Le 5-FU oral

Objectifs pédagogiques

– Connaître les indications validées;

– Connaître les modalités de surveillance;

– Quelle est la réglementation.

Introduction

Utilisé depuis les années cinquante, le 5-fluorouracil(5-FU) est le plus ancien médicament prescrit dans le traitement des cancersdigestifs et, actuellement encore, un des médicaments les plus prescrits encancérologie. Le 5-FU appartient à la classe des anti-métabolites de typeanti-pyrimidique dont le mécanisme d’action principal est de bloquer laméthylation de l’uracile en thymine aboutissant à une inhibition de la synthèsede l’ADN [1, 2]. Il s’agit d’un dérivé fluoré de l’uracile, synthétisé en 1957par Heidelberger et Duschinsky [3]. L’activité pharmacologique du 5-FUnécessite au préalable un métabolisme intracellulaire. Le 5-FU n’étant pasutilisable par voie orale pour des raisons de mauvaise biodisponibilité liée àla présence de dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) intestinale (enzyme ducatabolisme du 5-FU), des précurseurs oraux du 5-FU ont été développés. Lesprogrès initiaux observés dans le domaine de la chimiothérapie du cancercolorectal sont le résultat de l’optimisation de cet ancien médicament (schémasde perfusion continue de 5-FU) associée à la prescription concomitante d’unmodulateur de son mécanisme d’action (l’acide folinique) [4, 5]. Plusrécemment, l’utilisation de précurseurs oraux du 5-FU a modifié et enrichi lesoptions thérapeutiques de la prise en charge du cancer colorectal, et plusrécemment, du cancer gastrique. Deux précurseurs oraux du 5-FU sontactuellement disponibles et utilisés en cancérologie digestive : leXeloda® (capécitabine) et l’UFT® (association tégafur-uracile). La place de cesmédicaments en cancérologie est actuellement croissante et d’autres dérivéssont en cours de développement, tels que le composé S1 associant le tégafur, le5-chloro-2,4 dihydropyridine (un inhibiteur de la DPD) et l’oxanate depotassium (inhibiteur de la phosphorylation du 5-FU en 5-FUMP).

Pharmacologie dela capécitabine etde l’associationtégafur-uracile

L’activité pharmacologique du 5-FU nécessite au préalable unmétabolisme intracellulaire et trois voies intracellulaires anaboliquesd’importance inégale rendent compte de la cytotoxicité du 5-FU (Fig. 1). Lacapécitabine et le tégafur sont des pro-drogues du 5-FU qui sontbio-transformées en 5-FU par différentes voies métaboliques. Tel qu’ils sontadministrés, leur profil pharmacodynamique s’apparente à celui d’une perfusioncontinue de 5-FU. La capécitabine est un carbamate de fluoropyrimidine quitraverse la barrière intestinale sans y subir de dégradation puis estmétabolisée au niveau hépatique en 5’déoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR) par unecarboxylestérase, puis en 5’déoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR, doxifluridine) parla cytidine désaminase dans le foie et les tissus tumoraux (Fig. 2) [6].L’étape finale qui aboutit à la formation de 5-FU se fait préférentiellementau niveau tumoral car elle est médiée par la thymidine phosphorylase qui estsurexprimée dans les cellules tumorales [7, 8]. La capécitabine et sesmétabolites sont principalement éliminés dans l’urine (95 % de la doseadministrée). Les principales interactions médicamenteuses importantes enpratique clinique concernent des substrats du cytochrome P450 CYP 2C9,principalement la coumarine et ses dérivés, ainsi que la phénytoïne.

La seconde fluoropyrimidine orale disponible en France est composée d’un précurseur du 5-FU, le tégafur, et d’un substrat naturel de la DPD, l’uracile. L’absorption digestive du tégafur et de l’uracile est rapide et complète. Le tégafur est ensuite rapidement métabolisé en 5-FU au niveau hépatique par le cytochrome P450 CYP2A6 (Fig. 2) [9]. L’uracile permet une inhibition compétitive de la dégradation du 5-FU par la DPD, favorisant ainsi la voie anabolique du 5-FU, ce qui augmente la quantité de 5-FU intracellulaire disponible. L’adjonction d’acide folinique (AF) potentialise l’inhibition compétitive de la thymidylate synthase (TS) par le tégafur. En raison d’un métabolisme essentiellement hépatique, l’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à l’UFT®.

 

Précurseurs orauxdu 5FU et traitementdu cancer colorectal

» Traitement palliatifdu cancer colorectal

L’association UFT®/AF et le Xeloda® en monothérapie ontmontré une activité équivalente à l’association 5-FU bolus-AF (schéma FUFOLfaible Mayo Clinic) dans le traitement de 1re ligne du cancer colorectalmétastatique [10-13]. Toutefois, ces médicaments n’ont pas été comparés auxschémas optimisés de 5-FU tel que le LV5FU2, qui est la référence en France.Pour ces deux médicaments, la comparaison avec le schéma FUFOL a été rapportéedans deux études de phase III de grande envergure, randomisées etmulticentriques, avec des résultats globalement similaires en termed’efficacité (Tableau I). Les survies globales étaient équivalentes dans lesdeux bras. En ce qui concerne les survies sans progression, une seule étudeévaluant l’association UFT®/AF a mis en évidence une différence significativeen faveur du bras FUFOL [11]. Dans une étude évaluant la capécitabine, unedifférence significative de taux de réponses a été rapportée en faveur du brascapécitabine (24,8 % dans le bras capécitabine versus 15,5 % dans le bras FUFOLfaible) [12]. Dans l’ensemble de ces études, les résultats de tolérance étaienten faveur des fluoropyrimides orales (Tableau II). Comparé aubras capécitabine, la survenue d’une neutropénie de grade 3-4 étaitsignificativement plus fréquente dans le bras FUFOL (21 % versus 2 %), de mêmeque la survenue d’une stomatite de grade 3-4 (15 % versus 2 %) et d’unediarrhée de grade 3-4 (58 % versus 48%) [14]. Le syndrome main-pied était parcontre plus fréquent dans le bras capécitabine (17 % de grade 3 versus 0,5 %).Le profil de tolérance de l’UFT® était également meilleur que celui du schémaFUFOL avec significativement moins de diarrhée, de mucite et de neutropénie degrade 3-4. En revanche, aucun syndrome main-pied de grade 3 n’était rapportéavec l’UFT®. La survenue d’une hyperbilirubinémie liée à une hémolyse estfréquente chez les patients traités par capécitabine ou UFT®. Suite auxrésultats de ces essais, le Xeloda® et l’UFT® ont obtenu l’AMM en France dansle traitement du cancer colorectal métastatique.

Peu de données ont été rapportées chez les sujets âgés. Deux études de phase II évaluant respectivement l’UFT® et la capécitabine chez des patients âgés de plus de 70 ans suggèrent une efficacité et des profils de tolérance comparables à ceux rapportés chez les patients plus jeunes dans les études de phase III [15,16].

Hormis le classique LV5FU2, les autres schémas de référence du traitement du cancer colorectal métastatique sont des associations de 5-FU optimisé (selon le schéma LV5FU2 le plus souvent) et d’oxaliplatine (FOLFOX) et d’irinotécan (FOLFIRI). Les résultats des premières études de phase III évaluant une fluoropyrimidine orale associée à l’irinotécan ou à l’oxaliplatine viennent d’être publiés. La majorité des études de phase III actuellement rapportées concerne l’association capécitabine-oxaliplatine. Des équivalences d’efficacité entre plusieurs schémas optimisés de 5-FU associés à l’oxaliplatine et l’association capécitabine-oxaliptine en 1re ligne de traitement ont été rapportées dans trois études de phaseIII (Tableau III) [17-19]. Ces trois études vont dans le sens d’une efficacité comparable entre les différents bras, de même que les profils de tolérance (Tableau IV). Par contre l’association capécitabine-irinotécan semble moins prometteuse. Les résultats d’une étude de phase III qui comparait les schémas FOLFIRI, mIFL et CAPERI sont en défaveur du schéma CAPERI par rapport au schéma FOLFIRI en termes de survie sans progression et de tolérance [20]. Une autre étude de phase III qui comparait le schéma FOLFIRI au schéma CAPERI a été interrompue prématurément en raison d’un taux élevé de décès dans le bras CAPERI [21]. A noter que dans ces deux études, les patients étaient également randomisés entre placebo et celecoxib.

Une étude randomisée de stratégie qui comparait deux séquences de traitements à base de capécitabine a été publiée cette année (séquence A : capécitabine puis irinotécan puis capécitabine-oxalipatine ; séquence B : capécitabine-irinotécan puis capécitabine- oxaliplatine) [22]. Le critère de jugement principal était la survie globale et 820 patients ont été inclus dans cette étude. Comme on pouvait s’y attendre, il existait un avantage en termes de taux de réponse objective et de survie sans progression avec la séquence bithérapie d’emblée (taux de réponse objective: 20% versus 41%, p < 0,0001; survie sans progression de la 1re ligne de traitement: 5,8 mois versus 7,8mois, p < 0,0002), mais les médianes de survie globale n’étaient pas significativement différentes entre les 2 bras (16,3 mois dans le bras séquentiel A versus 17,4 mois dans le bras séquentiel B).

Aucune étude de phase III évaluant une association à base d’UFT® n’a été rapportée à ce jour, mais des études concordantes de phase II ont montré l’intérêt potentiel des associations UFT®/oxaliplatine et UFT®/irinotécan [23, 24].

Compte tenu de ces résultats, le meilleur schéma à base d’irinotécan dans le traitement du cancer colorectal métastatique reste le FOLFIRI alors que le schéma XELOX peut être une alternative à un schéma de type FOLFOX.

Une étude plus récente qui a inclus 2034 patients a évalué, d’une part la non infériorité du schéma XELOX par rapport au schéma FOLFOX4 et, d’autre part, la supériorité de l’adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine (XELOX+bévacizumab 7,5 mg/kg/3 semaines ou placebo versus FOLFOX+bévacizumab 5mg/kg/2 semaines ou placebo) [25, 26]. L’objectif principal était la survie sans progression. Dans cette étude, la non-infériorité du schéma XELOX par rapport au schéma FOLFOX a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale, et l’adjonction du bévacizumab amène un allongement significatif (1,4 mois) de la survie sans progression. La plupart des essais de phase III actuellement en cours dans lesquels sont évaluées des thérapies ciblées associées aux chimiothérapies «classiques», comprennent des bras de traitement avec des associations à base de fluoropyrimidines orales.

» Traitement adjuvant du cancer du côlon

Les résultats de l’évaluation de la capécitabine dans letraitement du cancer colorectal métastatique ont justifié sa comparaison auschéma FUFOL dans le cancer du côlon de stade III. L’objectif principal del’étude randomisée X-act, qui a comparé la capécitabine au schéma FUFOL MayoClinic pendant 24 semaines, était de montrer «au moins» une équivalence enterme de survie sans évènement entre ces 2 schémas de traitement [27].Avec un suivi médian de 3,8 ans, l’objectif principal de l’étude qui a inclus1987 patients a été atteint et la survie sans rechute était mêmesignificativement supérieure dans le bras capécitabine (p = 0,04). De même, latolérance au traitement était significativement meilleure dans le bras capécitabine.Ce traitement oral est une option recommandée chez les patients justiciablesd’une chimiothérapie adjuvante par l’association 5-FU/AF.

Un autre essai adjuvant d’équivalence qui a comparé le schéma FUFOL faible à l’association UFT®/AF chez des patients traités pour un cancer du côlon de stade II ou III a montré que les survies sans progression et globale étaient équivalentes dans les deux bras, avec des profils de tolérance comparables [28].

Les résultats de tolérance d’une étude qui a comparé le schéma XELOX au schéma FUFOL à titre adjuvant chez des patients opérés d’un cancer du côlon de stade III, montrent que le schéma XELOX induit moins de toxicité digestive et hématologique de grade 3-4 que le schéma FUFOL [29]. Par contre, le schéma XELOX est associé à plus de toxicité sévère neurologique et de syndrome main-pied. Il est probable que les résultats des études en cours, qui évaluent le schéma XELOX en adjuvant, montrent une équivalence entre ce schéma et le schéma FOLFOX4 dans cette indication, et que ce schéma devienne une option recommandée chez les patients justiciables d’une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX4.

» Radio-chimiothérapieet cancer rectum

La chirurgie précédée d’une radiochimiothérapiepré-opératoire est le traitement standard des cancers du rectum T3/T4 et/ou N+[30]. La chimiothérapie concomitante recommandée est le schéma FUFOL bolus (unecure aux semaines 1 et 5). Les alternatives les plus souvent utilisées de ceschéma sont le LV5FU2, le 5-FU continu et, plus récemment, les fluoropyrimidesorales. Les études de phase II rapportées sont en faveur d’une tolérance etd’une efficacité acceptables d’une association de radiochimiothérapie à base decapécitabine ou d’UFT® dans le traitement néo-adjuvant du cancer du rectum. Laplupart des essais de radiochimiothérapie néo-adjuvante actuellement en coursdans le cancer du rectum, évaluent des schémas de traitement à base defluoropyrimidine orale. La première étude de phase III de radiochimiothérapienéo-adjuvante dans le cancer du rectum vient d’être publiée [31]. Elle acomparé le schéma FUFOL à l’association UFT®/AF (UFT® : 300 mg/m2 matin etsoir pendant 4 semaines). Les critères de jugement étaient le taux deréponse complète et la résécabilité qui étaient comparables dans les deux bras.Le taux de réponse complète anatomopathologique était de 13,4 % dans les deuxbras et le taux de résécabilité de 92 % dans le bras UFT®/AF versus 93 % dansle bras FUFOL (différence non significative). Le taux de down staging (objectifsecondaire) était significativement plus élevé dans le bras UFT®/AF (59,2 % versus43,3 %; p = 0,04). Des toxicités hématologiques de grade 3-5 étaient seulementobservées dans le bras FUFOL (taux de leucopénie de grade 3-5 : 9%; p =0,02). Des études qui évaluent la radiothérapie associée de façon concomitanteà des bi-ou trithérapies à base de fluropyrimidine orale (plus oxaliplatine ouirinotécan, voire également plus cétuximab ou bévacizumab) sont actuellement encours dans cette indication avec la perspective d’améliorer les taux de réponse[32, 33].

Précurseurs orauxdu 5-FU et traitement des cancersœso-gastriques

Les fluoropyrimidines orales occupent également une placeimportante dans le traitement du cancer gastrique avec des résultats récentsqui vont encore accroître leur place dans la prise en charge de ce type decancer. Un grand essai de non infériorité qui comparait par paires des patientstraités par une association à base de 5-FU ou de capécitabine et des patientstraités par une association de cisplatine ou d’oxaliplatine a été récemmentpublié [34]. Les schémas évalués étaient : ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU),EOF (épirubicine, oxaliplatine, 5-FU), ECX (épirubicine, cisplatine,capécitabine), EOX (épirubicine, oxaliplatine, capécitabine). Les doses étaientles suivantes : épirubicine 50 mg/m2 toutes les 3 semaines, cisplatine 60mg/m2 toutes les 3 semaines; oxaliplatine 130mg/m2 toutes les 3 semaines; 5-FU200mg/m2 IV par jour en continu et capécitabine 625 mg/m2 deux fois par jourpar voie orale en continu. Cette étude a inclus 1 002 patients atteintsmajoritairement d’un adénocarcinome gastrique ou de l’œsophage (90% despatients). L’objectif de l’étude était de comparer les patients traités par unefluoropyrimidine (ECF + EOF versus ECX + EOX) et les patients traités par unsel de platine (ECF + ECX versus EOF + EOX). Le critère d’évaluation principalétait la survie globale. Les médianes de survie globale dans les bras ECF, ECX,EOF et EOX étaient respectivement de 9,9 mois, 9,9 mois, 9,3 mois et 11,2 mois.Les résultats de l’analyse principale montrent que la capécitabine n’est pasinférieure au 5-FU et que l’oxaliplatine n’est pas inférieur au cisplatine.La médiane de survie globale des patients traités par EOX étaitsignificativement supérieure à celle des patients traités par ECF (p=0,02). Lestaux de réponses dans les bras ECF, ECX, EOF et EOX étaient comparables,respectivement de 41 %, 46 %, 42 % et 48 %. Une autre étude dans le cancergastrique avancé a montré que l’association capécitabine/ cisplatine étaitéquivalente à la classique association 5-FU/cisplatine (schéma mensuel FUP)[35]. Toutefois, le schéma FUP n’est plus considéré comme un standard en Francecontrairement au schéma LV5FU2-platine dont la tolérance est meilleure. Les résultatsde ces études ont permis à la capécitabine d’obtenir l’AMM en 1re ligne dans letraitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie àbase de sel de platine. Le remplacement du 5-FU continu par la capécitabinedans le classique schéma de référence anglo-saxon ECF va permettre unediffusion plus large de ce type de schéma, qui est également une référence dansle traitement néo-adjuvant du cancer gastrique localisé [36]. L’associationdocétaxel/capécitabine a été évaluée dans plusieurs études de phase II en 1religne de traitement du cancer gastrique avancé avec des taux de réponsesupérieurs à 40 % dans la plupart des études, avec cependant une toxicitéhématologique importante et un taux élevé de syndrome main-pied de grade 3 [37,38]. Enfin, dans les pays asiatique, le S1 connaît un développement importantdans le cancer gastrique avec notamment une étude récente en faveur de sonefficacité dans le traitement adjuvant du cancer gastrique comparé à lachirurgie seule [39].

Précurseurs orauxdu 5FU et traitementdes autres cancers digestifs

Dans le cancer du pancréas avancé, l’associationgemcitabine/capécitabine versus gemcitabine en monothérapie a été évaluée dansdeux études randomisées. Une étude publiée n’est pas en faveur de l’association[40]. La deuxième présentée en 2005, et qui n’est toujours pas publiée, est parcontre positive [41]. Avant de recommander cette association dans le cancer dupancréas avancé, il faut attendre la publication de cette dernière. Dans letraitement de 1re ligne des cancers des voies biliaires, les associationscapécitabine/gemcitabine et capécitabine/cisplatine évaluées dans des études dephase II permettent des taux de réponse compris entre 30 % et 60% [42, 43].Dans les tumeurs endocrines avancées, le 5-FU continu, parfois utilisé danscette indication, peut être remplacé par une fluroropyrimidine orale.

La chimiothérapie orale a-t-elle la préférencedes patients et améliore-t-elle la qualité de vie des patients?

Trois études randomisées de cross over ont évalué lapréférence des patients pour la chimiothérapie orale dans le traitement ducancer colorectal [44-46]. Les patients recevaient la séquence «forme oralepuis forme parentérale de 5-FU» ou la séquence inverse. L’administration de5-FU IV était réalisée selon les schémas FUFOL Mayo Clinic, LV5FU2 ou LV5FU2simplifié. A l’issue de la séquence, les patients avaient le choix entre laforme orale ou la forme parentérale de 5-FU. Dans l’étude rapportée parTwelves, 95% des patients avaient une préférence pour la forme orale avant ledébut du traitement et 64% à l’issue de l’une ou l’autre de ces deux séquences[45]. Par contre, les résultats de l’analyse de la qualité de vie étaient enfaveur du schéma LV5FU2 simplifié. Dans une autre étude, une majorité depatients avait une préférence pour la forme IV [46]. Dans l’essai thérapeutiquequi a évalué l’UFT® dans le traitement adjuvant du cancer colorectal, lesrésultats de l’analyse de la qualité de vie dans les deux bras de traitement(UFT® versus FUFOL) sont globalement équivalents [47].

Les précurseurs orauxdu 5-FU en pratique

» Quels sont les schémas d’administration des précurseurs oraux du 5-FU? Quelles sont leurs indications?

Les principaux schémas à utiliser actuellement en pratiquecourante sont répertoriés dans le thésaurus national de cancérologie digestivedisponible sur le site de la SNFGE et qui est actualisé chaque année(http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesaurus-cancerologie/publication5/sommaire-thesaurus.asp).La plupart des schémas cités sont à base de capécitabine en raison de sondéveloppement plus avancé que l’UFT®. Pour la pratique, il faut reteniractuellement les schémas suivants :

Capécitabine: 2500 mg/m2/j (1250mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3;

Tégafur-uracile (UFT®) : 300 mg/m2/j de tégafur et 672 mg/m2/j d’uracile + 90 mg/j d’AF en 3 prises toutes les 8 heures, 4 semaines sur 5 ;

XELOX : oxaliplatine IV 130 mg/m2 toutes les 3 semaines et capécitabine 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir) 2 semaines sur 3 (J2 à J15) ;

XELIRI = irinotécan IV 240 mg/m2 (toutes les 3 semaines) et capécitabine 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15) ;

Capécitabine + mitomycine C = mitomycine C IV 7mg/m2 à J1 toutes les 6 semaines et capécitabine 2000 mg/ m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15 puis J23 à J36) ;

XELOX + bévacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines ;

ECC: Epirubicine IV 50 mg/m2 et Cisplatine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, capécitabine 1250 mg/m2/j (625 mg/m2 matin et soir) ;

EOX: Epirubicine IV 50 mg/m2 et Oxaliplatine IV 130 mg/m2 toutes les 3 semaines, Capécitabine 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir) 2 semaines sur 3.

Les indications respectives de ces différents schémas avec leur niveau de recommandation sont résumées dans le Tableau V. A signaler que dans le référentiel de bon usage des médicaments de l’INCA, la capécitabine et l’UFT® ne sont pas inscrits sur la liste hors GHS et les protocoles à base de fluoropyrimidine orale sont absents de ce référentiel.

» Hormis l’efficacitéet la tolérance, quels sontles critères de choixd’un précurseur oral du 5-FU en cancérologie digestive ?

Le 5-FU IV est préférable en cas d’insuffisance rénalesévère, de vomissements, de syndrome sub-occlusif, de syndrome de malabsorptionet d’état général très altéré associé à un risque de médicalisation important.Le choix d’une chimiothérapie orale se fera également en fonction de critèressocioprofessionnels et familiaux. La chimiothérapie orale s’adresseprincipalement aux patients volontaires, informés, compliants et bénéficiantd’un entourage adapté. Le recours moins important à l’hôpital pour ce type detraitement, que ce soit en monothérapie ou en association, constitue unavantage pour les patients avec une vie professionnelle, sociale ou de loisiractive. A ce titre, la chimiothérapie orale est une alternative àl’hospitalisation permettant une continuité de l’activité des patients. Leniveau de compréhension et la capacité d’intégration de l’information inhérenteà l’usage de ces médicaments interviendront dans la décision, ainsi que l’aideque pourra apporter l’entourage du patient. Lorsque le profil psychosocial dupatient fait craindre une mauvaise observance ou un manque de vigilancevis-à-vis de la tolérance, il est préférable de ne pas prescrire dechimiothérapie orale. La chimiothérapie orale est également une alternative àla voie IV en cas d’impossibilité ou de refus d’utilisation de cette voie, etaussi une alternative à l’hospitalisation qui permet le maintien à domicile despatients âgés. Elle ne doit pas être imposée et elle nécessite un choix éclairédu patient voire, dans certains cas, de son entourage, notamment chez lespatients âgés avec un objectif de maintien à domicile.

» Modalités de prescriptionet de surveillance

Les profils de tolérance de la capécitabine et de l’UFT®sont meilleurs que celui du classique FUFOL, mais leurs index thérapeutiquessont encore étroits. D’une façon générale, les conditions de prescription d’unechimiothérapie orale doivent être les mêmes que celles d’une chimiothérapie parvoie veineuse (vérifier l’absence de syndrome infectieux, paramètresclinico-biologiques compatibles avec l’administration d’une chimiothérapie…).De même, les critères d’évaluation de la tolérance et de l’efficacité d’unechimiothérapie orale seront les mêmes que celles des médicaments administréspar voie veineuse.

La capécitabine et l’UFT® sont des médicaments de la liste I, soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie. Ces médicaments sont dispensés en officine de ville. Compte tenu des modalités de prescription d’une fluoropyrimide orale en monothérapie et des bons profils de tolérance des fluoropyrimides orales, le suivi des patients est le plus souvent réalisé en consultation et les patients passent moins de temps à l’hôpital. Toutefois, la crainte d’une toxicité grave à domicile doit rester constante et il faut éviter une banalisation de ce type de chimiothérapie. En cas de prescription de ces médicaments en association, il faudra bien sûr tenir compte des modalités spécifiques de surveillance liées aux médicaments associés. Un livret de liaison, d’information et de suivi, a été imposé par l’Afssaps pour ces nouvelles chimiothérapies orales, mais l’encadrement de la prise au domicile passe avant tout par la coopération entre les différents professionnels par l’intermédiaire de réseaux, et la formation de tous les intervenants. Le conseil pharmaceutique a toute sa place et doit accompagner la remise du livret de liaison. La surveillance du traitement devra se faire en parfaite collaboration avec le médecin traitant et avec l’entourage du patient quand celui-ci pose des problèmes d’autonomie ou de compréhension et, a fortiori, quand le patient n’est pas à proximité du centre de soins qui lui a prescrit la chimiothérapie orale. Il faudra également s’assurer du respect de l’observance du traitement au moyen de visites régulières. Ces visites régulières permettent également d’ajuster les doses en cas de problème de tolérance. Il faudra tenir compte du risque plus élevé d’interaction médicamenteuse qu’avec le 5-FU IV, notamment chez les patients âgés qui sont souvent polymédiqués.

Conclusions

Les fluoropyrimides orales vont progressivement remplacer le5-FU dans le traitement du cancer colorectal et du cancer gastrique car ellesoffrent la perspective d’une meilleure qualité de vie avec une efficacité etune tolérance au moins comparables au 5-FU. Leur utilisation nécessitecependant le recours à des moyens supplémentaires d’éducation et d’informationdes patients dans le but de garantir une bonne observance du traitement et lasécurité des patients. En conséquence, le recours à la chimiothérapie oraleimplique un renforcement des collaborations entre le médecin prescripteur de lachimiothérapie orale et les autres acteurs de la santé du patient (médecintraitant, pharmacien, infirmière libérale, entourage familial, …).

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