Cholangite sclérosante

Objectifs pédagogiques

– Savoir évoquer une cholangite sclérosante;

– Savoir confirmer le diagnostic;

– Connaître les différents traitements et modalités de surveillance.

Introduction

La cholangite sclérosante ou plutôt les cholangitessclérosantes sont caractérisées par une atteinte inflammatoire et fibrosantedes voies biliaires intra et/ou extra hépatiques. Lorsqu’un mécanisme causal delésion biliaire est bien identifié, la cholangite sclérosante est ditesecondaire; en son absence, la cholangite sclérosante est dite primitive maiselle est alors souvent associée à des maladies extra-hépatiques,essentiellement les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI) et beaucoupplus rarement diverses maladies fibrosantes idiopathiques, dysimmunitaires, ou infiltratives(sarcoïdose…) [1]. En fait, l’identification d’une cause est soit bien établieet alors habituellement propre à des contextes très particuliers (par exempleaprès transplantation hépatique), soit plus hypothétique et d’appréciationdiverse selon les auteurs, ce qui est à l’origine de classifications variablesdes cholangites [1, 2]. Une proposition de classification est donnée dans letableau I.

 

Dans un souci de clarté et de relevance dans la population générale, cette courte mise au point sera centrée sur les cholangites sclérosantes primitives (CSP) définies strictement par l’absence de toute association pathologique particulière à l’exception des MICI. La CSP est une maladie cholestatique chronique de présentation et d’évolution très variables [3]. Il s’agit d’une maladie dont de nombreux aspects restent mal connus. Les principales complications de la CSP sont la constitution d’une cirrhose biliaire secondaire, la survenue d’un cholangiocarcinome et, en cas de MICI associée, la survenue d’un cancer du colon. Les aspects les plus récents concernant cette maladie sont la prise de conscience de son caractère polymorphe et hétérogène et le débat sur l’efficacité de l’acide ursodésoxycholique (AUDC) [4].

Eléments épidémiologiqueset pathogénie

La CSP est classiquement une maladie du sujet jeune (âgehabituellement inférieur à 40 ans au moment du diagnostic) touchant plutôtl’homme (2/3 des cas). Contrairement à la cirrhose biliaire primitive (CBP),cette maladie peut atteindre l’enfant. Toutes les races peuvent être touchées.Une caractéristique importante est son association fréquente (2/3 des cas enFrance, ≥ 80% en Scandinavie) à une MICI (rectocolite hémorragique (RCH)principalement). La prévalence exacte de la CSP n’est pas connue mais peut êtreestimée entre 8 et 14/100 000 chez les sujets de race blanche selon lesrésultats des 2 principales études menées en Norvège et aux Etats-Unis. Cesdonnées font considérer la CSP comme une maladie rare environ 3 fois moinsfréquente que la CBP [5].

La pathogénie de la CSP reste mystérieuse bien que des mécanismes immunologiques et non immunologiques (infectieux, toxiques, ischémiques, génétiques, anomalies de la composition de la bile («bad bile» des anglo-saxons) …) aient été suggérés [4, 6]. Les différentes hypothèses ne sont pas exclusives, la fibrose inflammatoire des voies biliaires caractéristique de la cholangite sclérosante pouvant constituer le mode de réponse de l’arbre biliaire à différents types d’agression. En d’autres termes, le phénotype «cholangite sclérosante» pourrait résulter de mécanismes très différents à l’image des «hépatites» dont le démembrement s’est fait progressivement au cours des dernières décennies. La CSP est classiquement considérée comme une maladie autoimmune mais la prédominance masculine et l’absence d’effet clairement bénéfique des corticoïdes ont fait remettre en cause sa nature exclusivement auto-immune. Très schématiquement, on considère que, en cas d’association à une colite inflammatoire, il pourrait s’agir d’une réponse inflammatoire inadaptée d’origine intestinale chez des patients ayant une susceptibilité génétique particulière [7]. Comme dans d’autres maladies à composante autoimmune, l’association à certains groupes HLA a été bien documentée (augmentation du risque : B8-DRB1*0301, DRB1*1301; diminution du risque : DRB1*0401). Des gènes non-MHC pourraient également jouer un rôle [8].

Diagnostic

» Circonstances de découverte

Le mode de révélation est extrêmement variable.Schématiquement, le diagnostic est évoqué dans trois grandescirconstances :

1) symptomatologie «biliaire» (angiocholite, ictère, douleurs de l’hypocondre droit ou prurit);

2) tableau de maladie du foie, très habituellement chronique (éventuellement parvenue au stade de cirrhose), exceptionnellement sous forme d’insuffisance hépatique aiguë [9] et;

3) anomalies des tests hépatiques chez des malades asymptomatiques avec ou sans MICI.

Les proportions relatives de ces modes de révélation varient selon les séries. En outre, la présentation semble s’être modifiée au cours du temps. Une étude scandinave récente ayant comparé deux périodes de diagnostic (avant et après 1998) a montré que, dans la période la plus récente, le diagnostic de CSP a été porté chez des patients plus âgés (41 vs 37 ans), moins symptomatiques (47% vs 63%) et moins souvent porteurs d’une MICI (69% vs 82%) [10].

» Eléments du diagnostic

Le diagnostic repose sur l’association de 4 types de signesindiqués dans le tableau II. La corrélation entre les signes biologiques,histologiques et radiologiques est faible.

Signes biologiques

Contrairement à la CBP, il n’existe pas d’anticorpsanti-tissus très spécifiques et quasi-constants. En effet, la sensibilité desanti-cytoplasmes des polynucléaires neutrophiles de type périnucléaire (pANCA)est très variable selon les séries (26 à 85%) et leur spécificité est médiocrecar ils sont observés également dans les MICI et les hépatites autoimmunes. Ilest très important de noter que la cholestase biologique (notammentl’augmentation de l’activité des phosphatases alcalines) peut être minime voireabsente [11]. En conséquence, le diagnostic de CSP doit être évoqué devanttoute anomalie chronique des tests hépatiques restant d’étiologie indéterminéeaprès le bilan habituel.

Signes histologiques

La lésion la plus évocatrice, la cholangite fibreuse etoblitérante est absente dans plus de 2/3 des cas du fait de la répartitionhétérogène des lésions à l’intérieur du foie. Le plus souvent, sont doncobservées des lésions simplement «compatibles» avec le diagnostic de maladiedes voies biliaires : inflammation portale péribiliaire, aspectdiscrètement atrophique des canaux biliaires sans fibrose péricanalaire,réaction (prolifération) ductulaire ou encore ductopénie [12]. Enfin, 5 à 10%des biopsies sont normales [13]. En conséquence, une biopsie hépatique sansanomalies particulières voire normale ne doit pas faire éliminer le diagnosticde CSP si le contexte est évocateur. Une classification en 4 stades a étéproposée : le stade I caractérisé par des lésions purement portales (imagede cholangite), le stade II ou périportal dans lequel l’infiltrat inflammatoireet/ou la fibrose débordent de l’espace porte, le stade III caractérisé parune fibrose extensive sans cirrhose et enfin le stade IV de véritable cirrhoseavec présence de nodules de régénération.

Signes radiologiques

La mise en évidence d’anomalies macroscopiques des voiesbiliaires reste un élément clé du diagnostic malgré l’existence de formesparticulières (cf. infra). L’échographie, la tomodensitométrie oul’écho-endoscopie peuvent montrer des anomalies évocatrices et permettentd’éliminer les autres causes envisagées devant un ictère cholestatique.L’atteinte hétérogène des voies biliaires est souvent à l’origined’une dysmorphie hépatique marquée. Cependant, la normalité de ces examensne permet pas d’exclure le diagnostic de CSP. L’examen de référence estl’opacification directe des voies biliaires, le plus souvent par cathétérismerétrograde (CPRE). Les anomalies observées sont des sténoses souvent longues etmultiples, typiquement sans dilatation d’amont nette; un aspect en chapelet esttrès évocateur; des irrégularités murales, voire des aspects diverticulairessont possibles [14]. L’atteinte est le plus souvent intra et extra-hépatique,rarement uniquement intra-hépatique (< 20%) ou uniquement extra-hépatique(< 10%). Des atteintes du canal cystique, de la vésicule et du canalpancréatique ont été rapportées. Cependant, la CPRE est techniquement difficileet a une morbidité certaine puisque, lorsque pratiquée à visée diagnostique, letaux de complications peut atteindre 12% chez les patients ayant une CSP. Ilest désormais possible de visualiser les voies biliaires de façon non invasivepar la cholangio IRM (ou bili IRM). L’expérience des centres de référencea montré son intérêt dans la CSP (sensibilité : 88-90%, spécificité :91-97%) [15, 16]. Toutefois, les malades inclus dans ces études avaient surtoutdes formes évoluées et il n’est pas possible de généraliser les conclusions auxformes débutantes de la maladie. En particulier, des sténoses peu marquéespeuvent être méconnues, la longueur de sténoses franches peut au contraire êtresurestimée et l’interprétation d’anomalies minimes des voies biliairesintra-hépatiques est délicate. En outre, la concordance inter-observateurs peutêtre médiocre [16]. Quoiqu’il en soit, le développement de cette techniqued’imagerie au cours des dernières années a été un évènement majeur dans lediagnostic des cholangites sclérosantes. La cholangio IRM est désormais l’examende première intention, le cathétérisme rétrograde n’étant pratiqué qu’à viséethérapeutique ou plus rarement en cas de difficulté diagnostique.

MICI

La prévalence rapportée des MICI au cours des CSP est trèsvariable selon les études et les pays (de 21 à 98%). En Europe, il sembleexister un gradient Nord-Sud. En France, les CSP sont associés à une MICI dansenviron 2/3 des cas. Les méthodes de diagnostic de la MICI peuvent expliquer enpartie ces différences car une coloscopie n’a pas été systématique dans toutesles études. Parmi les MICI, la RCH est très largement majoritaire. Les RCHassociées à une CSP ont les caractéristiques suivantes : il s’agithabituellement d’une pancolite (dépassement de l’angle gauche dans 90% des cas)peu active (indications de corticothérapie ou d’hospitalisation moinsfréquentes que dans les RCH sans CSP), voire totalement quiescente [17]. Descas d’atteinte uniquement histologique (avec aspect endoscopique normal) ontmême été rapportés de même qu’une possible épargne rectale. On estime que laprévalence de la CSP est d’environ 5% lorsque la colite dépasse l’angle gaucheet de seulement 0,5% en cas de colite distale. Sur un plan pratique, unecoloscopie avec biopsies doit être réalisée systématiquement dans le bilan d’uneCSP en raison du caractère possiblement asymptomatique de la colite. La RCH estdiagnostiquée avant la CSP dans plus de 2/3 des cas mais la séquence inverseest possible et une RCH peut même débuter après transplantation hépatique. Iln’y a pas de corrélation entre la sévérité de la RCH et la sévérité de la CSPet une colectomie ne semble pas modifier l’évolution de la CSP. Chez lespatients ayant une RCH, on estime que la CSP est responsable de 40% desanomalies chroniques des tests hépatiques, les autres causes étant lessuivantes : stéatose, consommation excessive d’alcool, hépatite virale,granulomatose, processus septique ou encore toxicité médicamenteuse [18]. Laprévalence de la maladie de la maladie de Crohn (MC) au cours de la CSP variede 1 à 17% selon les séries. Les MC associées à une CSP ont la particularité decomporter constamment une atteinte colique. Parmi les MC coliques, laprévalence de la CSP peut atteindre 9%.

L’ensemble de ces 4 signes n’est observé que dans les formes«caricaturales» et on considère maintenant que le diagnostic de CSP peut êtreretenu en présence de deux (incluant au moins le critère histologique ouradiologique) de ces quatre critères, en l’absence d’autre étiologieidentifiable [12]. Une démarche rigoureuse est toutefois indispensable pouréviter de passer d’une phase de probable «sous diagnostic» (avant ledéveloppement de la bili-IRM) à une période de «sur diagnostic» de CSP,par exemple devant des anomalies minimes et discutables des voies biliairesintra-hépatiques à la bili-IRM.

Le bilan initial d’une CSP comporte donc habituellement un examen clinique, des examens biologiques (tests hépatiques), des examens d’imagerie (échographie et cholangio-IRM), une ponction biopsie hépatique et une coloscopie (en l’absence de maladie colique connue). La ponction biopsie hépatique n’est pas toujours indispensable mais est recommandée car elle fournit des éléments pronostiques et, dans les formes atypiques, des arguments diagnostiques.

» Formes particulières de CSP

Ces formes illustrent bien le caractère hétérogène de lamaladie et sont importantes à connaître.

CSP des petits canaux biliaires

Une image histologique de cholangite sclérosante peut êtreobservée en l’absence d’anomalie radiologique des voies biliaires. Lediagnostic de CSP des petits canaux biliaires (small-duct PSC), «anciennepéricholangite», est classiquement retenu si les critères suivants sontréunis : cholestase biologique, histologie compatible avec une CSP,cholangiographie normale, association à une MICI et absence d’autres causes decholestase [19]. Cependant, les séries récentes ne retiennent plus commenécessaire l’association à une MICI [20]. Cette forme fait discuter les autrescauses de cholestase à voies biliaires macroscopiquement normales et en particulierla CBP, la sarcoïdose et les cholangites médicamenteuses. La prévalence esthabituellement inférieure à 10% dans les séries n’ayant inclus des patientsqu’avec une cholangiographie d’excellente qualité [19]. L’abandon de la CPREdiagnostique au profit de la cholangio-IRM va probablement être à l’origined’une augmentation apparente de cette forme. Celle-ci pourrait représenter lestade initial des CSP puisqu’une atteinte secondaire des grands canauxbiliaires a été décrite. Cet événement semble cependant relativement rarepuisque rapporté seulement dans environ 15% des cas après un suivi moyen d’unedizaine d’années [20]. Bien que de rares observations de survenue d’unehépatopathie évoluée aient été rapportées chez des patients semblant toujoursn’avoir qu’une CSP des petits canaux biliaires, le pronostic à long termesemble bon et aucun cas de cholangiocarcinome n’a été décrit. Cette forme ditede CSP des petits canaux biliaires pourrait donc, dans la majorité des cas, nepas correspondre au stade très précoce de l’ensemble des CSP, mais plutôt à unemaladie des voies biliaires ayant une histoire naturelle différente.

Forme mixte cholangitesclérosanteprimitive – hépatite autoimmune

Chez l’enfant ou l’adulte jeune, une CSP peut être trèsdifficile à distinguer d’une hépatite auto-immune (HAI). Le diagnostic estsuspecté sur les critères biologiques, immunologiques et histologiqueshabituels d’HAI : a) élévation de l’activité des transaminases supérieureà 5 N; b) élévation des IgG supérieure à 2 N ou présence d’anti-muscles lissesde spécificité anti-actine; c) lésions inflammatoires périportales etlobulaires marquées. Chez l’adulte jeune, des observations convaincantesd’association CSP/HAI (overlap des anglo-saxons) ont été rapportées [21] maisles principales données sont pédiatriques. En effet, chez l’enfant, il a étédécrit des patients ayant des signes caractéristiques d’HAI (anticorpsanti-noyaux et/ou anti-muscle lisse, hyper-gammaglobulinémie et histologiecompatible) et chez lesquels ont ensuite été mises en évidence des anomaliescholangiographiques typiques de CSP. Surtout, la réalisation systématique d’unecholangiographie chez des enfants ayant des anomalies des tests hépatiquesassociées à la présence d’autoanticorps a permis de montrer des anomalies desvoies biliaires dans la moitié des cas, y compris en l’absence de cholestasebiologique [22]. Le terme de cholangite sclérosante auto-immune a été proposé.Le fait que les CSP de l’enfant puissent avoir une présentation d’HAI a conduità proposer l’hypothèse que certaines CSP pourraient correspondre à l’évolutiond’HAI passées méconnues et «éteintes» sur le plan de l’activité hépatitique.Sauf dans les formes caricaturales, les critères diagnostiques de ces formesmixtes ne sont pas encore bien établis. Le traitement optimal de ces formesn’est pas connu mais un effet bénéfique des corticoïdes (éventuellementassociés à l’azathioprine) a été rapporté dans la majorité des observations[21, 22].

Cholangite à IgG4

Cette forme très particulière est d’identification récente[23] et a été décrite sous différentes appellations : pancréato-cholangitesclérosante, pancréato-cholangite auto-immune… Cette maladie sténosante desvoies biliaires a les caractéristiques suivantes : augmentation des IgG4sériques, infiltration des voies biliaires par des plasmocytes à IgG4, atteintepréférentielle des voies biliaires extra-hépatiques, association fréquente àune autre pathologie fibrosante et en particulier à la pancréatite auto-immune(> 50%) et surtout régression spectaculaire des sténoses biliaires souscorticoïdes. On sait désormais que des formes sans pathologie pancréatiqueassociée peuvent être observées et l’association avec la RCH a été décrite. Enpratique, le diagnostic doit être évoqué (donc un dosage d’IgG4 demandé) devantun début brutal (ictère franc) et bien sûr, en cas d’anomalies pancréatiques.En raison du faible nombre de cas rapportés et de la méconnaissance de lapathogénie (possiblement auto-immune voire allergique), il est difficile de savoirs’il s’agit d’une forme atypique de CSP ou d’une entité différente.

L’existence de ces formes particulières incite à rechercher des arguments en faveur d’une CSP devant des tableaux inhabituels (Tableau III).

» Diagnostic différentiel

Il se discute habituellement en plusieurs étapes :

1) s’agit-il d’une cholangite sclérosante?

2) cette cholangite sclérosante est-elle primitive ou secondaire?

Le diagnostic est essentiellement discuté sur des aspects radiologiques d’anomalies des voies biliaires. Devant des anomalies cholangiographiques, les principaux diagnostics différentiels sont : 1) un cholangiocarcinome, dont le diagnostic différentiel est particulièrement difficile, voire impossible sauf en cas de masse tumorale, et qui peut être associé à une CSP (voir plus bas). Le diagnostic de CSP ne doit être retenu qu’avec beaucoup de réticence en cas de sténose isolée; 2) des anomalies congénitales ou acquises des voies biliaires (Caroli, lymphome, tuberculose, cavernome portal …). Il faut noter que l’existence de dilatations biliaires remplies de calculs chez certains patients porteurs de mutations du gêne ABCB4 (MDR3) a été récemment rapportée [24]. En cas d’anomalies uniquement intra-hépatiques, peuvent en outre être discutées une cirrhose, une infiltration du foie par une affection maligne, une granulomatose ou une amylose. Les renseignements fournis par la biopsie hépatique sont alors essentiels.

Lorsque le diagnostic de cholangite sclérosante est posé, le caractère primitif ou secondaire doit être discuté en l’absence de MICI. Les principales causes (tableau I) à rechercher sont les suivantes : lithiase de la voie biliaire principale, antécédents de chirurgie biliaire, injection de produit caustique dans les voies biliaires, infection VIH ou atteinte ischémique. Il faut noter qu’une lithiase biliaire peut être observée dans la CSP [25]. En conséquence, la présence de calculs dans les voies biliaires ne signifie pas nécessairement qu’il s’agisse d’une cholangite sclérosante secondaire.

Histoire naturelleet pronostic de la CSP

» Pronostic global

L’évolution de la CSP se fait habituellement versl’aggravation. La médiane de survie était classiquement de 9‑12 ansaprès l’affirmation du diagnostic mais atteint désormais 18 ans dans les sériesrécentes [26]. Différents modèles pronostiques ont été proposés. Dans l’étudecomportant le plus grand nombre de malades, les facteurs pronostiquesidentifiés étaient l’âge, la bilirubinémie, le stade histologique et laprésence d’une splénomégalie [27]. Une modification de ce score n’incluant plusles données histologiques a été proposée par les auteurs de la Mayo Clinic(âge, bilirubinémie, albuminémie, activité des transaminases, hémorragiedigestive) [28]. Le calcul de ce score est disponible sur le site :www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel3.html (et prochainement sur le site ducentre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires del’hôpital Saint-Antoine). La valeur pronostique du type d’anomaliescholangiographiques a été suggérée par certains auteurs [26]. Il existetoutefois une grande variabilité individuelle et le calcul des scores est peuréalisé en pratique clinique. Quoiqu’il en soit, il paraît pertinent d’évaluerrégulièrement les facteurs pronostiques identifiés et en particulier labilirubinémie. La place de la ponction biopsie hépatique (PBH) dans lasurveillance n’est pas bien établie. Une PBH systématique (en l’absenced’aggravation clinique, biologique ou cholangiographique) n’apparaît pasindiquée. Il faut noter qu’aucun marqueur non invasif de fibrose (hormis lesplaquettes, voir paragraphe hypertension portale) n’a été validé. Il estraisonnable de penser que les scores biologiques comportant des paramètresdirectement influencés par la cholestase (GT,cholesterol…) ne sont pas adaptés. Des données préliminaires suggèrentl’intérêt de l’élastométrie [29].

» Hypertension portale

En dehors même des faux négatifs de la PBH dans lediagnostic de cirrhose, une hypertension portale peut être observée dans desCSP authentiquement non cirrhotiques par un mécanisme de type présinusoïdal(les médicaments utilisés dans le traitement de la colite peuvent égalementjouer un rôle; par exemple, azathioprine et hyperplasie nodulairerégénérative). Dans une étude récente, près de la moitié des CSP ayant desvarices œsophagiennes (VO) n’avaient pas de cirrhose histologique et unethrombopénie relative (< 150.000) était un facteur prédictif indépendant deprésence de VO (OR : 6,3; 95% CI : 2,6-15,8) [30]. Une endoscopie digestivehaute est donc indiquée lorsqu’une thrombopénie < 150.000 apparaît lors dela surveillance.

» Cholangiocarcinome

La survenue d’un cholangiocarcinome (de topographie trèsmajoritairement hilaire) est bien sûr un évènement majeur. Sa prévalence est habituellementestimée à 10-20%, mais des chiffres très variables de détection, allant de 0 à42% ont été rapportés lors de l’examen systématique de pièces d’hépatectomieobtenues au cours de transplantation ou d’autopsie. Les grandes sériesmédicales suggèrent que l’incidence annuelle (au-delà de la première annéesuivant le diagnostic de CSP) du cholangiocarcinome est en fait relativementfaible, de l’ordre de 0,6 à 1,5% [31, 32]. Aucun facteur prédictif de survenued’un cholangiocarcinome n’a été clairement mis en évidence. Il est important denoter que le cholangiocarcinome n’est pas nécessairement une complicationobservée dans les CSP évoluées et que 30 à 50% des cholangiocarcinomes sontdiagnostiqués dans l’année suivant la découverte de la CSP [33]. Le diagnosticdu cholangiocarcinome est extrêmement difficile en raison des anomaliespréexistantes des voies biliaires. Une aggravation clinique ou biologique peutsurvenir en l’absence de tout cholangiocarcinome. Les anomalies radiologiquesévocatrices sont, outre l’apparition d’une masse tumorale (qui peut êtreintrahépatique), une lacune intracanalaire polypoïde d’au moins un cm, unépaississement supérieur à 4 mm de la paroi biliaire et la majoration d’unedilatation ou d’une sténose biliaire [34]. Cependant, ces signes sontinconstants et non totalement spécifiques (hormis l’apparition d’une massetumorale à limites nettes). Le risque majoré de cancer biliaire concerneégalement la vésicule biliaire et celle-ci doit donc être soigneusementexaminée. Le cholangiocarcinome développé sur CSP a un pronostic très mauvaiset constitue classiquement une contre-indication à la transplantation hépatique[35]. Les marqueurs tumoraux sériques utilisés en pratique clinique sont le CA19-9 et l’ACE. L’index : CA 19-9 + (ACE  40) supérieur à 400 U a été décrit initialement comme ayant une performancediagnostique de 86% pour le diagnostic de cholangiocarcinome chez les patientsen attente de transplantation [36]. Cependant, l’intérêt de ces marqueurs n’apas été retrouvé par tous les groupes [37]. En outre, il est établi qu’uneaugmentation modérée de l’ACE (< 3N) peut être observée en cas de maladiechronique du foie et qu’une élévation importante du CA 19-9 peut être enrapport avec une cholestase bénigne intra ou extra hépatique (notamment en casd’angiocholite). Des espoirs importants ont été fondés
sur la tomographie par émission de positons (PET scan) utilisant le [18 F]fluoro-2-désoxy-o-glucose (FDG) [38]. Sa performance diagnostique précise restedébattue [39] mais le PET semble avoir une valeur prédictive négative élevée.Le PET peut en outre permettre la découverte fortuite d’un cancer du colon(données personnelles). Chez les patients avec sténose dominante, des donnéesrécentes suggèrent que, en milieu spécialisé, la cytologie sur brossageendobiliaire peut avoir une relative bonne performance diagnostique.

En pratique, bien qu’aucune stratégie n’ait été validée ni même clairement évaluée, l’attitude suivante (malgré les limites discutées ci-dessus) peut être proposée pour le diagnostic précoce du cholangiocarcinome :

– Systématiquement : 1) ACE et CA19-9 tous les 6 mois; 2) Imagerie du foie et des voies biliaires (échographie «experte» ou mieux IRM hépatique et biliaire) tous les ans.

– En cas de sténose isolée ou évolutive : 1) Brossage endo-biliaire; 2) PET scan.

MICI

Chez les patients ayant une RCH, l’association à une CSP aété identifiée comme facteur de risque de survenue de dysplasie ou de cancercolique dans la plupart des études. Dans une étude cas-contrôle scandinave, cerisque était 5 fois plus élevé que chez les patients ayant une RCH seule etatteignait 50% après 25 ans d’évolution [40]. En raison du risquecarcinologique accru et de l’incertitude sur l’ancienneté réelle de la MICI,les recommandations de la British Society of Gastroenterology sont donc deréaliser une coloscopie annuelle en cas de MICI (RCH ou Crohn) dès lediagnostic de CSP associée [41].

Traitement gnral de la CSP

La méconnaissance de la pathogénie de la CSP est un obstaclemajeur à l’élaboration de propositions thérapeutiques rationnelles. En outre,l’évaluation des traitements est gênée par l’hétérogénéité et la relativerareté de la maladie. De ce fait, la plupart des essais thérapeutiques n’ontinclus qu’un petit nombre de malades, souvent graves et suivis sur des périodesassez courtes.

Différents traitements immunosuppresseurs ou à visée anti-fibrosante, incluant notamment la D-penicillamine, les corticoïdes (dont le budésonide), la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophenolate mofetil, le méthotrexate et la colchicine ont été testés dans des études ouvertes ou randomisées sans qu’aucun d’entre eux ne fasse clairement la preuve de son efficacité [4].

L’acide ursodésoxycholique (AUDC) est la principale proposition thérapeutique [42]. En raison de la similitude avec la CBP, l’AUDC a été testé initialement à la même posologie (13‑15 mg/kg/j) chez les patients ayant une CSP. Une étude contrôlée AUDC vs placebo portant seulement sur 14 malades et plusieurs études pilotes ont montré une amélioration biologique sous AUDC. Une grande étude randomisée menée par la Mayo Clinic (105 patients, AUDC vs placebo) a confirmé l’effet sur la biologie (diminution de la bilirubinémie, de l’activité des phosphatases alcalines et des transaminases, augmentation de l’albuminémie) mais n’a pas montré de bénéfice en terme de survie sans transplantation [43]. Toutefois, les patients inclus dans cette étude étaient à un stade avancé de la maladie comme en atteste une survie à 4 ans sans transplantation inférieure à 55% dans le groupe placebo.

Par la suite, deux études ont apporté des arguments en faveur de l’administration de l’AUDC à une posologie plus forte (≥ 20 mg/kg/j). Ces 2 études ont en commun l’absence d’inclusion de patients avec hépatopathie décompensée. Une posologie de 25‑30 mg/kg/j a été utilisée dans l’étude pilote de la Mayo Clinic portant sur 30 patients suivis 1 an; la tolérance a été excellente et il a été observé une amélioration significative des paramètres biologiques (phosphatases alcalines, transaminases, bilirubine, albumine) entraînant une amélioration du score pronostique de la Mayo Clinic et une augmentation significative de la survie prédite à 4 ans [44]. La seconde étude, randomisée en double aveugle AUDC vs placebo a inclus 26 patients suivis pendant 2 ans [45]. Dans le groupe AUDC (20 mg/kg/j), il a été observé une amélioration biologique et une moindre progression des lésions histologiques et cholangiographiques. Ces résultats encourageants n’ont malheureusement pas été confirmés par une grande étude scandinave randomisée (AUDC [17‑23 mg/kg/j] vs placebo) incluant 209 patients suivis 5 ans [46]. En effet, il n’a pas été observé d’amélioration significative de la survie sans transplantation. Cependant, il existait une tendance en faveur de l’effet bénéfique de l’AUDC et des critiques méthodologiques importantes peuvent être formulées. Un point important est le possible effet préventif de l’AUDC sur la survenue du cholangiocarcinome qui repose sur des arguments expérimentaux (effet anti-Cox2 notamment) et cliniques (absence de traitement par AUDC identifiée comme facteur de risque indépendant de la survenue de cancer hépato-biliaire dans une large étude menée chez des patients transplantés [47] et faible nombre de cholangiocarcinomes observés chez les patients traités par AUDC dans la plupart des séries) [48]. Quoiqu’il en soit, une grande étude randomisée (AUDC [25-30 mg/kg/j] vs placebo) est en cours aux Etats-Unis et devrait permettre d’aboutir enfin à des conclusions solides.

Des combinaisons de traitement avec l’AUDC ont été testées chez un petit nombre de malades sans mise en évidence de bénéfice clair, sauf dans un essai pilote étudiant l’association AUDC-prednisone-azathioprine mais dont les résultats doivent être confirmés [49]. Un dérivé de l’AUDC, l’acide norursodésoxycholique a par ailleurs un effet spectaculairement efficace dans un modèle expérimental de cholangite sclérosante [50]. Les autres molécules à évaluer sont sans doute les anti-TNF et de nouveaux agents anti-fibrosants [4].

Un traitement mécanique, endoscopique (dilatation, prothèse) ou plus rarement chirurgical, ne peut raisonnablement être proposé qu’à une minorité de malades ayant une sténose unique des voies biliaires extra-hépatiques. Un groupe a rapporté un effet bénéfique de l’association dilatation endoscopique des sténoses – AUDC (amélioration significative de la survie sans transplantation observée dans le groupe traité par rapport à la survie prédite par le modèle pronostique de la Mayo Clinic) [51]. La faisabilité et la place réelle de cette approche endoscopique très agressive restent à préciser.

En pratique clinique, la quasi totalité des CSP (plus de 90% en France), reçoit actuellement de l’AUDC, en raison notamment de sa très bonne tolérance. Un argument supplémentaire en faveur de l’utilisation de l’AUDC est extra hépatique. En effet, plusieurs études ont suggéré que la prise d’AUDC au long cours était associée à une diminution de la prévalence de la dysplasie colique chez les patients ayant une RCH associée à la CSP [52]. Une posologie d’environ 25 mg/kg/j semble indiquée dans l’état actuel de nos connaissances.

D’autres traitements peuvent être associés dans 2 situations :

– sténose unique ou nettement prédominante au niveau du hile ou de la voie biliaire principale : dilatation au ballonnet et/ou prothèse biliaire temporaire par voie endoscopique;

– présence d’arguments en faveur d’une hépatite auto-immune associée (en particulier, hépatite d’interface d’activité marquée) ou d’une cholangite à IgG4 : corticoïdes (± azathioprine).

Le traitement chirurgical se résume désormais pratiquement à la transplantation hépatique pour les formes évoluées. Le taux de survie à 5 ans des CSP transplantées est supérieur à 70-80% dans les séries récentes. Les indications de la transplantation sont indiquées dans le tableau IV [53]. La difficulté principale concerne le cholangiocarcinome. Les résultats de la TH sont clairement très mauvais en cas de cholangiocarcinome manifeste en raison d’un taux de récidive habituellement très supérieur à 50%. Pour les «petits» cholangiocarcinomes tels que ceux découverts sur pièce d’hépatectomie (≤ 1 cm, sans atteinte ganglionnaire), les rares données de la littérature sont très contrastées avec des taux de survie à 3 ans variant de 30% à 90% [54]. Ces éléments expliquent les attitudes non uniformes des équipes de transplantation. Cependant, il existe un certain consensus sur les points suivants : le risque d’évolution vers le cholangiocarcinome ne
constitue pas une indication (pas d’indication «prophylactique») et un cholangiocarcinome patent est une contre-indication à la TH [sauf si <3 cm sans atteinte ganglionnaire et inclusion dans des protocoles thérapeutiques (radio, chimiothérapie pré transplantation) extrêmement stricts et sélectifs]. Par contre, les attitudes des équipes varient en cas de suspicion de cholangiocarcinome ou de présence d’une dysplasie biliaire (sur un prélèvement obtenu par brossage endobiliaire et nécessitant une grande expertise anatomopathologique); les groupes scandinaves recommandent alors la TH au contraire des groupes américains, en raison notamment d’un taux de faux positifs (absence de dysplasie ou de cholangiocarcinome sur la pièce d’hépatectomie) élevé (de l’ordre de 25%) [55]. En France, la plupart des équipes retiennent l’indication de TH mais les résultats d’une telle politique ne sont pas encore bien connus (absence de grande série). Longtemps sujet de controverse, la récidive de la CSP sur le greffon est désormais un fait bien établi. Cette récidive, de l’ordre de 20% à 5 ans, n’est toutefois pas une cause importante de décès ou de retransplantation [56]. Chez les patients transplantés ayant une RCH, une poussée de la maladie intestinale peut être observée malgré le traitement immunosuppresseur et une surveillance coloscopique au moins annuelle est nécessaire en raison d’un risque majoré de cancer du côlon.

Surveillance (Synthèse)

En raison de l’absence de traitement médical à l’efficacitéprouvée et des difficultés du diagnostic du diagnostic précoce ducholangiocarcinome, le principe même d’une surveillance systématique peut êtrecontesté. Cependant, s’il est exact que le bénéfice d’une surveillance n’estpas actuellement établi pour les complications strictement biliaires(cholangiocarcinome), une surveillance régulière peut, comme dans les autresmaladies sévères du foie, être à l’origine d’un bénéfice individuel directnotamment en terme de dépistage et de traitement précoce des complications descholestases chroniques, de l’hypertension portale, du carcinomehépatocellulaire et des pathologies associées à la CSP tant hépatiques(hépatite auto-immune) qu’extra hépatiques (MICI et néoplasie colique). Unesurveillance régulière apparaît donc raisonnablement indiquée à l’échelonindividuel et contribuera en outre, à l’échelon collectif, à l’amélioration denotre connaissance de l’histoire naturelle de la CSP grâce aux réseaux etobservatoires mis en place. Malheureusement, aucune stratégie de surveillancede la CSP n’a été validée ni même clairement évaluée. Ainsi, les récentes«guidelines for clinical practice» de l’American College of Gastroenterology[57] ne comportent pas de propositions précises de surveillance. Enconséquence, le niveau de preuve de l’ensemble des propositions faites dans letableau V est faible (grade EBM III ou IV).

 

Au stade de cirrhose, les recommandations généralesconcernant le dépistage de l’hypertension portale et du carcinomehépatocellulaire chez les patients cirrhotiques doivent être appliquées (en susdes recommandations faites ci-dessus). La survenue de carcinomehépatocellulaire est en effet un événement bien documenté chez les patientsayant une CSP au stade de cirrhose.

Chez les patients ayant un ictère prolongé ou une cirrhose, il est recommandé de réaliser une ostéodensitométrie tous les 2 ans et un dosage sérique annuel des vitamines liposolubles [57].

En dehors du cadre strict de la surveillance, si une majoration des anomalies biologiques est constatée, ou bien sûr en cas d’évènement clinique (altération de l’état général, douleur, prurit, ictère, angiocholite), il faut s’efforcer de répondre par les examens appropriés aux questions posées dans le tableau VI.

Conclusions

La CSP reste une maladie de diagnostic et de traitementdifficiles. Pour le
praticien, il est important d’en connaître les différentes formes cliniques.Une meilleure compréhension des mécanismes en cause est un objectif essentiel.Dans l’état actuel des connaissances, le traitement médical reste basé surl’acide ursodésoxycholique. Les modalités de prise en charge exposées dans cetexte ne sont que des propositions dont le niveau de preuve est faible et dontl’évaluation est nécessaire. En raison de la rareté de la maladie, le recueildes données dans le cadre d’un réseau est hautement souhaitable.

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