées à la périphérie du pancréas, dans des zones au contact du côlon. Ceci ne peut permettre d’exclure le simple effet de la diffusion du TNBS ou de médiateurs inflammatoires à partir du côlon. En revanche, la surexpression de la pancreatitis-associated protein (PAP), détectée par immunohistochimie, est plus convaincante car elle a été notée au niveau de l’ensemble des cellules acinaires de la glande pancréatique des souris traitées. Les cellules canalaires et endocrines n’étaient pas affectées. La PAP est un marqueur très sensible de stress au niveau du pancréas [57, 58].

L’expression de la PAP pourrait donc marquer la présence d’une atteinte pancréatique infra-histologique. Une agression colique plus prolongée pourrait être susceptible de provoquer une atteinte pancréatique plus marquée. Ces résultats sont en faveur du rôle causal de l’atteinte intestinale. Ils doivent être confirmés sur d’autres modèles expérimentaux.

Traitement

L’efficacité du traitement par corticoïdes a été plusieurs fois rapportée et les auteurs japonais en font même un critère diagnostique de la PC autoimmune [4,5]. L’amélioration des symptômes survient en quelques jours. Même les anomalies morphologiques, y compris canalaires, sont susceptibles de régresser [59]. Une amélioration des lésions histologiques après traitement par corticoïdes a été également été démontrée [60].

Une récidive des symptômes peut être observée à l’arrêt du traitement, et certaines formes de PCAI sont susceptibles d’être cortico-dépendantes, à l’instar des MICI, voire de nécessiter un traitement par immunosuppresseurs [61, 62].

Les symptômes doivent guider l’indication thérapeutique. Nous utilisons de façon empirique le même schéma de corticothérapie que celui utilisé au cours des MICI (début de la corticothérapie à la dose de 1mg/kg puis régression progressive).

La corticothérapie serait en fait rarement indiquée [4]. Par ailleurs, une amélioration spontanée des anomalies pancréatiques peut survenir en l’absencede tout traitement [3, 10, 18, 63]. Ainsi, le traitement par corticoïdes ne doit être instauré qu’en cas de forme symptomatique ou, après une discussion au cas par cas par exemple à titre de test diagnostique dans les cas douteux. L’efficacité du traitement par corticoïdes ne paraît pas être un critère indispensable pour affirmer le diagnostic de PCAI.

Histoire naturelle de la pancréatite auto-immune

Celle-ci est mal connue. Le risque de récidive de PCAI est inconnu mais ne semble pas si rare. Le risque d’apparition métachrone d’une autre maladie auto-immune doit aussi être quantifié. L’évolution en imagerie se fait vers une disparition de l’hypertrophie pancréatique, voire vers une atrophie parfois importante de la glande pancréatique. Une évolution vers une insuffisance pancréatique exocrine ou endocrine est possible même dans les cas traités. A l’inverse, des cas de régression d’un diabète sous corticothérapie ont été publiés [64]. L’avenir permettra de savoir quel est le devenir de cette maladie.

Les points importants

La PCAI est bien une entité distincte de toutes les autres formes de PC. Elle se traduit par des signes de pancréatite aiguë ou chronique, parfois associés à une cholestase ictérique. En imagerie, elle peut prendre une forme diffuse («duct destructive») ou pseudotumorale. Ces deux maladies sont probablement des formes cliniques différentes de la PCAI.

Un certain nombre de maladies auto-immunes est associé aux PCAI, mais de façon inconstante. Parmi celles-ci : a) l’atteinte biliaire proche de la cholangite sclérosante primitive mais particulière par sacortico-sensibilité; b) les MICI dont la PCAI peut être révélatrice justifiant la recherche d’une maladie de Crohn ou d’une RCH chez les malades ayant une pancréatite considérée comme idiopathique (et réciproquement).

La PCAI doit systématiquement être évoquée chez un malade ayant une formation tumorale pancréatique dans un contexte clinique, épidémiologique, sérologique ou d’imagerie qui ne cadre pas complètement avec le diagnostic d’adénocarcinome du pancréas. Une courte corticothérapie (< 4 semaines) est sans doute moins délétère chez un malade ayant un adénocarcinome pancréatique qu’une pancréatectomie (voire une chimiothérapie !) chez un malade ayant une PCAI.

Le diagnostic de PCAI repose sur un faisceau d’arguments cliniques et radiologiques. La valeur diagnostique des marqueurs sérologiques et notamment des auto-anticorps doit être précisée dans l’avenir.

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