Les immunosuppresseurs occupent aujourd’hui une place importante dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). D’après les premières données de l’étude CESAME, 46% des 20919 patients inclus dans la cohorte entre 2004 et 2005 avaient été traités par au moins un médicament immunosuppresseur, le chiffre étant proche de 57% dans la maladie de Crohn et de 28% dans la rectocolite hémorragique (données actualisées en décembre 2005). Les thiopurines étaient les plus utilisées, le méthotrexate n’ayant été prescrit que chez 7 et 10 % des patients. Cette situation contraste avec celle de la polyarthrite rhumatoïde, dont le traitement a beaucoup de similitudes avec celui des MICI, et au cours de laquelle le méthotrexate constitue l’immunosuppresseur de première ligne [1]. La préférence pour les thiopurines dans les MICI trouve plusieurs explications : 1) les données concernant l’efficacité des ces immunosuppresseurs sont plus nombreuses et plus anciennes et ont conduit, pour ce qui concerne l’azathioprine, à l’obtention d’une AMM dans cette indication spécifique ; 2) l’utilisation pratique des thiopurines est mieux maîtrisée par les gastroentérologues; 3) lacontre-indication en cas de désir de procréation constitue un frein important dans la population plus jeune des MICI.

Comment le méthotrexate agit-il ?

Le méthotrexate est converti dans la cellule en une forme polyglutamatée qui est un analogue de l’acide dihydrofolique et se comporte comme un inhibiteur compétitif de la dihydrofolate réductase. Il en résulte une diminution de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques, de la formation des polyamines et de la transméthylation des protéines. Cet effet anti-métabolique et anti-prolifératif, utilisé pour le traitement des affections malignes, nécessite de fortes doses (1,5 à 7,5g/m²). A faible dose (5-30 mg/ semaine), les effets du méthotrexate semblent essentiellement liés à une inhibition de l’AICAR transformylase,ce qui induit une accumulation intracellulaire d’AICAR (5-amino-imidazole4-carboxamide ribonucleotide). Il en résulte une accumulation d’adénosine extracellulaire qui exerce des effets anti-inflammatoires sur les polynucléaires neutrophiles (inhibition de l’adhésion aux cellules épithéliales, de la production de leukotriène B4et de TNFa) et sur les monocytes/macrophages (inhibition de l’expression de TNF, IL-6 et IL-8, augmentation de l’IL-10 et de l’IL-1ra) [2, 3].

Quelle est l’efficacité du méthotrexate dans les MICI ?

Elle a surtout été évaluée dans la maladie de Crohn où 7 essais randomisés ont été réalisés (Tableau I). L’étude la plus importante, publiée en 1995 par Feagan [4], comparait le méthotrexate par voie intramusculaire (25 mg par semaine) à un placebo (ratio 2 : 1) chez des patients ayant une maladie de Crohn active corticodépendante. Cent quarante et un patients ont été inclus dans cet essai nord-américain; ces patients avaient des symptômes depuis au moins trois mois, malgré une corticothérapie à une dose supérieure à 12,5mg/j, avec au moins une tentative d’arrêt. Au terme des 16 semaines de l’essai, 39,4% des patients traités par méthotrexate étaient en rémission sans corticoïdes versus 19,1% des patients dans le groupe placebo (p = 0,025). Les résultats étaient meilleurs chez les patients recevant à l’inclusion les plus fortes doses de corticoïdes. Il faut noter que17% des patients du groupe méthotrexate ont interrompu le traitement du fait d’un effet secondaire, comparé à 2% dans le groupe placebo (p= 0,01). Cette étude a été complétée par un autre essai, mené par le même groupe et publié en 2000 [5], chez des patients entrés en rémission après un traitement par méthotrexate (une partie de ces patients provenait de l’essai précédent). Les patients étaient randomisés entre un groupe recevant 15 mg de méthotrexate par voie intramusculaire chaque semaine et un groupe recevant un placebo. Aucun autre traitement n’était autorisé. Après 40 semaines, 65% des patients dans le groupe méthotrexate était en rémission comparé à 39 % dans le groupe placebo (p=0,04).

L’étude de Oren [6], publiée en 1997 est un essai randomisé versus placebo ou 6-mercaptopurine mené en Israël. Les patients avaient une maladie active lors de l’inclusion, et devaient avoir reçu des corticoïdes pendant au moins quatre mois au cours de l’année précédente. La posologie du méthotrexate, donné par voie orale, n’était que de12,5 mg par semaine; ce traitement était comparé au placebo ou à la 6-mercaptopurine (50 mg par jour). Quatre-vingt-quatre patients ont été inclus : après 9 mois, il n’y avait pas de pas de différence entre les trois groupes concernant le taux de rémission (score d’Harvey Bradshaw <3) sans corticoïdes et le taux de rechute après la rémission.

L’étude de Arora[7], publiée en 1999, n’a inclus que 33 patients, actifs malgré la prise d’au moins 10 mg/j de prednisone ou inactifs avec plus de 15 mg/j. Les patients étaient randomisés entre placebo ou méthotrexate par voie orale à la posologie de 15 mg par semaine augmentée jusqu’à 22,5mg, selon la réponse clinique. Il n’y avait pas de différence significative, au terme des trois mois de l’étude, entre le groupe placebo (12 échecs/15) et le groupe méthotrexate (6/13; p=0,14). La puissance de cet essai est trop faible pour permettre des conclusions.

L’étude espagnole de Mate-Jimenez [8] publiée en 2000, a comparé le méthotrexate par voie orale (15 mg/semaine), à la 6-mercaptopurine (1,5mg/kg/j) et au 5-ASA (3 g/j), chez des patients ayant une maladie de Crohn (n=38) cortico dépendante (impossibilité de diminuer la dose à moins de 20 mg/jet CDAI>200 ou au moins deux rechutes au cours des 6 derniers mois). Les patients entrés en rémission à 30 semaines recevaient ensuite un traitement d’entretien à dose réduite (10 mg/semaine de méthotrexate et 1mg/kg/j de 6-mercaptoprine). A 30 mois, il n’y avait pas de différence significative entre le groupe méthotrexate (80%de rémission) et le groupe 6-mercaptopurine (94%) mais une différence était observée avec le groupe 5-ASA (14% ; p<0,01). A 2 ans, les taux étaient de 67 %, 53% et 0 % (p<0,001 avec le 5-ASA).

Un essai pharmaco-clinique [9] a comparé deux posologies de méthotrexate administré par voie sous-cutanée et n’a pas trouvé de différence sur le plan clinique et pharmacocinétique entre les posologies de 15 et 25mg par semaine. L’effectif était cependant faible.

L’étude la plus récente est un essai italien conduit par Ardizzone [10], publié en 2003 et comparant en simple aveugle le méthotrexate (25mg/ semaine), initialement administré par voie intraveineuse (3 mois) puis donné par voie orale, à l’azathioprine (2 mg/kg/j). A l’inclusion, les patients recevaient au moins 10 mg/j de corticoïdes depuis au moins quatre mois, avec au moins une tentative d’arrêt au cours des deux derniers mois; ils étaient tous actifs. Après 3 mois 44% des patients traités par méthotrexate étaient en rémission comparée à 33% dans le groupe azathioprine (NS); après 6 mois, les taux étaient de 56% et 63% (NS).

A côté de ces études contrôlées, on trouve dans la littérature plusieurs séries rétrospectives [11-18] ou études prospectives non contrôlées [19, 20] rapportant une efficacité du méthotrexate dans la maladie de Crohn (Tableau I). Ces études indiquent un taux de rémission sans corticoïdes compris entre eux 30 et 80 % après trois à six mois, selon le critère de jugement utilisé. Chez les patients ayant atteint la rémission, on observe une diminution progressive de l’efficacité du traitement avec le temps, les taux de rémission à 2 ou 3 ans étant compris entre 20 et 50%. Ces séries indiquent que le méthotrexate peut être utilisé avec succès chez des patients réfractaires à l’azathioprine. Quelques études, incluant un faible nombre de patients [17, 18], indiquent que le méthotrexate semble efficace dans les formes fistulisantes, avec des résultats voisins de ceux observés avec les thiopurines.

Les données disponibles dans la rectocolite hémorragique sont moins nombreuses. Un essai contrôlé mené par Oren [21], comparable à celui conduit dans la maladie de Crohn (mais sans groupe recevant la 6-mercaptopurine), s’est avéré négatif avec une posologie de 12,5mg/semaine donné par voie orale. L’étude de Mate-Jimenez [8] incluait également 34 patients ayant une rectocolite hémorragique, et montre à 30 semaines un taux de rémission de 58% vs 79% pour la 6mercaptopurine (NS) et 25% pour le 5-ASA (NS), et à près de 2 ans de 14% vs 64% (p<0,001) et 0% (NS). Plusieurs séries rétrospectives [11, 16, 18, 2224] et deux études non contrôlées [19, 20] ont été publiées. Le tableau montre les résultats obtenus.

En résumé, les données concernant l’efficacité du méthotrexate dans les MICI restent limitées et de qualité inégale. Les résultats les plus solides viennent de l’étude nord-américaine menée dans la maladie de Crohn corticodépendante, utilisant un schéma d’injections intramusculaires de 25 mg par semaine pour induire la rémission, suivie lorsque celle-ci a été obtenue d’un traitement d’entretien utilisant 15 mg par semaine. Les études comparant méthotrexate et azathioprine suggèrent une efficacité comparable. Il s’agit toutefois d’études comportant de faibles effectifs et ouvertes, et on ne peut exclure qu’une différence apparaisse dans des essais plus importants, concernant notamment un délai d’action plus court du méthotrexate (c’est ce que suggère l’expérience dans la polyarthrite rhumatoïde). Les données la rectocolite hémorragique sont insuffisantes pour conclure, les résultats négatifs pouvant être attribués à des posologies trop faibles.

Quel est le meilleur schéma thérapeutique ?

Leméthotrexate est disponible sous forme injectable en ampoule à 25 mg pour IM ou SC (Méthotrexate® , Ledertrexate® ) ou en comprimés à 2,5 mg (Méthotrexate®, Novatrex®). Dans le psoriasis ou la polyarthrite rhumatoïde, les posologies considérées comme efficaces s’échelonnent entre 5 et 30 mg par semaine. Dans les MICI, les données disponibles suggèrent que la posologie ne doit pas être inférieure à 15 mg par semaine. La biodisponibilité du produit par voie orale varie entre 40 et 100% pour des posologies comprises entre10 et 30 mg par semaine, ce quejustifie l’utilisation de cette voie d’administration dans le psoriasis et la polyarthrite. Pour la maladie de Crohn, seule l’administration par voie parentérale a démontré une efficacité. Cette voie doit donc être privilégiée en attendant de disposer de davantage d’informations. Il est possible d’utiliser la voie sous cutanée, plus confortable que la voie intramusculaire, la biodisponibilité étant équivalente [9, 25-28].

Il n’y a pas de consensus sur la posologie d’entretien optimale. En pratique, on peut proposer de réduire la posologie à 15 mg par semaine et, en cas de rechute, de ré-augmenter à 25 mg par semaine, si la tolérance le permet. Dans l’essai de Feagan [4], l’augmentation de posologie permettait en effet d’obtenir une rémission dans un cas sur deux. En ce qui concerne la voie d’administration, il est préférable, si le patient le tolère, de maintenir la voie parentérale. L’avantage de cette voie pourrait être aussi de diminuer les effets indésirables digestifs.

Quelles que soient la voie d’administration et la posologie, il est recommandé d’utiliser une administration hebdomadaire plutôt que journalière, pour réduire la toxicité.

Quels sont les risques du méthotrexate ?

Le méthotrexate peut être à l’origine de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), d’une stomatite ou d’aphtes buccaux, liés à l’effet antiprolifératif du produit [29]. Les nausées sont parfois très gênantes et peuvent être à l’origine d’une véritable aversion ressentie par les patients dans les jours qui suivent les injections. Cet effet secondaire est réduit par la prise d’acide folique à la posologie de 5 mg par semaine; la prescription comporte soit 1 mg par jour, soit plus simplement 5 mg pris le lendemain de l’injection de méthotrexate [30-32]. Il n’est pas nécessaire de prescrire de l’acide folinique, plus coûteux. Lorsque les nausées persistent, une diminution de posologie peut être suffisante pour les faire disparaître les atténuer. L’utilisation de la voie parentérale semble également diminuer cet effet secondaire.

Le risque de cytopénie, bien que plus rare qu’avec les thiopurines, justifie une surveillance, car des accidents sévères et précoces ont été rapportés. En cas de cytopénie sévère, une perfusion d’acide folinique, dose pour dose, peut accélérer la réparation.

L’apparition d’une toux et d’une dyspnée, parfois associées à une fièvre, doit faire suspecter une pneumopathie d’hypersensibilité et justifie d’interrompre le traitement; une corticothérapie peut être nécessaire. Cet effet secondaire peut survenir très à distance du début du traitement et le patient doit être bien prévenu de ses symptômes.

La toxicité hépatique comporte de très rares accidents aigus (hépatite cytolytique, parfois sévère) et surtout une hépatopathie chronique, comportant des lésions de stéatose, parfois une fibrose, voire une cirrhose [33]. Le risque d’hépatopathie chronique a surtout été décrit lors de l’utilisation chroniquede faibles doses de méthotrexate au cours du psoriasis, beaucoup plus rarement dans la polyarthrite rhumatoïde. Des lésions sévères n’ont été observées que pour une posologie cumulée supérieure à 2 g. Les risques d’hépatotoxicité sont accrus en cas de consommation excessive d’alcool, d’obésité, de diabète ou de syndrome métabolique. L’intérêt d’une biopsie hépatique systématique au-delà de la dose de 1, 5 ou 2 g est discuté; pour une posologie de 25 mg/semaine, une biopsie devrait ainsi être faite tous les 18-24 mois. Elle n’est pas recommandée dans la polyarthrite rhumatoïde en raison de l’incidence très faible de la fibrose hépatique [33], alors qu’elle reste pratiquée dans le psoriasis. Les séries publiées dans les MICI comportant une biopsie hépatique sont peu importantes, mais les cas de fibrose hépatique ont été rares [34]. La tendance est donc actuellement de ne plus faire de biopsie systématique. L’existence d’anomalies des tests hépatiques (plus de 3xN) sur des dosages successifs doit toutefois conduire à la discuter : dans la plupart des cas, celle ci révélera une simple stéatose. L’intérêt du fibro-test ou du fibro-scan dans cette indication a été récemment évalué [35] et ces données suggèrent que ces tests non invasifs pourraient remplacer la biopsie. L’association de laMICI à une cholangite sclérosante primitive n’est pas une contre indication au méthotrexate mais complique la surveillance.

D’autres effets secondaires peuvent être rarement observés : sécheresse ou éruption cutanée, photosensibilisation, céphalées, vertiges, troubles neurosensoriels.

Le risque de favoriser l’éclosion d’affection maligne ne semble pas exister avec le méthotrexate, même si des cas de lymphomes ont été signalés dans d’autres maladies que les MICI. Le risque d’infection opportuniste est faible aux faibles doses.

Le méthotrexate est abortif et tératogène. Il est donc formellement contre-indiqué au cours de la grossesse. Par mesure de précaution, il est recommandé de l’interrompre au moins 3 mois avant la conception, chez l’homme comme chez la femme.

Leméthotrexate n’est pas néphrotoxique, mais a un métabolisme rénal; sa toxicité est donc accrue en cas d’insuffisance rénale, d’association au probénicide ou aux AINS. Il nedoit pas être utilisé en association au Bactrim®qui inhibe comme le méthotrexate, la dihydrofolate reductase. L’association aux thiopurines est déconseillée du fait d’un risque de toxicité hématologique accrue; certains recommandent une période de 2 à 4 semaines après un traitement par l’un de ces agents avant de le remplacer par l’autre. L’association à la ciclosporine est possible avec une surveillance rénale stricte. Le traitement combiné à l’infliximab ou à un anti-TNF est possible (voir ci-dessous).

Quel bilan pré-thérapeutique et quelle surveillance ?

Avant de débuter le méthotrexate, il faut informer le patient de ses risques et de l’importance de la surveillance (une fiche à destination des patients rédigée par le GETAID est disponible sur site). Il faut insister sur la nécessité d’une contraception et sur les conséquences en cas de grossesse accidentelle. Comme pour toute prescription d’immunosuppresseur, il est prudent de vérifier les sérologies des hépatites et du VIH. La fonction rénale, les tests hépatiques et l’hémogramme doivent être mesurés avant traitement.

Au cours du premier mois, on conseille de réaliser une numération et des tests hépatiques tous les 7-10 jours; par la suite, les contrôles sont espacés tous les mois, puis tous les deux ou trois mois. En cas d’anomalie biologique hépatique, si celles-ci sont modérées (<3×N), on peut se contenter d’une surveillance et/ou diminuer la posologie.

Le dosage sanguin du méthotrexate est possible. Dans une étude ayant comparé deux doses de méthotrexate (15 et 25mg/semaine en SC), des taux stables étaient obtenus en 6 à 12 semaines [8]. Les taux n’étaient pas différents chez les répondeurs et les non répondeurs. Cette mesure n’est donc pas effectuée en pratique.

Le méthotrexate : pour quels patients ?

Comme les thiopurines, le méthotrexate est un médicament à effet retardé (environ 2 mois) et ne peut donc être utilisé efficacement au cours d’une poussée sévère. Il est donc plutôt indiqué dans les formes chroniques actives, généralement corticodépendantes, pour faciliter la rémission et surtout la maintenir, dans la maladie de Crohn ou ses indications sont donc similaires à celles des thiopurines [36, 37]. Pour les raisons indiquées en introduction, il reste réservé aux échecs de ces dernières, en cas d’absence d’efficacitéet ou d’intolérance.

L’utilisation du méthotrexate dans la rectocolite hémorragique n’est pas fondée, comme on l’a vu, sur des études de qualité suffisante. Ce traitement peut malgré tout être tenté lorsque l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine ont échoué, mais dans cette situation, l’infliximab devrait trouver une place préférentielle [38].

L’association du méthotrexate aux anti-TNF semble synergique dans la polyarthrite rhumatoïde; les données sont encore limitées dans les MICI. Dans un travail récent, il a été montré que, comme pour l’azathioprine, l’association du méthotrexate à l’infliximab diminuait le risque d’immunisation [39].

Le méthotrexate : combien de temps ?

Il n’existe pas de données permettant de répondre de façon scientifique à cette difficile question. Il n’existe pas véritablement de durée ou de dose cumulée limitante, si la tolérance reste bonne. Deux séries, relativement limitées en nombre de patients, indiquent quele taux de rechute est élevé lorsque le traitement est interrompu [14, 16]. Comme pour les thiopurines, la décision est donc prise au cas par cas, après plusieurs années d’utilisation, en tenant compte des conséquences prévisibles de la rechute.

Conclusion

L’azathioprine et la 6-mercaptopurine restent, à l’heure actuelle, le traitement immunosuppresseur dont l’efficacité est la mieux établie dans les MICI et ils gardent leur place en première ligne. Le méthotrexate est prescrit en cas d’échec ou d’intolérance, avec les mêmes indications au cours de la maladie de Crohn ; sa place reste limitée dans la rectocolite hémorragique. Le schéma optimal (posologie, voie d’administration) n’est pas bien établi. Les problèmes de tolérance restent un frein à son usage, même si la plupart des effets secondaires sont relativement peu sévères, àcondition d’une surveillance rigoureuse.

RÉFÉRENCES

1. Ward MM. Trends in the useofdisease modifying antirheumatic medications in rheumatoid arthritis, 1980–1995: results from the National Ambulatory Medical Care Surveys. JRheumatol 1999; 26: 546-50.

2. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The anti-inflammatory mechanism of methotrexate. Increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.

3. Smolenska Z,Kaznowska Z,Zarowny D, Simmonds HA, Smolenski RT. Effect of methotrexateon blood purine and pyrimidine levels in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 997-1002.

4. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ,Wild G, Sutherland L, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995; 332: 292-7.

5. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR, Koval J, Wong CJ,
Hopkins M, Hanauer SB, McDonald JW. Acomparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study Group Investigators. NEngl JMed. 2000; 342:627-32.

6. Arora S, Katkov W, Cooley J, Kemp JA, Johnston DE, Schapiro RH, et al. Methotrexate in Crohn’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hepatogastroenterology 1999; 46: 1724-9.

7. Oren R, Moshkowitz M, Odes S, Becker S, Keter D, Pomeranz I, et al. Methotrexate in chronic active Crohn’s disease:a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2203-9.

8. Mate-Jimenez J, Hermida C, Cantero-Perona J, Moreno-Otero R. 6-Mercaptopurine or méthotrexate added to prednisone induces and maintains remission in steroid-dependent inammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 1227-33.

9. Egan LJ, Sandborn WJ, Leighton JA, Mays DC, Pike MG, Zinsmeister AR, et al. A randomized dose-response and pharmacokinetic study of methrotrexate for refractory inammatory Crohn’s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1597-604.

10. Ardizzone S, Bollani S, Manzionna G, Imbesi V, Colombo E, Bianchi Porro G. Comparison between methotrexate and azathioprine in the treatment of chroni active Crohn’s disease:a randomised, investigator-blind study. Dig Liver Dis 2003; 35: 619-27.

11. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Long-term use of methotrexate in inflammatory bowel disease.
Gastroenterology 1992; 102:A648.

12. Lémann M, Chamiot-Prieur C, Mesnard B, Halphen M, Messing B, Rambaud JC, et al. Methotrexatefor the treatment of refractory Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 309-14.

13. Vandeputte L, D’Haens G, Baert F, Rutgeerts P. Méthotrexate in refractory Crohn’s disease. Inflamm BowelDis 1999; 5: 11-5.

14. Lémann M, Zenjari T, Bouhnik Y, Cosnes J, Mesnard B, Rambaud JC, et al. Methotrexate in Crohn’s disease: long-terme fficacy and toxicity. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1730-4.

15. Chong RY,Hanauer SB, Cohen RD. Efficacy of methotrexate in refractory Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 35-44.

16. Fraser AG,Morton D, McGovern D, Travis S, Jewell DP. The efficacy of methotrexate for maintaining remission in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:693-7.

17. Mahadevan U, Marion JF, Present DH. Fistula response to methotrexate in Crohn’s disease:acase series. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 1003-8.

18. Soon SY, Ansari A, Yaneza M, Raoof S, Hirst J, Sanderson JD. Experience with the useoflow-dose methotrexate for inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 921-6.

19. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, Botoman VA, Ball TJ, Wilske KR. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989; 110: 353-6.

20. Baron TH, Truss CD, Elson CO. Low dose oral methotrexate in refractory inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1993; 38: 1851-6.

21. Oren R, Arber N, Odes S, Moshkowitz M, Keter D, Pomeranz I, et al. Methotrexatein chronicactive ulcerative colitis:a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996; 110: 1416-21.

22. Paoluzi OA, Pica R, Marcheggiano A, et al. Azathioprine or methotrexatein the treatment of patients with steroid dependent or steroid-resistant ulcerative colitis: results of an open-label study on efficacy and tolerability in inducing and maintaining remission. Aliment Pharmacol Ther 2003; 16: 1751-9.

23. Siveke JT,Folwaczny C. Methotrexate in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 479-80.

24. Cummings JRF,Herrlinger KR, Travis SPL et al. Oralmethotrexatein ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 385-9.

25. Balis FM,Mirro JJr,Reaman GH, Evans WE,McCully C, Dehorty KM, et al. Pharmacokinetics of subcutaneous methotrexate. JClin Oncol 1988; 6: 1882-6.

26. Brooks PJ, Spruill WJ, Parish RC, Birchmore DA. Pharmacokinetics of methotrexate administered by intramuscular and subcutaneous injections in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum1990; 33: 91-4.

27. Egan LJ, Sandborn WJ, Mays DC, Tremaine WJ, Fauq AH, Lipsky JJ. Systemicand intestinalpharmacokinetics of methotrexateinpatients with inflammatory bowel disease. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 29-39.

28. Egan LJ, Sandborn WJ, Mays DC, Tremaine WJ, Lipsky JJ. Plasmaand rectal adenosine in inflammatory bowel disease: effect of methotrexate. Inflamm Bowel Dis 1999; 5: 167-73.

29. Alarcon GS, Tracy IC, Blackburn WD Jr. Méthotrexatein rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment. Arthritis Rheum1989; 32: 671-6.

30. Griffith SM, Fisher J, Clarke S, Montgomery B, Jones PW,Saklatvala J, et al. Dopatients with rheumatoid arthritis established on methotrexate and folicacid 5mgdaily need to continuefolicacid supplements long term? Rheumatology 2000; 39: 1102-9.

31. Lorenzi AR, Johnson AH, Gough A. Daily folate supplementation is adequateprophylaxis against methotrexate-induced nauseaand vomiting and avoids the need for expensive anti-emetic prescription. Rheumatology 2000; 39: 812-3.

32. Ortiz Z, SheaB,Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P. Folic acid and folinicacid for reducing side effects in patients receiving methotrexatefor rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000951.

33. Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW Jr,Willkens RF,Furst DE, Williams HJ, et al. Methotrexatefor rheumatoid arthritis:Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. Arthritis Rheum1994; 37: 316-28.

34. Te HS, Schiano TD, Hanauer SB, et al. Hepatic effects of long-termmethotrexate usein the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3150-6.

35. Laharie D, Boue-Lahorgue X, Zerbib F, Foucher J, CasteraL,Richy et al. Diagnosis of liver fibrosis withnon-invasivemethods in IBD patients treated withmethotrexate. Gastroenterology 2005; 128:M1 05.

36. Rampton DS. Methotrexatein Crohn’s disease. Gut 2001; 48: 790-91.

37. Travis SPL, Stange EF,Lémann M, Öresland T, Chowers Y, Forbes A, et al. Europeanevidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease:current management. Gut 2006; sous presse.

38. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl JMed 2005; 353: 2462-76.

39. Noman M, Vermeire S, Van Assche G, Baert F, D’Haens G, Marceletti J, Do J, Smith K, Rutgeerts P. The effectiveness of immunosuppression to suppress the formation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 126:A440.