La chimiothérapie de l’adénocarcinome du pancréas

Objectifs pédagogiques

– Connaître les indications;

– Savoir quand ne pas faire de chimiothérapie.

Résumé

L'administration d'une chimiothérapie chez les patients traités pour un adénocarcinome du pancréas est envisagée en situation palliative, lorsque l'état général le permet, ou en situation adjuvante après résection chirurgicale de la tumeur.La gemcitabine le standard de chimiothérapie depuis 10 ans. La plupart des associations avec d'autres produits n'ont pas montré leur supériorité. Parmi ceux-ci, seuls l'erlotinib, les sels de platine ou la capécitabine peuvent être discutés. En cas de progression tumorale sous gemcitabine, une deuxième ligne de traitement est envisageable chez environ un patient sur deux.Il faut savoir ne pas débuter de chimiothérapie, chez un patient en mauvais état général (OMS 3-4), très âgé et ayant des co-morbidités, ou qui n'est pas motivé ; il faut savoir l'arrêter en cas de progression tumorale manifeste avec dégradation de l'état général ou de mauvaise tolérance.Chez les patients ayant eu une résection d'un cancer du pancréas, une chimiothérapie adjuvante doit être proposée. Elle permet de retarder la survenue d'une récidive et d'augmenter (modestement) la survie des patients.

Mots clés

adénocarcinome du pancréas – chimiothérapie – gemcitabine – erlotinib – sel de platine – capecitabine.

Connaître les indications

L’administration d’une chimiothérapie doit être envisagéechez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas, en situation palliativeou adjuvante [1]. Pourquoi ne pas citer la CT néo-adjuvante? La condition préalableest que leur état général soit correct (index OMS ≤ 2) et que lessymptômes invalidants liés à la maladie soient d’abord traités : drainaged’un ictère, traitement d’une douleur chronique ou de vomissements,amélioration de l’état nutritionnel ou traitement d’un état anxio-dépressif.

L’âge du patient n’est pas un élément rédhibitoire, à condition que l’état général soit correct. Un âge supérieur à 75 ans n’est pas une contre-indication en soi et il semble que les résultats obtenus avec la chimiothérapie soient identiques à ceux des sujets plus jeunes [2].

La décision d’administrer une chimiothérapie doit être entérinée en réunion de concertation pluri-disciplinaire.

Schématiquement, le malade traité a une affection métastatique d’emblée (≥ 60%), localement avancée sans métastase détectable à l’imagerie (25%) ou qui peut être réséquée chirurgicalement en première intention ou après réponse tumorale à un traitement néoadjuvant (≤15%).

Nous allons envisager les différents types de chimiothérapies disponibles.

» Chimiothérapie palliative,en première ligne

Gemcitabine

La disponibilité de la gemcitabine en 1997 a représenté untournant important dans la prise en charge des malades atteintsd’adénocarcinome pancréatique non résécable : cette molécule permettaitd’obtenir un allongement, modeste mais significatif, de la survie des maladestraités par rapport à l’absence de traitement ou l’utilisation de moléculesmoins efficaces (5-fluorouracile : 5-FU); une amélioration symptomatique(diminution des douleurs et des besoins en dérivés morphiniques), appelée«bénéfice clinique» s’observait chez un quart à un tiers des malades avec cettemolécule. Ce concept de bénéfice clinique, initialement critiqué car suspectd’être utilisé pour pallier l’absence ou le faible taux de réponse objectivetumorale sous chimiothérapie, est maintenant accepté dans la pratique courante.En effet, du fait du caractère histologique particulier de ces cancers(«desmoplastique»), l’évaluation de la réponse tumorale en cas de tumeurlocalement évoluée sans métastase est souvent difficile. L’améliorationsymptomatique est un objectif majeur du traitement. L’amélioration de l’état généraldes patients avec une chimiothérapie est un critère important pour la poursuitede ce traitement même en l’absence de réponse objective (ce qui est le cas dans90% des cas!).

Par la suite, de multiples essais ont tenté d’associer la gemcitabine à d’autres molécules pour augmenter l’efficacité du traitement. Les échecs ont été nombreux. Parmi la longue liste des produits candidats, trois seulement ont retenu l’attention jusqu’à maintenant : les sels de platine, l’erlotinib et la capécitabine.

Gemcitabine et sels de platine

Un espoir était né de l’étude de phase II du groupe françaisGERCOR qui testait l’association de la gemcitabine et de l’oxaliplatine (schéma«Gemox»). La bonne tolérance du traitement, le bénéfice clinique (40%) et lessurvies sans progression et globale (5,3 et 9,2 mois, respectivement) ainsi quela survie à un an (36%) étaient prometteurs; cependant, l’étude de phase IIIqui portait sur 313 malades, ne montrait pas de supériorité significative del’association par rapport à la gemcitabine seule malgré une tendance àl’amélioration de la survie (9 mois avec Gemox vs 7,1 mois avec la gemcitabineseule, p = 0,13) [3]. Une méta-analyse de cette étude avec celle desallemands du groupe AIO, lesquels avaient utilisé une association degemcitabine et cisplatine, montrait une supériorité de l’associationgemcitabine et sel de platine sur la gemcitabine seule (8,3 mois vs 6,7 mois, p= 0,0031) [4]. Une analyse pronostique montrait que l’avantage obtenu par untraitement combiné en terme de survie était le plus pertinent pour les patientsavec un indice de performance à 0 [10,6 mois de médiane de survie chez lespatients ayant un très bon état général (index OMS : 0) vs 6,4 moissi cet index était de 1 ou 2, hazard ratio 1,69, p < 0,0001]. La limite deces résultats tenait au fait que dans cette analyse rétrospective, deux sels deplatine différents avaient été utilisés.

Enfin et surtout, les résultats d’une importante étude américaine du groupe ECOG présentés en 2006, mettaient un point final aux espoirs portés sur le schéma Gemox comme traitement standard de chimiothérapie [5]. Dans cette étude portant sur 833 malades randomisés, trois modalités de chimiothérapie étaient comparées : gemcitabine en perfusion standard (30 mn) ou à dose fixe selon le schéma dit de Tempero (10 mg/m2/mn en 100 mn), et Gemox. Au final, il n’y avait pas de supériorité du schéma Gemox ou de la gemcitabine à dose fixe par rapport à la perfusion standard de gemcitabine (survies globales respectives de 4,96, 6,01 et 6,47 mois).

L’association d’un sel de platine avec la gemcitabine n’a-t-elle plus de place dans l’arsenal thérapeutique des malades atteints de cancer du pancréas? Si elle ne peut pas être considérée comme un standard de traitement, elle reste une alternative dans le Thésaurus de cancérologie disponible sur le site de la SNFGE. Son utilisation pourrait être discutée en réunion de concertation pluri-disciplinaire par exemple pour un malade en bon état général ayant un cancer localement avancé et pour lequel une réponse tumorale significative permettrait de rediscuter la possibilité d’une résection chirurgicale; dans cette situation en effet, une réponse tumorale optimale rapide est l’objectif affiché.

Gemcitabine et erlotinib

L’erlotinib (Tarceva®) est un inhibiteur du récepteur del’epidermal growth factor (EGF). L’étude de Moore et al. [6] a randomisé569 malades pour recevoir de la gemcitabine seule ou associée à del’erlotinib (100 à 150 mg par jour par voie orale). L’association était bientolérée avec des effets secondaires (rash, diarrhée, hématologiques)acceptables et peu fréquents (<10%). L’association gemcitabine et erlotinibétait supérieure à la gemcitabine seule. Le différentiel était faible (surviemédiane 6,37 mois vs 5,91 mois, survie à 1 an : 23,8% vs 16,8%) maissignificatif ( (hazard ratio = 0,81; 95% IC 95% : 0,69-0,99;p = 0,025). Ce faible bénéfice en terme de survie (15 jours enmédiane) obtenu avec l’inclusion d’un grand nombre de malades a fait coulerbeaucoup d’encre. On a évoqué le «terrorisme du petit p» et discuté lapertinence des ces résultats en clinique. Il faut cependant nuancer cescritiques car : 1) le résultat était meilleur chez les malades ayant eu unrash cutané prononcé (grade 2); leur survie était appréciable (médiane :10,5 mois, à 1 an : 43%); 2) L’approbation pour ce traitement a étéobtenue aux Etats-Unis; l’Europe a suivi en donnant la sienne en décembre 2006,mais en ne retenant que l’indication du cancer métastatique (mais pas la formelocalement avancée car trop peu de données sont disponibles); 3) les moléculesayant une certaine efficacité dans le cancer du pancréas ne sont tout de mêmepas si nombreuses!

Il apparaît clair que seul un sous groupe de malades tire profit de ce traitement. Mais, pour l’instant, nous ne disposons pas de facteurs biologiques permettant de prévoir la réponse tumorale. En pratique, l’association gemcitabine-erlotinib peut être proposée aux patients ayant un cancer métastatique. En l’absence d’apparition de rash cutané au cours des deux premiers mois de traitement, il faut s’attendre à une absence d’efficacité lors de la première évaluation clinique et scanographique qui inciterait à modifier le traitement.

L’efficacité de l’association gemcitabine-erlotinib dans les cancers du pancréas avancés non métastatiques sera testée, comme objectif secondaire – le principal étant la place de la radiothérapie – dans l’essai LAP07 international auxquels vont participer les groupes GERCOR et PRODIGE, et qui vient d’être activé (rappel du schéma de l’essai : comparaison gemcitabine sans ou avec erlotinib, suivi de radiothérapie avec capécitabine vs poursuite de la chimiothérapie initiale chez malades ayant une tumeur contrôlée après 4 mois de chimiothérapie, puis traitement entretien par erlotinib chez les malades en ayant reçu initialement).

Gemcitabine et capécitabine (Xeloda®)

L’association gemcitabine-5-FU paraissait intéressante au vudes résultats obtenus en phase II avec le protocole Folfugem (surviemédiane : 9 mois, bénéfice clinique chez 49% des malades) mais au prixd’une toxicité importante (hématologique et alopécie). Trois essais randomiséstestant l’association gemcitabine-5‑FU ou gemcitabine-capécitabineétaient négatifs. Cependant, à la fin de l’année 2005, l’équipe anglaise deCunningham présentait les résultats d’une étude randomisée portant sur 533malades dont le résultat était en faveur de l’associationgemcitabine-capécitabine par rapport à la gemcitabine seule, qu’il s’agisse dutaux de réponse (14,2% vs 7,1%, p=0,008) et surtout, de la survie globale [7,4mois vs 6 mois, hazard ratio : 0,80 (IC 95% : 0,65-0,98, p=0,026][7]. Deux ans après ces résultats prometteurs, on ne dispose toujours pas de lapublication des résultats définitifs. Il est donc prématuré de recommandercette association. Elle va être à nouveau testée chez les patients ayant unetumeur métastatique prochainement dans un essai du GERCOR (appelé PAM07), quiposera également la question d’un traitement anticoagulant chez ces malades.

Gemcitabine et bévacizumab (Avastin®)

Les résultats de cette association en phase II étaient assezprometteurs (taux de réponse : 21%, taux de contrôle de la maladie 67%)[8]. Cependant, les résultats de la phase III, présentés en 2007, étaientnégatifs (survie médiane de 5,7 mois dans le bras gemcitabine+bevacizumab et 6mois dans le bras gemcitabine seule) [9]. Deux nouvelles études de phase II,présentées au congrès de l’ASCO-GI 2008, ont apporté des résultats décevantsavec des taux de réponse objective de 17% et 24% et une survie sans progressionmédiane de 3,5 mois et de 5,8 mois respectivement. En attendant les résultatsde l’étude AVITA (gemcitabine-erlotinib sans ou avec bevacizumab), on peutémettre de forts doutes sur l’utilisation de cette association dans l’avenir.

Gemcitabine et cetuximab (Erbitux®)

Déception une nouvelle fois. Une étude nord-américaine(SWOG) a randomisé 766 patients pour recevoir de la gemcitabine seule ou enassociation avec du cetuximab, thérapie ciblée inhibant le récepteur de l’epidermalgrowth factor (EGF) [10]. Les survies médianes n’étaient pas différentes :6 mois dans le bras gemcitabine seule et de 6,5 mois dans le bras associant lesdeux produits (hazard ratio : 1,09 (IC95% 0,93-1,27, p= 0,14).

On sait que le cetuximab a une efficacité nettement meilleure dans le cancer colorectal sans mutation du gène K-ras. Une raison plausible de cet échec chez les patients atteints de cancer du pancréas est la prévalence très élevée (>80%) de mutations du gène K-ras dans cette affectio

Chimiothérapies de première ligne n’utilisant pas lagemcitabine

Différentes associations ont été testés avec d’autresproduits (5-fluorouracile, sel de platine, …) [11]. Pour nous arrêter sur lesétudes récentes, des résultats intéressants ont été obtenus en phase II avecl’association FOLFIRINOX (5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine) promuepar des investigateurs français [12]. Dans l’étude publiée, 47 patientsont été inclus. Comme attendu, une toxicité plus importante qu’avec lagemcitabine seule était reportée (un patient sur deux a eu une toxicité grade 3ou 4), mais le taux de réponse était de 26% (IC 95% : 13-39), avec 4% deréponses complètes et un délai avant progression tumorale de 8,2 mois(IC 95% : 5,3-11,6 mois) et une survie médiane de 10,2 mois (IC95% : 8,1‑14,4 mois). La qualité de vie des malades répondant autraitement été améliorée. L’étude de phase III est en cours.

Une étude de la FFCD a comparé gemcitabine vs 5-fluorouracile et cisplatine en première ligne. Les résultats seront prochainement présentés.

» Chimiothérapie palliative : est-il licite de proposerune seconde ligne en casde progression tumoralelors d’une lignede chimiothérapie?

Après progression tumorale chez les malades ayant reçu unechimiothérapie, une seconde ligne de traitement est envisageable lorsque leurétat général reste assez bien conservé (OMS ≤ 2) [1]. Les moléculesutilisées peuvent être le 5-FU, généralement associé à un sel de platine.L’administration d’une seconde ligne de chimiothérapie, ne fait pas l’objet derecommandation pour le moment. Elle est décidée après discussion avec le maladeet en unité de concertation pluridisciplinaire. Différents types dechimiothérapie ont été proposés [13-17]. L’administration d’une chimiothérapiede seconde ligne semble permettre d’obtenir un contrôle de l’évolution tumoralechez environ 25% des malades et d’améliorer leur survie (avec un gain pouvantatteindre six mois) et de maintenir une qualité de vie prolongée chez quelquesuns d’entre eux. Dans une étude allemande comparant l’administration d’uneassociation 5-fluorouracile et oxaliplatine (FOLFOX), la médiane de survieétait de 21 semaines (à partir de la randomisation) dans le bras FOLFOX vs 10semaines dans traitement symptomatique (p = 0,0077) [13]. La médiane de survieglobale a été de 40 semaines versus 34 semaines à partir du diagnostic (p =0,003).

Quant à la prescription d’une troisième ligne de chimiothérapie (ou plus) : si elle est parfois discutée en unité de concertation pluridisciplinaire pour les rares malades jeunes et conservant un bon état général malgré une progression tumorale après deux lignes de chimiothérapie, elle n’est pas actuellement recommandée.

Il est indispensable d’inclure les malades concernés dans les essais thérapeutiques disponibles pour déterminer le bien-fondé éventuel des ces chimiothérapies successives.

» Quelle chimiothérapieen situation adjuvante?

Les indications dans cette situation ont été traitées l’anpassé lors d’une journée de Formation Médicale Continue de la SNFGE [18]. Nousn’y reviendrons pas en détail.

Traitement adjuvantaprès chirurgie

Chez les maladies ayant eu une chirurgie à visée curative,le risque de récidive est élevé même en cas de résection supposée complète(R0). Le taux de survie à 5 ans est voisin de 20% et à 10 ans, il ne dépassepar 10% [19]. Pour améliorer les résultats de la chirurgie, des traitementsadjuvants sont à l’étude. Concernant le traitement adjuvant après chirurgie,l’essai ESPAC1 a montré qu’on pouvait améliorer le taux de survie à 5 ans de10% en utilisant une chimiothérapie à base de 5-FU [20]. Récemment, une étudeallemande rapportait un allongement de la survie sans récidive (13,4 mois vs6,9 mois) chez des malades traités par gemcitabine par rapport à ceuxn’ayant pas reçu de traitement adjuvant. Une tendance à l’augmentation de lasurvie globale en faveur de la gemcitabine était notée mais qui n’étaitpas significative (22,1 mois vs 20,2 mois). Cette étude montre quel’administration de gemcitabine en situation adjuvante est une optionacceptable, au même titre que celle de 5-fluorouracile [21]. Les résultats del’essai européen ESPAC3 qui comparait l’administration de 5‑FU ou degemcitabine en situation adjuvante seront bientôt disponibles.

En cas de résection incomplète (R1), une radiothérapie devrait être discutée en association avec la chimiothérapie.

Traitement néoadjuvant

Dans cette situation, l’administration d’une chimiothérapiedevrait n’être proposée que dans le cadre d’un essai thérapeutique [18].

Savoirquand ne pas fairede chimiothérapie

Cette question est plus originale qu’il n’y paraît! Eneffet, elle ne figure pas dans le thésaurus [1]. Une manière d’y répondre estde considérer ce qui sort des indications reconnues de la chimiothérapie ducancer du pancréas : en clair, un mauvais état général du patient,c’est-à-dire un index OMS supérieur à 2. Cependant, chez un patient en mauvaisétat général au moment du diagnostic de sa maladie, le traitement actif dessymptômes est susceptible d’améliorer significativement l’état général danscertains cas. L’administration d’une chimiothérapie doit alors êtrereconsidérée.

Comme nous l’avons dit plus haut, l’âge n’est pas en soi une contre-indication. Cependant, il faut savoir ne pas prescrire une chimiothérapie chez un patient très âgé (sans qu’on puisse arbitrairement fixer de limites : plus de 80 ans? de 85 ans?), et qui a des co-morbidités invalidantes (troubles cognitifs, insuffisance rénale…). La motivation du patient doit être évaluée avec le plus d’objectivité possible : il faut en effet se méfier que le désir de la famille ou de ses médecins ne se substitue aux souhaits réels du patient. Enfin, si une chimiothérapie a été décidée mais qu’elle n’est pas bien tolérée, il faut savoir l’arrêter rapidement et laisser la place exclusive aux soins de confort.

Conclusion

Une chimiothérapie doit être proposée aux patients ayant uncancer du pancréas non résécable, à condition que leur état général le permetteet que les symptômes invalidants liés à la maladie soient traités au préalable.L’administration d’une seconde ligne (voire plus) en cas de progressiontumorale doit être discutée collégialement, et en tenant compte de lamotivation du patient concerné. On peut récuser la chimiothérapie chez unpatient très fatigué (index OMS 3 ou 4) ou dont la maladie est manifestementtrop évoluée (ictère avec ascite et dénutrition majeure) ou s’il est âgé etatteint de co-morbidités sévères. Enfin, la motivation réelle du patient doitêtre bien évaluée, sachant que le bénéfice attendu de ces chimiothérapies restemodeste en ce qui concerne l’allongement de la survie et que des effetsindésirables gênants peuvent parfois altérer la qualité de vie.

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