Introduction

La non-réponse virologique est définie par un ARN du VHC qui reste détectable en fin de traitement. Elle doit être distinguée de la rechute qui est caractérisée par un ARN viral indétectable en fin de traitement mais réapparaissant à distance de l’arrêt de ce dernier. Dans les études d’enregistrement du PEG-interféron a-2a et du PEG-interféron a-2b plus ribavirine, les taux de non réponse virologique variaient de 31 à 35% [1, 2] et le pourcentage de rechute était de 18% chez les malades ayant présenté une réponse virologique en fin de traitement [1, 2]. Ces échecs thérapeutiques peuvent être dues à 2 situations bien différentes qui peuvent conditionner la stratégie thérapeutique future à adopter chez un malade 1) soit il existe une véritable résistance virologique qui est retrouvée chez environ 12% des patients naïfs [3]; 2) soit il y a eu échec en raison d’un traitement insuffisant (co-morbidité, traitement par monothérapie, réductions des doses, arrêt prématuré…). La prévention de l’échec thérapeutique passe par une bonne connaissance des facteurs prédictifs de non réponse ou de rechute avant et pendant le traitement.

Déterminants de la non réponse et de la rechute virologiques

Certaines caractéristiques cliniques des malades comme le surpoids, l’insulino-résistance et la consommation chronique d’alcool peuvent avoir un impact négatif sur la réponse virologique. Le surpoids est un facteur de co-morbidité qui augmente le risque de stéatose et de fibrose sévère qui sont 2 facteurs indépendants de résistance au traitement [1, 2, 4, 5]. L’obésité est par ailleurs un facteur de risque indépendant de carcinome hépatocellulaire [6]. Ainsi, le surpoids diminue la réponse virologique prolongée (RVP) à la bithérapie pégylée qui passe de 62-66% chez les malades de moins de 65 kg, à 45-49% chez les patients de plus de 85 kg [1, 2]. Le surpoids favorise l’insulino-résistance qui est également un facteur indépendant de moindre réponse à la bithérapie pégylée [7]. La consommation excessive d’alcool est associée à une moins bonne réponse aux traitements par interféron [8]. Une étude récente montre que la consommation excessive d’alcool diminue l’accès au traitement, augmente le nombre d’arrêt du traitement et diminue ainsi la RVP. Cependant, les patients alcooliques qui poursuivent leur traitement ont une RVP similaire aux patients abstinents [9].

Au vu de ces résultats, il paraît impératif, avant de débuter un traitement ou un retraitement, d’essayer d’obtenir une perte de poids efficace qui pourrait corriger l’insulino-résistance et donc améliorer la RVP. L’effet des glitazones, molécules qui améliorent l’insulino-résistance, est actuellement évalué dans le traitement de l’hépatite C en association avec la bithérapie pégylée. Il est également nécessaire d’avoir une prise en charge spécifique de l’alcoolisme qui pourrait améliorer l’observance du traitement.

L’observance au traitement a un impact sur la RVP, essentiellement chez les patients infectés par un génotype 1. Ainsi, l’analyse rétrospective des études d’enregistrement du PEG-interféron a-2b a montré que les patients recevant moins de 80% de la dose de PEG-interféron et/ou de ribavirine (> 10,6 mg/kg) avaient un taux de RVP de 34% contre 63% (p = 0,008) chez les patients ayant reçu plus de 80% des doses prévues [10]. Une réduction des doses durant les 12 premières semaines de traitement était également associée à une diminution du taux de réponse virologique précoce à S12 [11, 12]. Plus récemment, il a été montré dans les études d’enregistrement du PEG-interféron a-2a que 43% des patients infectés par un génotype 1 ont diminué ou arrêté la ribavirine et 27% ont diminué le PEG-interféron. L’impact de la diminution de la ribavirine sur la RVP semblait plus important que celui de la diminution du PEG-interféron. Cependant, des diminutions modérées de ribavirine (< 40%) ne semblaient pas avoir d’impact significatif sur la RVP. Le taux de RVP était de 33% chez les malades ayant reçu moins de 60% de la dose de ribavirine contre 64% chez les malades ayant reçu plus de 60% de la dose (p < 0,0001). Ceci était dû essentiellement à une augmentation du taux de rechute. La RVP semblait moins bonne si la diminution de dose survenait avant la 12ème semaine de traitement. Dans plus de 50% des cas, la diminution des doses de ribavirine était due à l’existence d’une anémie [12].
Ces diminutions de doses pourraient être évitées par la prescription d’érythropoïétine [13], notamment dans les 12 premières semaines de traitement, si le taux d’hémoglobine devait être inférieur à 10 g/dl ou si le taux d’Hb devait chuter de plus de 2 g/dl en moins de 4 semaines chez les sujets ayant une cardiopathie stable. Même si leur impact sur la RVP semble moins important, les diminutions de PEG-interféron pourraient être évitées en ne respectant pas de façon stricte les règles de diminution de doses telles qu’elles sont définies dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qui recommande de diminuer de moitié la dose de PEG-interféron à partir de 750 polynucléaires neutrophiles/mm3 et d’arrêter temporairement en cas de neutropénie < 500/mm3. Il semblerait qu’il n’y ait pas de risque à laisser la pleine dose de Peg-interféron en cas de neutropénie > 500/mm3 à condition de renforcer la surveillance hématologique et clinique (recherche d’infection). En cas de neutropénie sévère (< 500/mm3), un traitement par facteur de croissance doit être discuté pour permettre la poursuite du traitement à pleine dose [14]. En cas de thrombopénie, le RCP recommande de diminuer la dose d’interféron uniquement si les plaquettes sont inférieures à 50000/mm3 et de l’arrêter temporairement en cas de thrombopénie < 25000/mm3.

Les effets secondaires cliniques peuvent également avoir un impact négatif sur l’observance et donc sur la RVP. Pour améliorer l’observance, il paraît donc impératif de bien informer le malade et sa famille sur les effets secondaires de la bithérapie avant de commencer le traitement et de respecter autant que possible la motivation ou non du malade par rapport au traitement en fonction de ses impératifs personnels, familiaux et/ou professionnels. Il est conseillé de faire une évaluation psychiatrique avant et pendant le traitement. En cas de syndrome dépressif préexistant, un traitement préventif par un antidépresseur de type inhibiteur de la recapture de la sérotonine (paroxetine, fluoxetine, sertraline…) permet le plus souvent d’instaurer et de maintenir un traitement anti-viral à pleine dose [15]. Il en est de même, en cas de survenue de troubles de l’humeur au cours de traitement [16, 17]. En cas d’irritabilité, un traitement par amisulpride permet souvent d’améliorer les symptômes et donc de maintenir une bonne observance [17].

La rechute virologique est plus fréquente chez les patients présentant une réponse virologique lente (environ 25% des malades tous génotypes confondus) [3] et n’ayant pas reçu un traitement suffisamment long. Ainsi, le taux de rechute est beaucoup plus élevé chez les patients génotype 1 traités pendant 48 semaines et ayant présenté une négativation de l’ARN du VHC uniquement entre S12 et S24 par rapport aux patients qui avaient un ARN indétectable (< 50 UI/ml) à la 12e de traitement par bithérapie pégylée (60% de rechute vs 15%). Il a été montré, chez ces patients, qu’un traitement de 72 semaines diminuait de façon significative le risque de rechute et par là même augmentait le taux de RVP [18]. Chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3, un ARN détectable (> 50 UI/ml) après 4 semaines de traitement par PEG-interféron a-2a plus 800 mg de ribavirine est fortement prédictif de mauvaise réponse virologique, puisque dans ce groupe (environ 33% des malades), le taux de RVP n’est que de 49% après 24 semaines de traitement contre 90% chez les malades ayant négativé leur ARN à S4 [19]. Chez ces patients génotype 2 ou 3 rechuteurs, une nouvelle bithérapie pégylée de 48 semaines permet d’obtenir un taux de RVP de 55% [20]. Ces résultats suggèrent l’intérêt d’un traitement «à la carte» en fonction des profils de réponses virologiques précoces.

Le retraitement par bithérapie pégylée a-t-il un intérêt chez les patients en échec thérapeutique?

Deux grandes études multicentriques ont testé l’efficacité d’une bithérapie pégylée chez les patients en échec thérapeutique. La première est une étude multicentrique internationale testant l’efficacité du PEG-interféron a-2b 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine (de 800 à 1400 mg/j) chez plus de 2200 malades ayant une fibrose ≥ F2 (METAVIR) et ayant présenté soit une non-réponse, soit une rechute après un traitement associant interféron a (standard ou pégylé) et ribavirine [21]. Les patients ayant un ARN indétectable (≤ 29 UI/ml) à S12 poursuivaient la bithérapie pégylée jusqu’à S48 alors que les patients ayant un ARN détectable à S12 (> 29 UI/ml) devaient normalement interrompre la bithérapie pour être inclus dans une étude comparant un traitement suspensif par PEG-interféron a-2b à faible dose à l’absence de traitement. Cependant jusqu’en novembre 2003, les patients ayant un ARN détectable mais une diminution de la charge virale d’au moins 2 log ont été autorisés à poursuivre la bithérapie jusqu’à S48 et de novembre 2003 à octobre 2004, seuls les patients ayant une charge virale ≤ 750 UI/ml à S12 étaient autorisés à poursuivre la bithérapie. Les résultats chez les 1336 premiers malades montraient un pourcentage de réponse virologique prolongée (RVP) global de 22,6% (302/1336 malades). Les taux de RVP étaient de 14,5% chez les non répondeurs et de 41% chez les rechuteurs. Le taux de RVP dépendait du génotype avec 15,5% chez les patients infectés par un génotype 1 et 58% chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3. Les taux de RVP en fonction du score de fibrose étaient les suivants F2 30%, F3 24% et F4 17%. Le taux de RVP était de 25% chez les malades ayant été traités antérieurement par une bithérapie classique contre 16% chez les malades ayant reçu antérieurement une bithérapie pégylée. Malheureusement, on ignore les caractéristiques précises des malades dans ces 2 groupes (proportions de non répondeurs et de rechuteurs, de génotype 1, de cirrhose…). L’analyse en régression logistique a montré que le génotype, la charge virale, le score de fibrose, le type de traitement antérieur et le type de réponse antérieure étaient des facteurs prédictifs indépendants de RVP. L’élément le plus original de cette étude est la forte valeur prédictive positive de la négativation de l’ARN du VHC (< 29 UI/ml) à S12 avec un taux de RVP de 56% (281/501 malades) contre seulement 5,8% (18/308 malades) chez les malades ayant une diminution de la charge virale d’au moins 2 log mais un ARN qui reste >100 UI/ml à S12 [21].

L’étude HALT-C est une étude multicentrique américaine testant l’efficacité du PEG-interféron a-2a 180 µg/semaine plus ribavirine (1000-1200 mg/j) chez plus de 1350 malades ayant une fibrose en pont ou une cirrhose (score de fibrose Ishak 3-6) et ayant présenté une non-réponse à un traitement par interféron a standard avec ou sans ribavirine [22]. La réponse virologique était évaluée chez tous les malades à S20 et la bithérapie était poursuivie jusqu’à S48 chez tous les malades ayant un ARN indétectable. Parmi les 604 premiers malades inclus, 35% étaient répondeurs à S20. Le taux de RVP était de 28% chez les malades ayant reçu antérieurement une monothérapie par interféron a et seulement de 12% chez ceux ayant reçu antérieurement une bithérapie. L’analyse en régression logistique a montré que le type de traitement antérieur (mono vs bithérapie), le génotype, la charge virale, la gravité de la fibrose étaient des facteurs prédictifs indépendants de RVP. Ainsi le taux de RVP n’était que de 6% chez les 82 malades cirrhotiques infectés par génotype 1 avec une charge virale élevée ayant été traités préalablement par une bithérapie standard.

Dans ces 2 études, l’observance du traitement, notamment à la ribavirine, était un déterminant du pronostic thérapeutique [21, 22]. Les résultats de ces 2 études suggèrent qu’un nouveau traitement par bithérapie pégylée paraît licite chez les rechuteurs à une monothérapie et à une bithérapie standard et chez les non répondeurs à une monothérapie. En revanche, le bénéfice d’une bithérapie pégylée standard paraît faible chez les non répondeurs à une bithérapie standard surtout en cas de fibrose sévère et paraît incertains chez les non répondeurs à une bithérapie pégylée sauf si le premier traitement a dû être diminué ou arrêté précocement en raison des effets secondaires biologiques et/ou cliniques.

Dans ce cas, une reprise d’une bithérapie pégylée peut être discutée sous réserve d’une gestion attentive des effets secondaires en cours du retraitement pour éviter au maximum les réductions de posologie.

Des stratégies de renforcement thérapeutique sont actuellement en cours d’évaluation. L’étude RENEW a comparé un traitement par PEG-interféron a-2b 3 µg/kg/semaine en une seule injection plus ribavirine (800-1400 mg/j) versus PEG-interféron a-2b 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine (800-1400 mg/j) chez des patients n’ayant pas répondu à une bithérapie standard. Parmi les 704 malades traités, 91% étaient infectés par un génotype 1. Le taux de RVP était de 17% dans le bras induction contre 12% dans le bras traitement standard (p = 0,03). La tolérance clinique et hématologique était similaire dans les deux groupes de malades. La proportion de réduction de traitement était respectivement de 37% et de 45% dans les groupes PEG-IFN 1,5 mg/kg/sem et PEG-IFN 3 mg/kg/sem. Les taux d’arrêts de traitement pour effets indésirables étaient de 11% dans le groupe bithérapie pégylée standard et de 13% dans le groupe bithérapie pégylée renforcée [23].

Il y a très peu d’études qui ont testé des stratégies de retraitement chez les patients non répondeurs à une bithérapie pégylée. Dans l’étude REPEAT, 950 malades non répondeurs à une bithérapie pégylée a-2b étaient randomisés dans les 4 bras thérapeutiques suivants 1) PEG-Interféron a-2a 360 µg/semaine en une injection pendant 12 semaines puis PEG-Interféron a-2a 180 µg/semaine pendant 60 semaines; 2) PEG-Interféron a-2a 180 µg/semaine pendant 72 semaines; 3) PEG-Interféron a-2a 360 µg/semaine en une injection pendant 12 semaines puis PEG-Interféron a-2a 180 µg/semaine pendant 36 semaines; 4) PEG-Interféron a-2a 180 µg/semaine pendant 48 semaines. La majorité des malades avaient un génotype 1 (91%). La réponse virologique précoce à S12, définie par une diminution d’au moins 2 log de la charge virale, était supérieure dans le groupe PEG-IFNa-2a 360 µg + ribavirine (62% versus 45%; p < 0,0001). Le traitement d’induction permettait également d’obtenir un pourcentage de négativation de l’ARN du VHC (< 50 UI/ml) à S12 significativement plus important (20% vs 13%, p = 0,003). Les effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de malades [24]. Ces résultats préliminaires doivent être interprétés avec prudence et il faudra attendre les résultats finaux de cette étude (disponibles fin 2007) pour savoir si le traitement d’induction est une stratégie intéressante dans cette population. Cette étude montre, comme d’autres, qu’une réponse virologique peut être obtenue chez des patients traités à nouveau par une bithérapie pégylée à dose standard alors qu’ils n’avaient pas répondu à une première bithérapie pégylée. Il est probable que ces patients n’avaient pas reçu initialement un traitement optimal.

Il a été suggéré que 2 injections hebdomadaires de PEG-interféron a permettraient d’obtenir une RVP chez des patients non répondeurs à une bithérapie classique ou pégylée [25, 26]. Un essai multicentrique national s’adressant aux malades infectés par un génotype 1 non répondeurs à une bithérapie pégylée va tester l’intérêt d’une augmentation des doses de PEG-interferon a-2a en une ou deux injections par semaine associée ou non à une augmentation des doses de ribavirine. L’intérêt d’une augmentation des doses de ribavirine sur la RVP n’a pas été démontré chez les patients non répondeurs. Par contre, chez les patients naïfs de génotype 1, une étude a montré le bénéfice d’une augmentation des doses de ribavirine (15,2 mg/kg/j vs 13,3 mg/kg/j) sur la RVP (49% versus 29%) [27].

Intérêt (ou non intérêt) des autres molécules

L’intérêt de l’amantadine chez les patients non répondeurs est discuté. Une méta-analyse a montré que la trithérapie interféron, ribavirine plus amantadine n’apportait pas de bénéfice supplémentaire par rapport à une bithérapie interféron plus ribavirine chez les patients naïfs. En revanche, la trithérapie augmenterait d’environ 8% les chances de RVP chez les patients non répondeurs, ce qui représenterait un gain significatif [28]. Cependant, une étude plus récente, comparant la trithérapie pégylée versus la bithérapie pégylée chez des patients non répondeurs à une bithérapie standard, n’a montré aucun gain en terme de RVP chez les patients recevant de l’amantadine (29,6% de RVP dans le bras bithérapie versus 21,7% dans le bras trithérapie) [29]. Par ailleurs, aucune étude n’a évalué l’intérêt d’une trithérapie PEG-interféron a, ribavirine et amantadine chez les malades non répondeurs à une bithérapie pégylée.

Différentes études, essentiellement publiées sous forme de résumé, ont montré qu’un retraitement avec des fortes doses quotidiennes d’interféron consensus plus ribavirine pouvait avoir un intérêt dans le retraitement des patients non répondeurs à une bithérapie standard et même à une bithérapie pégylée [30, 31]. L’intérêt pratique de cette stratégie est cependant devenu quasi nul car l’interféron consensus n’est plus disponible en France depuis 2006.

L’interféron gamma potentialise l’effet anti-viral de l’interféron a dans le modèle réplicon. Récemment, une étude multicentrique française a évalué l’intérêt de l’adjonction de l’interféron gamma chez des patients qui n’avaient pas répondu à une bithérapie pégylée et qui restaient non répondeurs après 12 semaines de retraitement par une bithérapie PEG-interféron a-2a 180 µg/semaine plus ribavirine. Parmi ces patients, 41% (20/49) avaient une réponse virologique précoce à S12 et 47% (23/49) étaient des non répondeurs stricts et ont été traités dans un deuxième temps par une trithérapie PEG-interféron, ribavirine et interféron gamma. Aucun bénéfice en terme de réponse virologique n’a pu être observé [32].

L’albuferon est une protéine de fusion d’interféron a et d’albumine. Les résultats préliminaires d’une phase II chez les patients infectés par un génotype 1 et non répondeurs à une bithérapie standard ou pégylée (80/115 malades) semblent prometteurs. Avec la plus forte dose d’albuferon (1800 µg/
2 semaines), 32% des patients avaient un ARN indétectable à S24 avec une tolérance satisfaisante [33].

Des immunomodulateurs pouvant potentialiser l’effet de l’interféron comme la thymosine-a, les activateurs des récepteurs TLR 7 et 9 (Isatoribine, Cpg 10101) sont actuellement en cours d’évaluation chez les patients en échec thérapeutique.

Différents anti-viraux spécifiques du VHC sont actuellement en cours de développement chez les patients naïfs infectés par un génotype 1. Parmi ces inhibiteurs spécifiques, on retrouve des anti-protéases comme le telaprevir (Vx950, laboratoires Vertex), le SCH 503034 (Schering Plough) et des inhibiteurs de la RNA-polymérase comme la valopicitabine qui sont testés en association avec la bithérapie pégylée. Les laboratoires assurant le développement de ces molécules n’ont pas prévu dans l’immédiat des études de phase IIb chez les non répondeurs. Ils attendent d’avoir les résultats définitifs des études de phase IIb chez les patients naïfs. Cela paraît une décision sage car la tolérance de ces molécules au long cours n’est pas connue et surtout le risque théorique de sélectionner une souche de VHC multi-résistante doit être pris en compte et évalué.

Traitement suspensif

Le traitement suspensif a pour objectif, chez les patients en échec virologique, de prévenir l’aggravation de la fibrose et la survenue des complications de la cirrhose. Dans l’état actuel de nos connaissances, il doit être réservé aux patients ayant une fibrose significative (F3-F4). Actuellement, l’interféron est la molécule anti-fibrosante qui semble la plus intéressante. La preuve de son efficacité anti-fibrosante potentielle et son rôle dans le traitement de maintenance ont été suggérés par plusieurs études. Une étude pilote a montré la réduction significative de l’activité nécrotico-inflammatoire (sans impact significatif sur la fibrose) en cas de prolongation de 6 à 30 mois du traitement par interféron standard par comparaison à l’absence de traitement chez 53 patients non répondeurs virologiques à 6 mois, mais ayant une réponse histologique [34]. Une autre étude contrôlée a montré chez 57 patients répondeurs biochimiques, après un an de traitement par interféron, l’intérêt de la prolongation du traitement par interféron à dose modulée en fonction de la réponse biochimique sur la diminution de la fibrose [35].

Par ailleurs, une étude contrôlée a montré chez 159 patients non répondeurs à une bithérapie standard, l’intérêt d’un traitement de maintenance à dose modulée (0,5 à 1 µg/kg/semaine) pendant 36 mois sur la progression de la fibrose six mois après l’arrêt du traitement [36]. Trois grandes études multicentriques de maintenance avec de l’interféron pégylé à faibles doses sont actuellement en cours. Dans l’étude HALT C [22], les patients avec une fibrose ≥ 3 dans la classification d’ISHAK, non répondeurs après 20 semaines de retraitement par PEG-interféron a-2a 180 µg/semaine plus ribavirine, étaient randomisés pour recevoir soit 90 µg/semaine de PEG-interféron a-2a, soit l’absence de traitement pendant 4 ans avec une biopsie prévue en fin de traitement. Dans l’étude EPIC [21], les patients avec une fibrose ≥ F2 dans la classification de METAVIR et non répondeurs après 12 semaines de retraitement par PEG-interféron a-2b 1,5 µg/kg/semaine plus ribavirine étaient randomisés pour recevoir soit 0,5 µg/kg/semaine de PEG-interféron a-2b, soit l’absence de traitement pendant 3 ans pour les patients avec une fibrose F2-F3 et pendant au maximum 5 ans pour les patients cirrhotiques. Dans ce sous groupe, le critère principal de jugement est la survenue d’une complication de la cirrhose (aggravation du CHILD, CHC, ascite, rupture de VO…). L’étude COPILOT est une étude randomisée prospective américaine devant inclure 600 malades ayant une hépatite chronique C n’ayant pas répondu à un traitement à base d’interféron. Tous les malades avaient un score d’ISHAK de fibrose > 3; 83% avaient une cirrhose avec uns score de CHILD ≤ 7 et 40% une hypertension portale. Les malades étaient randomisés pour recevoir soit PEG-interféron a-2b 0,5 µg/kg/semaine, soit colchicine 2 ¥ 0,6 mg/jour. Tous les malades ont eu une biopsie, une échographie et une gastroscopie à J0, puis une évaluation clinique et biologique toutes les 12 semaines, une échographie toutes les 24 semaines et une nouvelle biopsie et une gastroscopie tous les 2 ans. Le critère principal de jugement était la survenue d’une des complications suivantes décès, transplantation hépatique, CHC, rupture de VO, aggravation de 2 points du score de CHILD-PUGH. Les résultats intermédiaires à 2 ans portant sur 537 malades sont en faveur du traitement par PEG-interféron puisque 26 complications ont été reportées dans le bras interféron contre 42 dans le bras colchicine avec respectivement 18 et 37 complications hépatiques (p = 0.004, test du log-rank). On notait particulièrement 11 ruptures de VO dans le bras colchicine versus 1 dans le bras interféron. Le traitement par interféron apportait un bénéfice en terme de prévention des complications essentiellement chez les malades ayant une hypertension portale puisque chez ces malades le pourcentage de complications était de 11% (14/111 malades) dans le bras interféron contre 27% (34/126) dans le bras colchicine (p < 0,004) alors qu’il n’y avait pas de différence chez les malades n’ayant pas d’hypertension portale (6% vs 7%) [37]. Ces résultats très encourageants doivent néanmoins être confirmés par les autres études randomisées n’utilisant pas la colchicine comme contrôle afin d’éliminer formellement un effet délétère de la colchicine chez ces patients. En effet, une étude comparant interféron versus interféron plus colchicine chez des malades ayant une hépatite chronique C avait montré une moins bonne réponse biochimique et virologique chez les malades ayant reçu de la colchicine [38].

Pour la pratique, on retiendra (ou si vous n’avez pas le temps de tout lire…)

Pour prévenir le risque d’échec thérapeutique, il faut :

– prendre en charge si possible les co-morbidités comme l’obésité, l’alcoolisme et les problèmes psychiatriques avant la mise en route d’un traitement anti-viral;

– améliorer l’observance du traitement en informant le malade et sa famille sur les effets secondaires cliniques en les prenant en charge rapidement dès qu’ils surviennent;

– essayer de maintenir les pleines doses de PEG-interféron et surtout de ribavirine, éventuellement en utilisant des facteurs de croissance en cas d’anémie et/ou de neutropénie;

– dépister, en cours de traitement, les répondeurs virologiques lents qui pourraient éventuellement bénéficier d’un traitement plus long «à la carte». L’absence de réponse virologique à S4 est hautement prédictive de mauvaise RVP chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3 traités pendant 24 semaines. De même, une négativation tardive de l’ARN entre S12 et S24 est hautement prédictive de rechute chez les malades infectés par un génotype 1 traités pendant 48 semaines.

Les aphorismes ci-dessus restent valables en cas de retraitement d’un patient en échec thérapeutique.

Chez ces derniers, il faut distinguer l’échec lié à un traitement insuffisant, de l’échec lié à une véritable résistance virologique malgré un traitement optimal.

En cas d’échec lié à un traitement insuffisant, on peut proposer une bithérapie pégylée à dose optimale, en prévenant et en traitant les effets secondaires et en réalisant une cinétique virale à S4, S12, et S24. En cas d’efficacité virologique, le traitement sera poursuivi et sa durée sera adaptée en fonction de la cinétique virale et surtout de la tolérance du traitement (par exemple génotype 2/3 48 semaines si ARN détectable à S4?; génotype 1 72 semaines si négativation de l’ARN uniquement entre S12 et S24?; proposition d’expert). En l’absence d’efficacité virologique avec une diminution de la charge virale de moins de 2 log à S12 ou un ARN détectable à S24, se posera la question de la résistance virologique et de l’indication d’un traitement suspensif idéalement dans le cadre d’une étude clinique. Ainsi, un nouveau traitement par bithérapie pégylée paraît licite chez les rechuteurs à une monothérapie et à une bithérapie standard (environ 40% de RVP) et chez les non répondeurs à une monothérapie (28% de RVP). En revanche, le bénéfice d’une bithérapie pégylée standard paraît faible chez les non répondeurs à une bithérapie standard surtout en cas de fibrose sévère (moins de 15% de RVP et ≤ 10% pour les génotypes 1) et paraît incertains chez les non répondeurs à une bithérapie pégylée sauf si le premier traitement a dû être diminué ou arrêté précocement en raison des effets secondaires biologiques et/ou cliniques ou si les doses étaient d’emblée insuffisantes (par exemple dose de ribavirine de 800 mg/j non adaptée au poids). Environ 40% des patients non répondeurs à une bithérpie pégylée ont une diminution d’au moins 2 log de la charge virale à S12 après un retraitement par PEG-interféron plus ribavirine, cependant les taux de RVP ne sont actuellement pas connus dans ces cohortes.

En cas d’échec par résistance virologique, la prise en charge dépendra de la gravité de la fibrose. Chez les patients sans fibrose significative (< F3), on peut soit maintenir une simple surveillance (à l’aide des marqueurs non invasifs de fibrose) en attendant la disponibilité de nouveaux médicaments, soit éventuellement inclure le malade dans des essais thérapeutiques en fonction de sa motivation. Les malades ayant une fibrose significative doivent être adressés à des centres de référence pour être inclus dans des protocoles testant soit des nouvelles stratégies antivirales, soient de nouvelles combinaisons thérapeutiques, soit des traitements suspensifs à visée antifibrosante.

Les inhibiteurs spécifiques du VHC comme les antiprotéases et les inhibiteurs de l’ARN-polymérases sont actuellement en cours de phase II uniquement chez les patients naïfs. Ils ne seront donc pas disponibles avant 3 ou 5 ans chez les non répondeurs, sous réserve de leur efficacité et de la tolérance.

En raison des risques majeurs de mutation de résistance, ces molécules ne seront probablement jamais prescrites en monothérapie mais plutôt associées à l’interféron ± ribavirine.

RÉFÉRENCES

1. Manns MP, McHutchison JG, GordonSC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C a randomised trial. Lancet 2001 358 958-65.
2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002 347 975-82.
3. Zeuzem S, Pawlotsky JM, Lukasiewicz E, et al. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005 43 250-7.
4. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, et al. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression. Am J Gastroenterol 2002 97 2408-14.
5. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology. 2003 38 75-85.
6. Marrero JA, Fontana RJ, Fu S, et al. Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005 42 218-24.
7. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005 128 636-41.
8. Tabone M, Sidoli L, Laudi C, et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol consumption on the outcome of interferon therapy. J Viral Hepat 2002 9 288-94.
9. Anand BS, Currie S, Dieperink E, et al. Alcohol use and treatment of hepatitis C virus results of a national multicenter study. Gastroenterology 2006 130 1607-16.
10. McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 123 1061-9.
11. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003 38 645-52.
12. Reddy KR, Shiffman ML, Morgan TR, et al. Impact of Ribavirin Dose Reductions in Hepatitis C Virus Genotype 1 Patients Completing Peginterferon Alfa-2a/Ribavirin Treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 5 124-9.
13. Afdhal NH, Dieterich DT, Pockros PJ, et al. Epoetin alfa maintains ribavirin dose in HCV-infected patients a prospective, double-blind, randomized controlled study. Gastroenterology 2004 126 1302-11.
14. Lebray P, Nalpas B, Vallet-Pichard A, et al. The impact of haematopoietic growth factors on the management and efficacy of antiviral treatment in patients with hepatitis C virus. Antivir Ther 2005 10 769-76.
15. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS, et al. Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2005 42 793-8.
16. Kraus MR, Schafer A, Faller H, et al. Paroxetine for the treatment of interferon-alpha-induced depression in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2002 16 1091-9.
17. Castera L, Constant A, Henry C, et al. Impact on adherence and sustained virological response of psychiatric side effects during peginterferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2006 24 1223-30.
18. Berg T, von Wagner M, Nasser S, et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1 comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006 130 1086-97.
19. Shiffman ML, Pappas S, Nyberg L et al. Peginterferon alpha-2a (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 or 3. Final results of the accelerate trial. J Hepatol 2006 44 S271.
20. Berg C, Goncales FL Jr, Bernstein DE, et al. Re-treatment of chronic hepatitis C patients after relapse efficacy of peginterferon-alpha-2a (40 kDa) and ribavirin. J Viral Hepat 2006 13 435-40.
21. Poynard T, Schiff E, Terg R, et al. HCV RNA negativity after 12 weeks of therapy is the best predictor of sustained viral response (SVR) in the re-treatment of previous interferon a/ribavirin non-responders (NR) results from EPIC3 program. Hepatology 2006 44 1123
22. Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology. 2004 126 1015-23.
23. Gross JB, Johnson SJ, Kwo P, et al. Double dose peginterferon alfa-2b with weight-based ribavirin improves response for interferon/ribavirin non responders with hepatitis C final results of «RENEW». Hepatology 2005 42 219A.
24. Marcellin P, Teuber G, Canva V, et al. Efficacy of standard-dose and fixed-dose induction peginterferon alpha-2a (40KD) (Pegasys®) plus ribavarin (Copegus®) among pegylated interferon alpha-2b (12KD) /ribavirin non-responders interim analysis of the repeat study. J Hepatol 2006 44 S7.
25. Lodato F, Azzaroli F, Brillanti S, et al. Higher doses of peginterferon alpha-2b administered twice weekly improve sustained virological response in difficult-to-treat patients with chronic hepatitis C results of a pilot randomized study. J Viral Hepat 2005 12 536-42.
26. Hezode C, Bouvier-Alias M, Roudot-Thoraval F, et al. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a administered every five days in combination with ribavirin in HCV genotype 1-infected patients with severe fibrosis not responding to weekly administration of peginterferon in combination with ribavirin. Hepatology 2006 44 353A.
27. Shiffman ML, Price A, Hubbard S, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 with peginterferon alfa2b, high weight based dose ribavirin and epoetin alfa enhances sustained virologic response. Hepatology 2005 42 217A.
28. Deltenre P, Henrion J, Canva V, et al. Evaluation of amantadine in chronic hepatitis C a meta-analysis. J Hepatol 2004 41 462-73.
29. Ciancio A, Picciotto A, Giordanino C, et al. A randomized trial of pegylated-interferon-alpha2a plus ribavirin with or without amantadine in the re-treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to standard interferon and ribavirin. Aliment Pharmacol Ther 2006 24 1079-86.
30. Cornberg M, Hadem J, Herrmann E, et al. Treatment with daily consensus interferon (CIFN) plus ribavirin in non-responder patients with chronic hepatitis C a randomized open-label pilot study. J Hepatol 2006 44 291-301.
31. Leevy CB, Chalmers C, Blatt L. Comparison of African-American and non African-American patients end of treatment response for PEG-IFN alpha-2a plus weight based ribavirin non responders retreated with IFN Alfacon-1 plus weight-based ribavirin. Hepatology 2004 40 240A.
32. Couzigou P, Pérusat S, Bourlière M, et al. Ajout d’interferon-gamma 1b (ifn-gamma 1b) 16 semaines après l’initiation d’un traitement par peg-interferon alpha-2a (ifn alpha-2a) /ribavirine (riba) chez des patients porteurs d’une hépatite chronique C et non répondeurs à une 1ère ligne de traitement, essai anrs hc16 gammatri. Gastroenterol Clin Biol 2006.
33. Rustgi V, Nelson D, Balan V, et al. A phase 2 dose escaladation study of albuferon combined with ribavirin in non-responders to prior interferon-based therapy for chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2006 44 S50.
34. Shiffman ML, Hofmann CM, Contos MJ, et al. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia. Gastroenterology 1999 117 1164-72.
35. Alric L, Duffaut M, Selves J, et al. Maintenance therapy with gradual reduction of the interferon dose over one year improves histological response in patients with chronic hepatitis C with biochemical response results of a randomized trial. J Hepatol 2001 35 272-8.
36. Kaiser S, Hass H, Lutze B, et al. Long term low dose treatment with pegylated interferon alfa-2b leads to a significant reduction in fibrosis in chronic hepatitis C non responders patients. J Hepatol 2006 44 S217.
37. Curry M, Cardenas A, Afdhal NH, et al. Effect of maintenance peg-interferon therapy on portal hypertension and its complication result from the copilot study. J Hepatol 2005 42 S40.
38. Angelico M, Cepparulo M, Barlattani A, et al. Unfavourable effects of colchicine in combination with interferon-alpha in the treatment of chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2000 14 1459-67.