Le choix et le bon usage des anti-TNF

Abréviations :

TNF : Tumour Necrosis Factor

MC : Maladie de Crohn

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin

Objectifs pédagogiques

– Connaître les différents anti-TNF;

– Connaître leurs indications respectives;

– Savoir quel bilan réaliser avant la mise sous anti-TNF;

– Savoir suivre un patient sous anti-TNF.

Résumé

En l’espace de 10 ans, les anti-TNF ont véritablement révolutionné la prise des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales réfractaires au traitement médical standard (principalement corticoïdes, immunosuppresseurs). Trois anti-TNF se sont révélés efficaces dans la maladie de Crohn luminale : inflximab (Rémicade®), adalimumab (Humira®) et certolizumab pegol (Cimzia®); le Cimzia® ne possède toujours pas d’AMM dans cette indication. A ce jour, seul l’infliximab a également démontré son efficacité dans la maladie de Cohn fistulisante ainsi que dans la rectocolite hémorragique et a obtenu une AMM dans ces indications. En dehors de l’IDR à la tuberculine et de la radiographie pulmonaire, il n’existe pas de consensus quant au bilan à réaliser avant débuter un traitement anti-TNF. Par ailleurs, en 2008, plusieurs questions restent débattues ou en suspens: Que faire en cas de perte de réponse ou d’intolérance aux anti-TNF ? Quand arrêter le traitement anti-TNF ? Faut-il systématiquement associer un immunosuppresseur aux anti-TNF ? Stratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down) ? Quel anti-TNF choisir en première intention ? Nous tenterons de répondre à ces questions lors de cet exposé.

Les anti-TNF, une révolution thérapeutiquedans les MICI

Le tumour-necrosis factor (TNF) est une cytokinepro-inflammatoire jouant un rôle clé dans la pathogénie de la maladie de Crohn(MC) qui est caractérisée par un phénotype Th1. Au début des années 1990, ledéveloppement des biothérapies (ou thérapies biologiques ciblées), au premierrang desquelles figurent les molécules anti-TNF, a révolutionné la prise encharge des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales(MICI) ayant résisté au traitement médical standard (corticoïdes,immunosuppresseurs). Le premier patient souffrant de MC traité par anti-TNF(infliximab) le fut en 1995 [1]. Il a depuis été démontré que les anti-TNFdiminuaient le recours à la chirurgie, réduisaient le nombred’hospitalisations, permettaient un sevrage des corticoïdes et unecicatrisation muqueuse endoscopique, et amélioraient la qualité de vie desmalades, en plus d’entraîner une mise en rémission de la maladie qui persistechez environ un tiers des malades après un an de traitement [2].

Le CDP571, l’étanercept (Enbrel®) et l’onercept sont inefficaces dans la MC et ne sont plus développés dans cette indication. Trois anti-TNF se sont révélés efficaces dans la maladie de Crohn luminale : infliximab/Rémicade® (développé par la société de biotechnologie américaine Centocor et commercialisé en Europe par Schering Plough), adalimumab/Humira® (Laboratoire Abbott) et certolizumab pegol/Cimzia® (Laboratoire UCB-Pharma) résistante au traitement médical conventionnel [3]. A ce jour, seul l’infliximab a clairement démontré son efficacité dans la maladie de Crohn fistulisante ainsi que dans la rectocolite hémorragique [4].

Infliximab, adalimumab et certolizumab : qui est quoi? (Fig. 1)

Parmi les trois anti-TNF qui ont démontré leur efficacitédans la maladie de Crohn luminale, c’est l’infliximab qui a été le premier àêtre utilisé au cous de la MC. L’infliximab est un anticorps monoclonal IgG1kchimérique produit selon la technologie des ADN recombinants, composé d’unechaîne constante humaine (75% de la molécule) et de régions variables murines(25% de la molécule). Il neutralise l’activité biologique du TNF-a soluble ettransmembranaire en le liant avec une haute affinité et en l’empêchant de selier à ses récepteurs. L’infliximab ne neutralise toutefois pas le TNF-b(lymphotoxine bêta), une cytokine reliée qui utilise les mêmes récepteurs quele TNF-a. La demi-vie d’élimination est de 8 à 9,5 jours à une dose de3 mg/kg, posologie utilisée notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Àdes doses supérieures (5 à 20 mg/kg), la demi-vie d’élimination est d’environ8,8 à 12,3 jours. Après une perfusion, la molécule reste présente dansl’organisme pendant 2 à 3 mois, avant d’être détruite; c’est la raison pourlaquelle des perfusions toutes les 8 semaines sont réalisées en traitementd’entretien. Il est administré par voie intra-veineuse.

L’adalimumab est un anticorps monoclonal 100% humainrecombinant de type IgG1. Cette immunoglobuline a été produite par la technologied’expression des phages “Phage display”, ce qui a permis d’insérer des régionsvariables complètement humaines dans les chaînes lourdes et légères de l’IgG1.Il a une grande affinité pour le TNF-a soluble mais pas pour le TNF-b(lymphotoxine bêta). La demi-vie terminale moyenne est de 2 semaines et variede 10 à 20 jours selon les études; ces données de pharmacocinétique expliquentle schéma d’administration avec des injections sous-cutanées toutes les 2semaines.

Le certolizumab pegol (CDP 870) est quant à lui un fragment Fab’ (sans fragment constant d’Ig) d’Ac humanisé (mais non humain), chimiquement conjugué au polyéthylène glycol (PEG, c’est-à-dire PEGylé). Cette PEGylation permet d’allonger sa demi-vie à 14 jours. Il est administré par voie sous-cutanée comme l’adalimumab.

La propriété qu’a l’infliximab d’entraîner une apoptose des lymphocytes et des monocytes a été proposée initialement pour expliquer son efficacité clinique dans la MC qui est caractérisée entre autres par une diminution de l’apoptose de certains lymphocytes T présents dans la lamina propria [5]. Toutefois, ce mécanisme d’action qu’il partage avec l’adalimumab n’est probablement pas indispensable pour observer une efficacité clinique au cours de la MC puisque le certolizumab qui n’induit pas d’apoptose est également efficace chez ces malades [6]. D’autres mécanismes d’action comme le blocage de la voie CD40/CD40L [7], la cytotoxicité dépendante des anticorps ou la cytotoxicité dépendante du complément ont également été décrits pour les inhibiteurs des anti-TNF. Globalement, il faut retenir que les mécanismes d’action des anti-TNF restent mal connus et que ce sont les résultats issus des essais cliniques, plus que la connaissance même de ces molécules, qui ont débouché sur leur utilisation au cours des MICI. L’efficacité de l’infliximab dans la rectocolite hémorragique, une maladie classiquement considérée de phénotype Th2, en est la parfaite illustration [4].

Indications au coursdes MICI (Tableau I)

Huit larges essais cliniques randomisés contre placebo ontdébouché sur une AMM au cours des MICI : 4 pour la MC luminale (2pour l’infliximab et 2 pour l’adalimumab), 2 pour la MC fistulisante(infliximab) et 2 pour la rectocolite hémorragique (infliximab).

» Maladie de Crohn luminale

Chronologiquement, c’est l’infliximab qui a été le premier àobtenir une A.M.M. dans la MC réfractaire en traitement d’induction avec uneperfusion unique de 5 mg/kg et ré-administration dans les 14 semaines si lessignes et symptômes réapparaissent. Cette AMM du 13 août 1999 était basée surles résultats de Targan et al. [8]. Dans cet essai d’induction qui a inclus 108patients avec une maladie de Crohn modérée à sévère, réfractaire au traitementmédical standard, 33% des malades étaient en rémission clinique (définie par unscore Crohn’s Disease Activity Index/CDAI inférieur à 150) à la semaine 4 aprèsune perfusion d’infliximab 5 mg/kg contre seulement 4% dans le groupe placebo(P=0,005) [8]. L’essai ACCENT 1 de maintien de la rémission a inclus 573patients avec une MC active (220 < CDAI < 400) malgré un traitementmédical comprenant aminosalycilés ou antibiotiques, analogues des pruines(azathioprine, 6-mercaptopurine) et/ou méthotrexate [9]. Tous les maladesinclus ont reçu une perfusion d’infliximab 5 mg/kg. Les 335 patients avec uneréponse clinique (chutes du CDAI d’au moins 70 points et de 25% du score totalpar rapport à l’entrée dans l’étude) 2 semaines après cette premièreperfusion étaient randomisés en 3 bras : perfusions aux semaines 2 et 6,puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46, de placebo (n = 110),infliximab 5 mg/kg (n = 113) ou infliximab 10 mg/kg (n = 112). Les deuxobjectifs principaux de cette étude étaient la proportion de malades enrémission clinique à la semaine 30 et la durée avant d’observer une perte deréponse parmi les répondeurs à la deuxième semaine. Les patients étaient suivisrégulièrement jusqu’à la semaine 54. Au-delà de la semaine 14, les patientsinitialement répondeurs et en perte de réponse (nécessité par exemple d’instaurerun nouveau traitement pour mettre à nouveau la maladie en rémission clinique)pouvaient soit reprendre l’infliximab à la posologie de 5 mg/kg pour le groupeplacebo soit augmenter la dose d’infliximab de 5 mg/kg (pour passer par exemplede 5 à 10 mg/kg). A un an, les taux de rémission clinique étaientsignificativement plus élevés sous infliximab 5 ou 10 mg/kg (35%) que sousplacebo (15%) parmi les répondeurs à la semaine 2. La durée médiane avant pertede réponse était également significativement plus courte sous placebo (38semaines) que dans les groupes infliximab (> 54 semaines). Par ailleurs,trois fois plus de malades ont pu arrêter leur traitement par corticoïdes sousinfliximab que sous placebo (P = 0,004), et la qualité de vie mesurée parl’IBDQ (pour Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) était significativementmeilleure sous infliximab que sous placebo. Il faut noter que l’efficacité del’infliximab ne différait pas selon la dose (5 ou 10 mg/kg) administrée [9].L’infliximab a obtenu une AMM le 15 mai 2003 dans la MC active sévèreréfractaire, en traitement d’entretien par perfusions toutes les 8 semaines.

Pour l’adalimumab, un essai d’induction appelé CLASSIC-I et un essai de maintien de la rémission intitulé CHARM ont démontré que cette molécule était efficace dans la MC luminale. Dans l’essai CLASSIC-I qui a inclus 299 patients avec une MC modérée à sévère réfractaire au traitement médical standard mais naïfs pour l’infliximab, les sujets étaient randomisés en 4 groupes : adalimumab 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg ou placebo, avec des injections sous-cutanées aux semaines 0 et 2 [10]. A la semaine 4, les taux de rémission clinique étaient significativement supérieurs au placebo uniquement dans le groupe adalimumab 160 mg/80 (36% vs 12% sous placebo, P = 0,001) [10]. Plus récemment, l’essai CHARM de maintien de la rémission a inclus 854 sujets avec une MC modérée à sévère réfractaire au traitement médical standard [11]. Les patients recevaient en ouvert un traitement d’induction par adalimumab 80 mg aux semaines 0 et 2, puis les sujets répondeurs étaient randomisés à la semaine 4 en 3 groupes : placebo, adalimumab 40 mg toutes les semaines ou adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines. A la semaine 56, les taux de rémission clinique (score CDAI < 150) étaient significativement plus élevés dans les groupes adalimumab (36‑41%) que sous placebo (12%, P< 0,001). Il faut noter que l’efficacité de l’adalimumab ne différait pas selon le rythme d’administration des injections (40 mg toutes les semaines versus 40 mg toutes les 2 semaines) [11].

C’est ainsi qu’en 2008, l’infliximab et l’adalimumab sont “indiqués dans la maladie de Crohn luminale active, sévère, chez les patients qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré”.

Pour l’infliximab, le schéma d’administration recommandé est un traitement d’induction par perfusions de 5mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, et chez les sujets répondeurs à ce traitement d’induction, un traitement d’entretien par perfusion de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou ré-administration dans les 14 semaines si les signes et symptômes réapparaissent. En 2008, un traitement d’entretien par perfusions d’infliximab systématiques toutes les 8 semaines doit être préféré au traitement épisodique (aussi appelé au “coup par coup”, à la demande), ce dernier étant moins efficace en termes de réponse clinique et de cicatrisation endoscopique mais aussi plus immunogène [12‑14].

Pour l’adalimumab, le schéma posologique d’induction recommandé est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S’il est nécessaire d’obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous forme de 4 injections par jour ou de 2 injections par jour pendant 2 jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, peut être utilisé sachant que le risque d’événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d’induction. Après le traitement d’induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les 2 semaines. Dans l’essai CLASSIC-I, les résultats étaient meilleurs chez les patients traités de façon concomitante par corticoïdes [10]. Il est donc mentionné dans le libellé de l’AMM que pour le traitement d’induction, HUMIRA doit être administré en association avec des corticoïdes. Il peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance aux corticoïdes ou lorsque la poursuite du traitement corticoïde n’est pas appropriée. Toutefois, il est souvent administré en monothérapie même en dehors de ces situations (avis d’expert).

Pour le certolizumab, un essai d’induction a inclus 292 patients avec une MC modérée à sévère qui étaient randomisés en 4 groupes : certolizumab 100, 200, ou 400 mg ou placebo aux semaines 0, 4 et 8 [15]. A la semaine 12 (objectif principal), il n’existait pas de différence entre les groupes certolizumab et placebo. Une analyse post hoc a cependant montré que les taux de réponse clinique étaient significativement plus élevés sous certolizumab 400 mg que sous placebo chez les sujets avec une protéine C-réactive ≥ 10 mg/L (respectivement 53,1 et 17,9%; P = 0,005) [15]. L’absence d’efficacité observée dans cet essai lorsque l’on considère la population globale de l’étude pourrait donc s’expliquer par un fort effet placebo chez les sujets avec une protéine C-réactive < 10 mg/L qui ont souvent une MC inactive. Les essais PRECISE 1 et 2 ont inclus respectivement 662 et 668 malades avec une maladie de Crohn active réfractaire [16, 17]. Le schéma des 2 essais était très différent, avec une randomisation d’emblée dans PRECISE 1 (essai d’induction et de maintien de la rémission), alors que seuls les malades répondeurs à la semaine 6 après un essai ouvert (injections de certolizumab 400 mg aux semaines 0, 2 et 4) étaient randomisés dans l’essai PRECISE 2 (essai de maintien de la rémission). Dans les 2 études, les 2 bras étaient identiques pour le traitement d’entretien, avec des injections de placebo ou de certolizumab 400 mg toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 26. Dans l’essai PRECISE 1, les taux de réponse clinique aux semaines 6 et 26 étaient supérieurs sous certolizumab que sous placebo (35 vs 27% respectivement, p<0,05 à la semaine 6; 37,2 vs 26,6% respectivement, p<0,05 à la semaine 26). Les taux de rémission clinique étaient également supérieurs dans le groupe certolizumab que sous placebo mais uniquement à la semaine 26 (22 vs 17% respectivement, p>0,05 à la semaine 6; 29,5 vs 18,3% respectivement, p<0,05 à la semaine 26) [17]. Dans l’essai PRECISE 2, Les taux de rémission clinique étaient également supérieurs dans le groupe certolizumab que sous placebo à la semaine 26 (47,9 vs 28,6% respectivement, p<0,05) [16]. Les essais PRECISE 1 et 2 ont permis d’établir l’efficacité du certolizumab en injections mensuelles de 400 mg en traitement d’entretien dans la MC active [16, 17]. Le certolizumab n’est pour l’instant disponible qu’en ATU nominative dans cette indication. La demande d’AMM dans la MC luminale réfractaire est actuellement en cours de réévaluation par l’agence européenne du médicament.

» Maladie de Crohn fistulisante

Seul l’infliximab a une AMM (13 août 1999 et 20 octobre2003) dans la “MC active fistulisée n’ayant pas répondu à un traitementconventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage,immunosuppresseurs)”. Pour accorder cette AMM, les experts se sont tout d’abordbasés sur les résultats de l’essai d’induction de Present et al. [18]. Dans cetessai randomisé multicentrique contrôlé ayant inclus 94 sujets atteints d’uneforme fistulisante de la maladie de Crohn (fistules péri-anales dans 90% descas), l’infliximab à la posologie de 5 mg/kg administré aux semaines 0, 2 et6 entraînait une fermeture de toutes les fistules chez 55% des patientscontre 13% dans le groupe placebo (p = 0,001); il n’existait pas de différencesignificative en fonction de la dose administrée (5 versus 10 mg/kg). Ledélai d’action est rapide, avec une fermeture des fistules préalablementdrainées par un séton non serré qui survient habituellement dans un délai de 2semaines. La récidive des fistules est cependant fréquente après un délai de 3mois, d’où la mise en place d’un large essai de maintien de la rémission ACCENTII mené chez 282 patients avec une maladie de Crohn fistulisante (83% defistules ano-périnéales) [19]; les 195 (69%) patients ayant répondu auprotocole d’attaque (injection à J0 renouvelée 2 et 6 semaines plus tard :S0, S2 et S6) recevaient soit des perfusions de placebo soit un traitementd’entretien par perfusions d’infliximab de 5 mg/kg toutes les 8 semaines,avec un suivi de 54 semaines. Une perte de réponse survenait après 14 semainesde traitement dans le groupe placebo, alors qu’il fallait attendre plus de 40semaines de traitement par infliximab avant d’observer une perte de réponse. Auterme de l’étude, une perte de réponse était notée chez 62% des malades dans legroupe placebo contre 42% sous perfusions d’infliximab toutes les8 semaines [19]. Le schéma d’administration de l’infliximab est le mêmeque pour la MC luminale.

Pour l’adalimumab, une analyse de sous-groupe de l’essai CHARM a suggéré l’efficacité de cette molécule dans la MC fistulisante réfractaire [11], mais des essais similaires à ceux disponibles avec l’infliximab (essais de Present et al. et ACCENT II [18, 19]) sont désormais attendus avant d’envisager une AMM pour l’adalimumab dans cette indication. Pour le certolizumab, les analyses de sous-groupe des essais PRECISE 1 et 2 n’ont pas retrouvé d’efficacité de cette molécule dans la MC fistulisante [16, 17], mais là encore, des essais dont l’objectif principal est la fermeture des fistules sont nécessaires..

» Rectocolite hémorragique

Comme dans la MC fistulisée, seul l’infliximab a une AMM (28février 2006) dans la “RCH active modérée à sévère chez les patients qui n’ontpas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant lescorticoïdes et l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, ou chez lesquels cetraitement est contre-indiqué”. Cette AMM a été obtenue suite à la publicationdes essais ACT 1 et 2 qui ont inclus chacun 364 malades avec une RCH modérée àsévère active sur le plan clinique (score Mayo entre 6 et 12) et endoscopique(sous-score Mayo endoscopique > 2) malgré un traitement par corticoïdes(dose quotidienne orale >40 mg/j de prednisolone ou équivalent durant auminimum 2 semaines ou une semaine par voie i.v.) et/ouazathioprine/6-mercaptopurine (ACT 1 et 2) et/ou aminosalicylés (ACT 2uniquement) [4]. A la 8e semaine, les taux de rémission clinique étaientégalement significativement plus élevés dans les groupes infliximab 5 mg/kg(36,4%) et infliximab 10 mg/kg (29,8%) que dans le groupe placebo (10,2%; p< 0,001 versus placebo). Ces chiffres étaient respectivement de 29,8%, 36,4%et 13,1% à la semaine 30 (p < 0,001 versus placebo). L’infliximab étaitégalement plus efficace en termes de cicatrisation muqueuse endoscopique, dequalité de vie et du nombre d’hospitalisations [4].

Seules des données préliminaires sont disponibles pourl’adalimumab dans la RCH [20] alors que le certolizumab n’a jamais été évaluéchez ces malades.

» Quel bilan réaliseravant la mise en routed’un traitement anti-TNF?

Aucun consensus n’a été publié concernant le bilan àréaliser avant de débuter un traitement anti-TNF et les recommandationsreposent donc la plupart du temps sur l’avis des experts (Fig. 3). L’AFSSAPS(Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) a émis desrecommandations nationales sur la prévention et la prise en charge destuberculoses survenant sous infliximab en février 2002 (mises à jour en juillet2005) (Fig. 4). Un interrogatoire (vaccination par le BCG, résultats des IDRanciennes, notion de contage y compris dans l’enfance, notion d’exposition etnotamment séjours prolongés dans un pays de forte endémie, antécédentspersonnels et familiaux de tuberculose, notion de traitement anti-tuberculeuxantérieur…), un examen clinique, une radiographie pulmonaire (scannerthoracique en cas d’images évocatrices de séquelles tuberculeuses et avisspécialisé), et une IDR à la tuberculine doivent être pratiqués avant dedébuter un traitement par anti-TNFa [21]21. Dans les recommandations émises enjuillet 2005, l’IDR à 5UI de tuberculine (0,1 mL) de la spécialité Tubertest® aremplacé les 10 UI (0,1 mL) de l’ancienne spécialité. L’autre modificationmajeure est la diminution du diamètre de l’IDR à partir duquel une prophylaxiedoit être initiée. Ce diamètre passe de 10 à 5 mm.

En cas de tuberculose latente (ou tuberculose infection), untraitement prophylactique est indiqué et 3 schémas thérapeutiques sontpossibles (les posologies exactes et le détail des schémas thérapeutiques sontdisponibles sur le site internet : www.afssaps.sante.fr) :association rifampicine-isoniazide pendant 3 mois (en première intention), ouisoniazide seul pendant 9 mois (en cas de toxicité de l’associationrifampicine-isoniazide, chez les sujets très âgés, ou chez les sujetscirrhotiques), voire association rifampicine-pyrazinamide pendant 2 mois avecune surveillance stricte des transaminases (en cas de contre-indication àl’isoniazide ou de résistance à l’association isoniazide/rifampicine); cedernier schéma thérapeutique doit être évité chez les patients porteurs d’unehépatopathie, alcooliques ou recevant un autre traitement hépatotoxique. Cetraitement prophylactique doit être mis en route au minimum 3 semaines avant lapremière injection d’anti-TNFa.

Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostique complet ainsi que d’un traitement antituberculeux complet. Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par anti-TNFa doit être différé. Une tuberculose peut survenir pendant et jusqu’à 6 mois après la dernière injection d’anti-TNFa. Le traitement curatif d’une tuberculose active, qui doit être pris en charge par un pneumologue, est le suivant : quadrithérapie par rifampicine-isoniazide-pyrazinamide-éthambutol pendant 2 mois suivie d’une bithérapie rifampicine-isoniazide pour une durée totale de traitement qui dépend de la localisation de la tuberculose (6-9 mois pour les atteintes pulmonaires ou monoganglionnaires, 9 mois pour les formes disséminées ou pluriganglionnaires, et 12 mois au minimum pour les tuberculoses osseuses ou neuroméningées). Une question subsiste: quand reprendre le traitement par anti-TNFa? En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre le traitement avant la fin du traitement anti-tuberculeux. Si l’intérêt de l’anti-TNFa est considéré comme majeur, le traitement pourra être repris après un délai ≥ 2 mois de traitement antituberculeux et après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité de la recherche des BK crachats). Il n’est par contre pas recommandé de poursuivre le traitement anti-tuberculeux en cas de reprise du traitement par anti-TNFa.

Il faut noter que les tests sanguins de détection de l’interféron-gamma récemment commercialisés, le QuantiFERON-TB® (test ELISA) et le T-SPOT. TB® (test ELISPOT), devraient remplacer très prochainement et définitivement l’IDR à la tuberculine dans cette indication (décision de la Haute Autorité de Santé, 2006); ils ont comme principaux avantages de faire la différence entre infection par M. tuberculosis et vaccination par le BCG, et d’être validés même chez le sujet immunodéprimé (lymphocytes T CD4+ < 200 cellule/uL) pour le test ELISPOT.

Il faut également rechercher des contre-indications absolues que sont une infection sévère évolutive, une insuffisance cardiaque congestive (stade III ou IV de la NYHA), une pathologie démyélinisante comme une sclérose en plaques, ou encore une néoplasie récente qui représente une contre-indication relative. D’autres examens complémentaires sont conseillés, notamment par les firmes commercialisant les anti-TNF, avant la mise en route d’un traitement anti-TNF: hémogramme (risque de thrombopénie, leucopénie), électrophorèse des protéines sériques (recherche d’une pathologie lymphoproliférative), enzymes hépatiques (cas de toxicité hépatique rapportés), sérologies des hépatites B et C (risque de réactivation virale), sérologie VIH après accord du patient (risque d’infections opportunistes), anticorps antinucléaires et si significativement positifs, anticorps anti-ADN natifs (risque de maladies auto-immunes et notamment de lupus), et bêta-HCG. Un contrôle et mise à jour des vaccinations avant de débuter l’anti-TNF, avec vaccination anti-grippale et anti-pneumococcique chez les sujets à risque (les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués sous anti-TNF contrairement aux vaccins inactivés), et la recherche d’un foyer infectieux (urinaire, ORL, dentaire, cutané) sont conseillés avant de débuter un traitement anti-TNF. Une consultation de gynécologie avec frottis (augmentation du risque de cancer du col utérin par réactivation du virus HPV?) et des sérologies des virus du groupe herpès (VZV, CMV) sont également prescrites par certaines équipes, des cas de réactivation virale sous immunosuppresseurs ayant été rapportés [22].

Suivi d’un patienttraité par anti-TNF

» Quelle surveillance?

Là encore, il n’existe pas de consensus international sur lasurveillance à effectuer chez un sujet traité par anti-TNF. Une meilleureconnaissance de la tolérance à long terme de ces molécules est indispensableavant de pouvoir proposer une attitude précise. Récemment, une méta-analyse arepris les données des 21 essais randomisés contrôlés contre placebo, quiont inclus au total 5356 malades et qui ont évalué l’efficacité et la tolérancedes anti-TNF au cours de la MC [3]. Il n’existait pas de sur risque de cancerssolides, de lymphomes, d’infections sévères ni de décès chez les patients sousanti-TNF par rapport à ceux ayant reçu un placebo. Ces résultats doivent êtreconfirmés chez des malades traités en pratique clinique pendant plusieurs années.

La surveillance repose principalement sur l’interrogatoire, l’examen clinique, la NFS voire le bilan hépatique (avis d’expert). Un suivi gynécologique annuel avec frottis et un suivi dermatologique annuel (surtout si antécédents de naevi), est proposé par certaines équipes. Le dosage de la protéine C-réactive peut être utile pour confirmer l’efficacité clinique des anti-TNF au cours de la MC (moins d’intérêt au cours de la rectocolite hémorragique). Concernant les interventions chirurgicales, le traitement peut parfois être suspendu avant et après le geste en tenant compte de la demi-vie de chaque agent (avis d’expert). Toutefois, il faut rappeler que les anti-TNF ne semblent pas augmenter le risque de complications post-opératoires [23].

Concernant le rythme des visites de surveillance, il est conseillé de revoir le malade 15 jours puis un mois après le début du traitement anti-TNF, puis tous les mois pendant 3 mois, puis tous les 3 mois au long cours (avis d’expert). Cette surveillance sera d’autant plus importante avec les anti-TNF administrés par voie sous-cutanée que les injections pourront se faire au domicile du malade, comme cela est le cas depuis début 2008 avec l’adalimumab. Pour l’infliximab, les perfusions intra-veineuses lors d’hospitalisations toutes les 8 semaines permettent de revoir régulièrement le malade et de faire le point sur l’efficacité et la tolérance des anti-TNF.

» Que faire en cas de pertede réponse ou d’intoléranceaux anti-TNF?

Lorsqu’un traitement par infliximab est débuté, en cas deperte de réponse, il faut d’abord optimiser le traitement avant de changerd’anti-TNF (avis d’experts). En effet, seuls l’infliximab (autorisation de misesur le marché/A.M.M. dans la maladie de Crohn luminale et fistulisante et laRCH) et l’adalimumab (A.M.M. seulement dans la maladie de Crohn luminale) sontactuellement disponibles dans les MICI [24], ce qui n’autorise donc pas plusd’une rotation (contrairement aux morphiniques par exemple). On peut soitraccourcir l’intervalle entre les injections, soit augmenter la posologie del’anti-TNF. Aucune étude n’a, à ce jour, pu démontrer la supériorité d’unestratégie sur l’autre, que ce soit pour l’infliximab ou l’adalimumab. Lapratique veut que lorsque les symptômes réapparaissent dans les deux semainesprécédant l’injection suivante, on raccourcisse l’intervalle entre lesinjections d’infliximab à 6 semaines. Lorsque le patient signale des symptômesinvalidants à plusieurs reprises entre deux injections, et notamment en dehorsdes 2 semaines précédant l’injection suivante, il est préférabled’augmenter la posologie de l’infliximab à 10 mg/kg toutes les 8 semaines.Récemment, une étude nord-américaine utilisant une modélisation a montré qu’uneaugmentation de la dose d’infliximab à 10 mg/kg était plus efficace en terme dequalité de vie mais avait un coût plus élevé [25]. Pour l’adalimumab, en cas deperte de réponse, on réduit en général l’intervalle entre les injections à unesemaine (avis d’expert). Lorsqu’il existe une discordance entre les symptômes(plaintes à type de douleurs abdominales, diarrhée, …) et la biologie (protéineC-réactive normale), une évaluation de la cicatrisation muqueuse endoscopiquepeut être utile pour adapter le traitement anti-TNF (avis d’expert); en effet,des troubles fonctionnels intestinaux sont fréquents chez ces malades et nedoivent pas être considérés comme une perte de réponse. En dehors de ce cas, iln’est pas nécessaire de confirmer l’efficacité des anti-TNF par une coloscopie(avis d’expert).

En cas d’intolérance, il faut généralement changer d’anti-TNF (avis d’expert). En effet, une prémédication par perfusion intra-veineuse d’hydrocortisone réduit le formation d’anticorps anti-infliximab [26], mais le risque de réactions à la perfusion n’est pas diminué avec ce protocole [26]. Un large essai randomisé contre placebo intitulé GAIN (pour Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Non-responders) a inclus 325 patients avec une maladie de Crohn présentant une intolérance ou une perte de réponse à l’infliximab [27]. L’arrêt de l’infliximab et son remplacement par l’adalimumab permettait d’obtenir une rémission clinique définie par un score de Best < 150 chez environ un malade sur 5 (contre seulement 7% dans le bras placebo) [27]. Dans notre expérience, le remplacement de l’infliximab par l’adalimumab est plus efficace en cas d’intolérance à l’infliximab qu’en cas de perte de réponse [20, 28]. Les sujets devenus réfractaires à l’infliximab pourraient avoir un risque plus élevé d’être résistants aux autres anti-TNF, alors que les sujets ayant développé une intolérance à l’infliximab pourraient tolérer un autre anti-TNF de structure moléculaire et de pouvoir immunogène différents (pourcentage d’humanisation de la molécule notamment).

» Quand arrêter le traitement anti-TNF?

Tous les larges essais cliniques randomisés contre placeboqui ont conduit à l’obtention d’une AMM pour les anti-TNF dans les MICI avaientune durée maximale d’un an [9, 11, 19]. Il n’est donc pas possible à l’heureactuelle de répondre à cette question en s’appuyant sur des preuvesscientifiques formelles. Les experts s’accordent pour dire que le traitementd’entretien doit être poursuivi au-delà d’un an, sans pour autant donner dedate limite.

Plusieurs arguments sont en faveur de la poursuite des anti-TNF au-delà d’un an :

Une large étude rétrospective belge portant sur 603 malades souffrant de MICI, traités par infliximab entre 1995 et mars 1997, a montré qu’il existait un bénéfice clinique soutenu (correspondant probablement dans les essais cliniques à une réponse clinique avec une baisse du score de Best de 70 ou 100 points par rapport à l’inclusion) chez 65% des malades après un suivi médian de 4 ans [29]. Un sevrage en corticoïdes était possible chez 72% des malades traités par corticothérapie au moment de l’initiation du traitement anti-TNF. Seuls 9,3% des malades étaient non répondeurs après un traitement d’induction (perfusions aux semaines 0, 2 et 6). A long terme, 19% des malades qui avaient répondu au traitement d’induction étaient considérés en échec thérapeutique et devaient soit recourir à la chirurgie soit changer d’anti-TNF [29]. Concernant le certolizumab, l’essai PRECISE 3 qui correspondait au traitement en ouvert des malades répondeurs dans les essais PRECISE 1 et 2 [16] a montré qu’une réponse clinique se maintenait chez environ 8 malades sur 10 après un suivi d’une durée totale de 80 semaines [30].

Par ailleurs, on peut penser que les données montrant qu’un traitement par anti-TNF diminue le recours le chirurgie, réduit le nombre d’hospitalisations et améliore la qualité de vie des malades [31] sont probablement extrapolables au-delà d’un an. L’étude du Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif (GETAID) nommée STORI devrait permettre de répondre à ces questions, en identifiant les facteurs prédictifs de maintien en rémission de la maladie de Crohn à l’arrêt du Remicade®.

» Faut-il systématiquement associerun immunosuppresseuraux anti-TNF?

Deux études provenant de la même équipe belge ont clairementdémontré que l’association d’un immunosuppresseur type azathioprine àl’infliximab réduisait significativement la formation d’anticorpsanti-infliximab et augmentait significativement le taux sanguin d’infliximabappelé “infliximabémie” [32, 33], l’azathioprine et le méthotrexate étant aussiefficaces [33]. L’apparition d’anticorps anti-infliximab était associée à unrisque accru de réactions à la perfusion et à une réponse clinique de pluscourte durée [32]. Ces résultats avaient conduit de nombreux experts à conseillerl’association systématique d’un immunosuppresseur à l’infliximab, alors que ces2 études ne permettaient pas de répondre à une question majeure :l’association d’un immunosuppresseur à l’infliximab améliore-t-elle réellementl’efficacité de cet anti-TNF? Un essai prospectif multicentrique, randomisé noncontrôlé, a inclus 80 malades traités tout d’abord pendant 6 mois par uneassociation inflliximab-immunosuppresseurs (azathioprine principalement), lespatients étant alors randomisés en 2 bras à l’issue de cette période :infliximab seul ou association infliximab-immunosuppresseur [34]. Les résultatsde cette étude, qui n’ont pas encore été publiés, montrent qu’en termes derémission clinique et cicatrisation endoscopique, les 2 stratégies sont identiques[34].

Récemment, l’analyse post hoc des principaux essais randomisés contre placebo sur l’infliximab dans la maladie de Crohn (essais ACCENT 1 et 2 [9, 19]) et la rectocolite hémorragique (essais ACT 1 et 2 [4]) a montré que les taux de réponse et de rémission cliniques, de fermeture des fistules et d’hospitalisations étaient similaires à un an chez les sujets recevant ou non un immunosuppresseur en plus de l’infliximab [35]. Dans la maladie de Crohn luminale, l’association d’un immunosuppresseur à l’adalimumab [11] ou au certolizumab [17] n’augmente pas l’efficacité clinique de ces molécules.

D’autres arguments vont à l’encontre de la prescription systématique d’un immunosuppresseur en association aux anti-TNF. La survenue de 12 cas de lymphome T hépato-splénique, d’évolution le plus souvent mortelle, survenant chez des sujets jeunes atteints de MICI traités par l’association infliximab-azathioprine [36], ainsi que le risque d’infections qui augmentent parallèlement au nombre d’immunosuppresseurs administrés [37] font que les experts recommandent désormais de prescrire les
anti-TNF au long cours en monothérapie, surtout chez le sujet jeune. L’adalimumab et le certolizumab sont habituellement prescrits d’emblée en monothérapie, alors que pour l’infliximab, la tendance actuelle est de prescrire durant les 6 premiers mois de traitement un immunosuppresseur en association (avis d’expert), ceci afin de diminuer le risque de développement d’anticorps anti-infliximab et donc peut-être d’améliorer les profils de tolérance et d’efficacité de l’infliximab. L’étude internationale SONIC qui compare l’infliximab seul à l’azathioprine seule et à l’association azathioprine-infliximab devrait permettre de trancher définitivement en faveur de telle ou telle attitude.

Questions non résolues

Dans un futur proche, deux questions vont se poser ànous : Un traitement agressif précoce par les anti-TNF peut-il modifierl’histoire naturelle de la maladie? Quel anti-TNF choisir en premièreintention?

» tratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down)?

Une seule étude a évalué l’intérêt d’un stratégiethérapeutique agressive précoce dans la maladie de Crohn [38]. La stratégieascendante classique (“step-up” en anglais), reposant sur l’introduction d’unecorticothérapie, puis de l’azathioprine en cas d’échec, et enfin, del’infliximab en cas de résistance à l’azathioprine, était comparée à lastratégie descendante (“top-down” en anglais) consistant en un traitementmaximal d’emblée par l’association azathioprine-infliximab; cette étude ainclus 129 malades naïfs pour les corticoïdes, l’azathioprine et l’infliximabet avait une durée de deux ans [38]. A un an, le taux de rémission cliniquesans corticoïdes (objectif principal) était significativement plus élevé dansle bras “top-down” que dans le groupe “step-up” (61,5 versus 42,2%,respectivement, P=0,03). Cette différence n’était toutefois plus significativeau-delà d’un an de traitement. De plus, la qualité de vie était identique dansles deux groupes [38]. Un élément qui pourrait être en faveur de la stratégie“top-down” est le fait que pour le sous-groupe de 26 malades chez qui a étéréalisée une coloscopie à l’entrée dans l’étude et à deux ans, le pourcentaged’ulcères était plus bas dans le groupe “top-down” que dans le bras “step-up”(30 versus 73%, respectivement, P=0,003) [38]. Au total, cette étude n’est pasen faveur d’un traitement agressif précoce pour tous les patients avec unemaladie de Crohn. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée decette étude car une fois encore, le schéma thérapeutique utilisé pourl’infliximab, avec des perfusions aux semaines 0, 2 et 6 puis un traitementépisodique, à la demande, pourrait avoir une efficacité inférieure à celle deperfusions systématiques toutes les 8 semaines [38].

Par ailleurs, la stratégie “top-down” présente plusieurs inconvénients parmi lesquels : le risque de traiter d’emblée avec une association azathioprine-infliximab des patients qui auraient eu une évolution peu sévère de leur maladie, mais aussi la tolérance à long terme (risques d’infections et de cancers après deux ans de traitement? ) qui pourrait être moins bonne avec la stratégie descendante “top-down”, même si dans l’étude citée ci-dessus, la tolérance était identique dans les deux bras [38].

En résumé, en l’état actuel des connaissances, une escalade thérapeutique progressive reste la référence, même si l’avenir est probablement à un traitement “à la carte”; la stratégie “top-down” pourrait alors être réservée à un groupe sélectionné de malades avec des facteurs pronostiques évolutifs péjoratifs tels qu’un âge < 40 ans, une atteinte ano-périnéale ou un recours à la corticothérapie dès la première poussée, comme suggéré récemment par l’étude de Beaugerie et al. [39]. L’intérêt d’utiliser des marqueurs sérologiques tels que les ASCA ou des marqueurs génétiques tels que NOD2 pour identifier les patients qui évolueront vers une maladie sévère représente une piste intéressante mais qui mérite confirmation [40]. Par analogie avec la polyarthrite rhumatoïde, le développement de scores permettant d’évaluer les “dégâts” causés par l’histoire naturelle de la maladie, à savoir un index de destruction de l’intestin et un index de handicap fonctionnel (disability en anglais) sont devenus indispensables.

» Quel anti-TNF choisiren première intention?

Les anti-TNF ont-ils tous la même efficacité? Après 6 moisde traitement, le taux de rémission clinique (défini par un score de Best <150) est de 20 à 30% pour l’infliximab, l’adalimumab et le certolizumab [2].Ces trois molécules semblent donc avoir une efficacité assez proche pour lemaintien d’une rémission clinique. Cependant, une comparaison directe entre cesmolécules reste impossible en raison notamment du pourcentage de patients sousimmunosuppresseurs, de l’exposition au préalable ou non aux anti-TNF, ou encorede la définition de la réponse clinique, qui varient selon les études.

Les anti-TNF ont-ils tous le même pouvoir immunogène? L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique (75% humain et 25% murin) pour lequel un risque d’immunisation a été clairement mis en évidence, avec des anticorps-anti infliximab se développant chez 7 à 10% des malades [12]. L’adalimumab étant un anticorps totalement humain et le certolizumab étant humanisé, ces molécules sont théoriquement moins immunogènes. Les essais cliniques ont toutefois démontré que des anticorps anti-adalimumab (3% [41]) et anti-certolizumab (7% [16, 17]) pouvaient apparaître chez les sujets atteints de maladie de Crohn. Les méthodes de dosage de ces anticorps et leur seuil de détection variant d’un laboratoire et d’un anti-TNF à l’autre, ces pourcentages d’anticorps ne sont pas comparables; il faut seulement retenir que tous les anti-TNF sont immunogènes.

Dans les essais cliniques, le risque d’effets secondaires sévères était quant à lui identique quel que soit l’anti-TNF considéré puisqu’il s’agit généralement d’effets liés à la classe du médicament. D’autres paramètres tels que la voie d’administration (intra-veineuse pour l’infliximab versus sous-cutanée pour le certolizumab et l’adalimumab), mais aussi le coût de chaque molécule devront être pris en compte à l’avenir dans le choix de l’anti-TNF. Actuellement, aucune donnée de la littérature ne permet de préconiser l’infliximab plutôt que l’adalimumab (et inversement) en première intention dans la maladie de Crohn luminale active, réfractaire. Pour la MC fistulisante et la rectocolite hémorragique, l’infliximab est le seul anti-TNF à posséder une AMM dans ses indications. Seuls des essais ayant pour but de comparer ces molécules pourraient répondre à cette question. Il n’est pas sûr que les laboratoires pharmaceutiques souhaitent se lancer dans cette aventure…

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