Les manifestations extra-hépatiques au cours de l’infection par le virus de l’hépatite C

Objectifs pédagogiques

– Connaître les manifestations établies ou suspectées;

– Connaître les modalités de surveillance et de prise en charge.

Introduction

Avec près de dix-huit ans de recul et un nombre trèsimportant de publications, les manifestations extra hépatiques de l’infectionpar le virus de l’hépatite C (VHC) sont mieux connues, leurs liens de causalitésouvent démontrés, et leur prise en charge thérapeutique mieux codifiée. Cetarticle aborde les différentes manifestations extra hépatiques liées au VHC (Tableau1), et leurs principales modalités thérapeutiques.

Les cryoglobulinémies mixtes

La production d’une cryoglobulinémie mixte (CM) représentela plus fréquente des manifestations extra hépatiques associées au VHC. Les CMsont des complexes immuns circulants qui précipitent à froid et sere-solubilisent au réchauffement. Elles sont définies par leur typageimmunochimique selon la classification de Brouet : type I(immunoglobulines monoclonales), type II (immunoglobuline monoclonale associéeà des immunoglobulines polyclonales) et type III (immunoglobulinespolyclonales). Seules les CM de type II (20-65%) et III (35-80%) sont associéesà l’infection par le VHC [1].

De très nombreuses études méthodologiquement rigoureuses, prospectives, incluant de grandes séries de patients, non co-infectés par le VHB ou le VIH, et avec recherche d’ARN viral dans le sérum et/ou dans le cryoprécipité, ont démontré les liens étroits entre CM et VHC [2-5]. D’un côté, 55 à 95% des patients avec une CM symptomatique présentent des anticorps anti-VHC dans leur sérum, et la grande majorité d’entre eux possède de l’ARN viral dans le sérum et dans le cryoprécipité. Réciproquement, le suivi prospectif de cohortes de patients infectés par le VHC a montré la présence d’une CM chez 36 à 55% [5-9].

» Physiopathologie

Plusieurs facteurs épidémiologiques, cliniques etbiologiques sont fortement associés à la production d’une CM : le sexeféminin, une consommation d’alcool supérieure à 50 g/jour, un génotype 2 ou 3,une fibrose hépatique extensive, la présence d’une stéatose [10]. Le caractèresymptomatique de la CM (vascularite) est significativement associé à l’âgeavancé, une plus longue durée d’infection, et surtout aux caractéristiques dela CM (type II, isotype IgM kappa, taux sériques élevés) [10].

Tous les acteurs du système immunitaire semblent impliqués dans la physiopathologie complexe des vascularites cryoglobulinémiques-VHC : immunité humorale, immunité cellulaire B et T.

L’immunité humorale est à l’origine de la production d’anticorps anti-VHC et d’IgM à activité facteur rhumatoïde (IgM-FR), associés au sein du complexe immun que forme la cryoglobuline à des lipoprotéines de faible densité (LDL) et des virions encapsidés à haut titre (20 à 1000 fois plus élevée que dans le sérum) [3, 5].

Le système HLA, dont certains haplotypes semblent favoriser la présentation antigénique du VHC aux cellules immunocompétentes, le DR11 exposant au risque alors que le DR7 est plutôt protecteur du développement d’une vascularite CM [11].

 

L’immunité cellulaire lymphocytaire B est impliquée dans la production des anticorps (anti-VHC, IgM-FR), la coopération lymphocyte B-lymphocyte T et probablement un rôle direct dans les lésions de glomérulonéphrite. La CM de type II est caractérisée par une prolifération oligoclonale ou monoclonale de lymphocytes B dans le foie et la moelle osseuse, le plus souvent secrétant une IgM-FR. Cette prolifération de lymphocytes B serait liée à une pression de sélection favorisée par la stimulation antigénique chronique, notamment la glycoprotéine d’enveloppe E2 ou la protéine NS3 du VHC [12, 13]. Le VHC, virus hépatotrope et lymphotrope, peut se répliquer au sein des lymphocytes B. Il interagit avec le lymphocyte B via l’engagement de la gpE2 avec le récepteur CD81 exprimé par les lymphocytes B et considéré comme un des récepteurs du VHC [14]. Cette interaction aurait comme conséquence l’abaissement du seuil d’activation antigénique et une augmentation de la prolifération lymphocytaire B. Certaines populations lymphocytaires B oligo ou monoclonales disparaissent chez les patients ayant guéri sous traitement antiviral, alors que d’autres clones B peuvent apparaître à distance de la clearance virale, suggérant une autonomisation secondaire qui pourra faire le lit d’une lymphoprolifération maligne [15, 16]. Certains mécanismes font intervenir des mutations chromosomiques, en particulier la translocation t (14,18), qui favorise la surexpression du facteur anti-apoptique et pro-prolifératif Bcl-2, retrouvée chez 71 à 86% des patients VHC+ cryoglobulinémiques versus 16 à 37% des patients VHC+ non cryoglobulinémiques, et 0 à 3% des hépatopathies chroniques non VHC [15, 16]. Les taux sériques de BLyS (B Lymphocyte Stimulator), cytokine majeure de la prolifération, la différentiation et la production d’immunoglobulines des lymphocytes B dont les mécanismes d’action passent par l’expression de Bcl-2, sont augmentés chez les patients MC [17].

L’immunité cellulaire lymphocytaire T semble jouer un rôle particulièrement important dans les lésions tissulaires (nerveuses, cutanées) induites par la vascularite cryoglobulinémique-VHC : infiltrat cellulaire T dans les lésions; déficit quantitatif en lymphocyte T régulateur (CD4+, CD25+) [18]; augmentation de certaines molécules pro-inflammatoires (TNF alpha) dans le sang et dans les lésions tissulaires nerveuses; augmentation de la production par les hépatocytes des cytokines TH1 (TNF alpha, Interféron gamma, Interleukine 2) et diminution de la production des cytokines TH2 (IL4, IL10) [19-21]; hyperexpression génique et protéique intra-tissulaire de metalloprotéases (MMP-1, MMP-7, MMP-9), de cytokines pro-inflammatoires (interleukin-1beta) et de protéines du stress oxydatif (MT1H, endothelial cell nitric oxide synthase 3, Hsp70, Hsp90) [19‑21].

Le rôle du virus C via le système immunitaire semble clair. En revanche, un rôle direct du VHC lui-même est plus douteux : pas de lien démontré avec le génotype ou la charge virale; présence d’ARN du VHC au sein de certaines lésions nerveuses mais sans brin négatif et donc sans réplication in situ démontrée [10].

» Les manifestations cliniques

Il ne faut pas confondre l’anomalie biologique (positivitéde la recherche de cryoglobuline) avec les manifestations cliniques devascularite cryoglobulinémique. La majorité des patients ayant une CM restentcliniquement asymptomatiques, mais un quart peut présenter des symptômes dontle substratum anatomique est une vascularite des petits vaisseaux (artérioles,capillaires, veinules). Le syndrome de cryoglobulinémie mixte est historiquementcaractérisé par la triade clinique purpura-arthralgies-asthénie (anciennementappelé syndrome de cryoglobulinémie mixte essentielle). De nombreuses autresatteintes viscérales peuvent survenir, touchant en particulier le systèmenerveux périphérique (polyneuropathie sensitivomotrice et plus rarementmononeuropathie multiple sensitive ou sensitivomotrice), les reins(glomérulonéphrite membrano-proliférative), voire le système nerveux central(vascularite cérébrale).

Manifestations cutanes

Le symptme principal est le purpura vasculaire prsent chez 30 100% des CM symptomatiques [8, 22-24]. Souvent rvlateur etintermittent, il survient volontiers au cours des priodes hivernales et dbutetoujours aux membres infrieurs pouvant stendre progressivement jusqulabdomen. Il est infiltr, non prurigineux, daspect ptchial ou papulaire,rarement ncrotique. Les pousses purpuriques, volontiers prcdes par unesensation de brlure, persistent 3 10 jours laissant gnralement une hyperpigmentationbruntre squellaire. Elles peuvent tre dclenches par lorthostatisme, lesefforts prolongs, lexposition au froid, voire un traumatisme. Plus rarement,latteinte cutane peut correspondre des ulcres supra-mallolaires associsau purpura, un syndrome de Raynaud pouvant se compliquer dulcrationsdigitales ou une vascularite urticarienne. La biopsie cutane objective deslsions de vascularite leucocytoclasique touchant les vaisseaux de petitcalibre avec un infiltrat inflammatoire mixte compos essentiellement decellules mononucles dans les parois vasculaires et, dans certains cas, desthrombi endovasculaires.

Manifestations rhumatismales

Il s’agit principalement d’arthralgies touchant les grossesarticulations, mains et genoux, plus rarement chevilles ou coudes, bilatéraleset symétriques, non déformantes et non migratrices. Intermittentes et souventinaugurales, elles sont retrouvées chez 50 à 80% des patients [22, 23]. Unearthrite vraie ou une atteinte du rachis sont beaucoup plus rares. A la phaseinitiale d’une polyarthrite rhumatoïde, des difficultés diagnostiques peuventse poser devant un tableau de polyarthrite des grosses articulations,bilatérale et symétrique, non encore érosive, avec présence d’un facteurrhumatoïde. Le dosage des anticorps anti-peptide citrulliné permet de faire ladistinction car ils sont présents chez 75 à 85% des patients avec unepolyarthrite rhumatoïde et chez moins de 5% des patients infectés par le VHC,avec ou sans CM [25]. Des myalgies sont rapportées chez 15% des patients,pouvant s’intégrer dans un tableau de fatigue chronique voire defibromyalgie.

Manifestations neurologiques

Les CM ne justifient un traitement que si elles sontsymptomatiques. La base de ce traitement demeure le traitement antiviralanti-VHC associant le Peg-Interféron alpha et la Ribavirine. En casd’efficacité virologique soutenue (virémie indétectable six mois après l’arrêtdes traitements antiviraux), une rémission complète et prolongée desvascularites cryoglobulinémiques et des manifestations associées estgénéralement obtenue. L’efficacité des traitements anti-VHC sur lesvascularites cryoglobulinémiques a suivi les avancées du traitement surl’infection par le VHC [4, 32, 33]. L’association Interféron Alphastandard + Ribavirine donnait des pourcentages d’amélioration de 60 à 100% surles manifestations cutanées, 35 à 75% sur l’atteinte rénale, et 25 à 80% surles atteintes nerveuses périphériques [34-36]. Ces études ont confirmé la trèsétroite corrélation entre la rémission de la vascularite cryoglobulinémique etla réponse virologique. Comme dans l’infection par le VHC en général, lacombinaison plus moderne de Peg-Interféron alpha + Ribavirine est encore plusefficace, permettant d’obtenir une réponse virologique et une rémissionclinique complète chez 70 à 80% des patients, avec une réduction de la durée dutraitement antiviral (14 mois en moyenne vs 23 mois avec Interféron standard +Ribavirine) [37].

Plus récemment, plusieurs études ouvertes ont suggéré l’intérêt du Rituximab® (anti-CD20) dans le traitement des vascularites cryoglobulinémiques [38]. Dans la plupart des cas, ces patients étaient résistants à un traitement anti-VHC (86%), immunosuppresseur (32%) et/ou par plasmaphérèses (21%). Avec un recul moyen de 9,7 mois, le Rituximab® a permis d’obtenir une réponse clinique (sur la vascularite) et immunologique (disparition de la cryoglobulinémie et du clone lymphocytaire B circulant) chez 80% des patients. Toutefois, une rechute de la vascularite cryoglobulinémique est apparue chez 42% des patients, en moyenne 6,7 mois (1-19) après la dernière perfusion de Rituximab®. Cette rechute «prévisible» est probablement liée à la persistance du starter antigénique viral à l’origine de la vascularite. De nouvelles stratégies sont actuellement développées associant, au moins dans les vascularites cryoglobulinémiques sévères, le Rituximab® pour traiter les parties immunologiques et inflammatoires, puis une combinaison antivirale optimale par Peg-Interféron et Ribavirine pour faire disparaître l’agent causal.

Traitement des vascularitescryoglobulinémiques

Les CM ne justifient un traitement que si elles sontsymptomatiques. La base de ce traitement demeure le traitement antiviralanti-VHC associant le Peg-Interfron alpha et la Ribavirine. En casdefficacit virologique soutenue (virmie indtectable six mois aprs larrtdes traitements antiviraux), une rmission complte et prolonge desvascularites cryoglobulinmiques et des manifestations associes estgnralement obtenue. Lefficacit des traitements anti-VHC sur lesvascularites cryoglobulinmiques a suivi les avances du traitement surlinfection par le VHC [4, 32, 33]. Lassociation Interfron Alphastandard + Ribavirine donnait des pourcentages damlioration de 60 100% surles manifestations cutanes, 35 75% sur latteinte rnale, et 25 80% surles atteintes nerveuses priphriques [34-36]. Ces tudes ont confirm la trstroite corrlation entre la rmission de la vascularite cryoglobulinmique etla rponse virologique. Comme dans linfection par le VHC en gnral, lacombinaison plus moderne de Peg-Interfron alpha + Ribavirine est encore plusefficace, permettant dobtenir une rponse virologique et une rmissionclinique complte chez 70 80% des patients, avec une rduction de la dure dutraitement antiviral (14 mois en moyenne vs 23 mois avec Interfronstandard + Ribavirine) [37].

Plus rcemment, plusieurs tudes ouvertes ont suggr lintrtdu Rituximab (anti-CD20) dans le traitement des vascularitescryoglobulinmiques [38]. Dans la plupart des cas, ces patients taientrsistants un traitement anti-VHC (86%), immunosuppresseur (32%) et/ou parplasmaphrses (21%). Avec un recul moyen de 9,7 mois, le Rituximab a permisdobtenir une rponse clinique (sur la vascularite) et immunologique (disparitionde la cryoglobulinmie et du clone lymphocytaire B circulant) chez 80% despatients. Toutefois, une rechute de la vascularite cryoglobulinmique estapparue chez 42% des patients, en moyenne 6,7 mois (1-19) aprs la dernireperfusion de Rituximab. Cette rechuteprvisible est probablement lie la persistance du starter antigniqueviral lorigine de la vascularite. De nouvelles stratgies sont actuellementdveloppes associant, au moins dans les vascularites cryoglobulinmiquessvres, le Rituximab pour traiter les parties immunologiques etinflammatoires, puis une combinaison antivirale optimale par Peg-Interfron etRibavirine pour faire disparatre lagent causal.

Les néphropathies glomérulaires

Parmi les différents types de néphropathie glomérulairechronique décrits au cours de l’infection par le VHC, les glomérulonéphritescryoglobulinémiques sont de loin les plus fréquentes. Il s’agit d’unenéphropathie glomérulaire membrano-proliférative, d’évolution chronique,entrecoupée d’épisodes aigus. Cette néphropathie présente quelquesparticularités : infiltration intra glomérulaire par des lymphocytes,thrombi endoluminaux dus à la précipitation de la cryoglobuline, vasculariteintra-rénale. Cette glomérulonéphrite membrano-proliférative est associée dans80 à 90% des cas à une CM de type II IgM kappa, qui peut apparaître en coursd’évolution [39].

Quelques cas de glomérulonéphrites extra-membraneuses, mésangio-prolifératives et de hyalinose segmentaire et focale sont rapportés chez des patients infectés par le VHC, non cryoglobulinémiques, faisant suspecter un possible rôle direct du VHC dans leur genèse.

Le traitement des néphropathies cryoglobulinémiques rejoint celui des vascularites cryoglobulinémiques [36]. L’utilisation de corticoïdes et de plasmaphérèses peut être utile à la phase initiale, en cas d’insuffisance rénale ou de manifestations viscérales graves associées de la vascularite (bolus intraveineux de methylprednisolone, relayés par la prednisone orale 0,5 à 0,25 mg/kg/jr). Certains auteurs italiens associent un immunosuppresseur, sous forme de cyclophosphamide (2 mg/kg/jr) pendant 3 à 6 mois, voire des plasmaphérèses pendant 3 à 4 semaines.

Les vascularites systémiques de type périartérite noueuse

A côté des vascularites cryoglobulinémiques touchantpréférentiellement les vaisseaux de petit calibre, il existe d’authentiquesobservations de vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre, de typepériartérite noueuse (PAN). La prévalence des anticorps anti-VHC chez les patientsayant une périartérite noueuse est de 5 à 12% [40-42].

Chez un patient infecté par le VHC, la distinction entre une vascularite de type PAN ou de type cryoglobulinémique peut être difficile, d’autant que les manifestations cliniques sont souvent proches. Les patients avec une PAN présentent toutefois plusieurs différences : altération sévère de l’état général avec importants signes systémiques (fièvre, amaigrissement); mono neuropathie sévère sensitivomotrice multifocale bien plus souvent que polyneuropathie sensitive modérée distale; hypertension artérielle parfois maligne; angéite cérébrale; douleurs abdominales ischémiques; micro anévrysmes hépatiques ou rénaux; syndrome inflammatoire plus marqué; insuffisance rénale. La biopsie neuromusculaire objective alors des signes de vascularite nécrosante touchant les artères de moyen calibre avec un infiltrat inflammatoire composé de cellules mononucléées et de polynucléaires autour et dans la paroi vasculaire [28, 40]. Une corticothérapie initiale associée à des échanges plasmatiques et une thérapeutique anti-VHC optimale (Peg-Interféron alpha plus Ribavirine) pendant 12 à 14 mois permettent d’obtenir une rémission complète de la vascularite systémique chez la majorité des patients (68%), particulièrement chez ceux ayant une réponse virologique complète. Les traitements des PAN-VHC rejoignent finalement ceux des vascularites MC-VHC [35, 37].

Le syndromede fatigue chronique

La prévalence de la fatigue oscille en fonction des critèresretenus entre 35 et 67% des patients infectés par le VHC, dont 17 à 20% defatigue sévère (retentissant sévèrement sur les activités sociales etprofessionnelles). Ces prévalences sont bien supérieures à celles dans lapopulation générale ou des patients diabétiques de type II. Les principauxfacteurs de risque sont : le sexe féminin, l’âge supérieur à 50 ans, laprésence d’une cirrhose, d’une dépression, d’arthralgie, de myalgie et depurpura [22, 43-45]. La fatigue reste, en l’absence de traitement antiviral, leprincipal facteur d’altération de la qualité de vie des patients [45].L’évolution est partiellement associée à la réponse virologique sous traitementantiviral, puisque 50 à 70% des patients présentant une réponse virologiqueprolongée versus 20 à 30% des non répondeurs présentent une améliorationsignificative de leur syndrome de fatigue [44]. La fatigue peut aussi êtreengendrée par le traitement antiviral par Interféron et Ribavirine du fait deseffets systémiques de l’Interféron alpha et de l’anémie induite par la Ribavirine.Elle devient ainsi un facteur limitant à un traitement antiviral bien conduiten termes de durée mais aussi de doses optimum [46]. Il est donc importantd’évaluer, avant la mise sous traitement antiviral, le type et l’importanced’un syndrome de fatigue qui peut révéler ou cacher une dépressionsous-jacente. La mise sous traitement antidépresseur adapté, avant et pendantle traitement peut améliorer la symptomatologie, permettre une meilleuretolérance du traitement antiviral et autoriser le maintien de l’interféron àdes doses optimales et sur une durée satisfaisante.

Syndrome secet syndromede Gougerot-Sjögren

Les données initiales suggérant un lien entre VHC etGougerot-Sjögren, reposaient sur la forte association de ces deux pathologiesavec les cryoglobulinémies mixtes essentielles, et un certain tropismesalivaire du VHC. Cette hypothèse initiale avait été renforcée par la premièreétude de Haddad et coll. qui rapportait une sialadénite lymphocytaire chez 57%des patients infectés par le VHC versus 5% d’un groupe de sujets témoins.Toutefois, seulement 1/3 des patients avaient une xérostomie, aucun n’avait dexérophtalmie ou d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB [47].

De nombreuses études prospectives ultérieures ont permis de mieux définir les liens entre VHC, syndrome sec et Gougerot-Sjögren. Dans les cohortes de patients avec un syndrome de Gougerot-Sjögren primaire défini (xérostomie, xérophtalmie, biopsie des glandes salivaires avec des lésions stade III ou IV de Chisholm, et présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB), les anticorps anti-VHC sont retrouvés chez 4 à 11% des patients en test ELISA. Dans les études prospectives de patients chroniquement infectés par le VHC, la prévalence du syndrome sec buccal et/ou oculaire est de 9 à 67%. Les écarts importants de ces prévalences sont essentiellement liés aux critères très variables de définition du syndrome de Gougerot-Sjögren [48]. La présentation clinique du Gougerot-Sjögren-VHC diffère peu du syndrome de Gougerot-Sjögren primaire en dehors de la survenue plus fréquente de cryoglobulinémie et d’hypocomplémentémie, d’une moindre fréquence des anticorps anti-SSA/SSB et d’un profil cytokinique de type TH2.

L’examen des glandes salivaires de patients infectés par le VHC objective des lésions très différentes de celles retrouvées au cours du Gougerot-Sjögren : infiltrat cellulaire péri-capillaire et non péri-canalaire, importance de l’infiltrat lymphocytaire et non mixte, et absence de destruction des canaux glandulaires. Le mécanisme lésionnel entraînant le syndrome sec chez des patients infectés par le VHC semble passer par la présence du virus lui-même dans les glandes salivaires et/ou lacrymales. Dans un modèle de souris transgénique, l’hyperexpression des gpE1 et gpE2 du VHC entraîne le développement d’une sialadénite assez proche de celle vue chez les patients [49].

Sous traitement anti-VHC et même à distance après une réponse virologique prolongée, l’amélioration du syndrome sec est très inconstante, peut-être du fait de lésions canalaires et/ou glandulaires irréversibles [50]. Certains auteurs rapportent des cas d’aggravation sous traitement [51].

Au total, si un syndrome sec buccal et/ou oculaire est fréquemment présent chez les patients chroniquement infectés par le VHC, l’association VHC-Gougerot-Sjögren apparaît donc très rare.

Les lymphoproliférations B malignes

De nombreuses études ont analysé la prévalence del’infection par le VHC au cours des hémopathies malignes, en particulier leslymphomes non-hodgkiniens (LNH) de type B. Une méta-analyse de 2003 [52] révèleune grande disparité dans les prévalences rapportées de marqueurs sériques duVHC chez les patients présentant un LNH : 9 à 50% des patients en Italie,1,4 à 22% aux Etats Unis, 22% au Japon mais 0% en Grande Bretagne, en Ecosse ouaux Pays-Bas. En France, il n’y a pas de prévalence excessive, les marqueurs duVHC étant retrouvés chez 2 à 4% des patients avec LNH (différence nonsignificative par rapport aux groupes témoins étudiés). Cette méta-analysemontre la présence d’anticorps anti-VHC chez 15% des patients ayant un LNH detype B contre 2,9% pour les autres hémopathies malignes, et 1,5% dans lapopulation générale. Dans la majorité des cas, il s’agit d’un LNH de type B debas grade ou de grade intermédiaire avec atteinte extra-ganglionnaire ethépatosplénique. Dans les autres hémopathies malignes telles la maladie deHodgkin, les hémopathies malignes non lymphoïdes, les lymphomes T, et leslymphomes du MALT, la prévalence des anticorps anti-VHC est inférieure à 5%.

Inversement, l’apparition d’un LNH (avec des critères de définition très variables selon les études) chez des patients infectés par le VHC varie de 0 à 39%. Dans une méta-analyse récente basée sur 23 études incluant 4049 LNH et plus de 1,8 millions de témoins, le risque de LNH chez les patients infectés par le VHC était augmenté (Odds ratio 5,7; IC 95% 4,09-7,96; p<0,001) [53].

Parmi les différents sous-types de LNH, le lymphome splénique à petits lymphocytes villeux (SLVL) apparaît comme un des rares modèles caractérisé de lymphome humain viro-induit. Après une première étude française rapportée par Hermine et al. [54] portant sur 9 patients, la même équipe a récemment publié une série plus importante incluant 18 patients infectés par le VHC présentant un SLVL et une cryoglobulinémie mixte de type II [55]. Quatorze patients (78%) présenteront une réponse virologique soutenue et une rémission complète hématologique obtenue uniquement grâce au traitement antiviral (sans chimiothérapie ni corticothérapie), 2 patients une rémission hématologique malgré une rechute virologique et 2 patients avec une rémission hématologique partielle en l’absence de réponse virologique.

Le diabètenon insulinodépendant

Les études prospectives ont montré une prévalence plusimportante de diabète non insulinodépendant (DNID) chez les patients infectéspar le VHC (14‑33%) comparés à des patients infectés par le virus del’hépatite B (7‑12%) et à des sujets non infectés par le VHB ou le VHC(6-11%) [56‑58]. Il conviendrait sans doute de réévaluer ces données dansle cadre des syndromes métaboliques, comprenant insulinorésistance,dyslipidémies et stéatose hépatique, chez les patients infectés par le VHC,d’autant que des interférences avec la fibrogénèse hépatique sont possibles[44]. Les mécanismes favorisant la survenue de l’insulinorésistance et dudiabète chez les patients infectés par le VHC restent encore peu clairs. LeTNF-alpha et la protéine core du VHC pourraient jouer un rôle important [59].Des études récentes sur des modèles de souris transgéniques exprimant laprotéine core ont démontré la responsabilité de la protéine core dans lasurvenue de l’insulinorésistance. Les effets de la protéine core seraientmédiés par la voie de signalisation de l’activateur de protéasome PA28gamma et la sécrétion de TNF-alpha [60, 61]. La voie du PA28 gamma seraitégalement impliqué dans la stéatogénèse hépatique [61]. Par contre, le rôled’anticorps anti-pancréas semble écarter en l’absence habituelle d’anticorpsanti-ilôts et d’anti-GAD chez les patients infectés par le VHC [8].

Les thrombopénies

La présence fréquente d’une thrombopénie chez les patientsinfectés chroniquement par le VHC, peut relever de plusieurs mécanismes :atteinte périphérique (hypersplénisme, thrombopénie auto-immune par anticorpsanti-plaquettes ou anticorps anti-phospholipides, ARN du VHC dans lesplaquettes), ou atteinte centrale (ARN du VHC dans les mégacaryocytes,lymphoprolifération maligne, diminution de la production hépatique dethrombopoïétine).

Au cours des purpuras thrombopéniques immunologiques, la présence d’anticorps anti-VHC est retrouvée chez 10 à 19% des patients. Inversement, une thrombopénie est retrouvée chez 41% des patients présentant une hépatite C chronique versus 19% de patients infectés par le virus de l’hépatite B [62, 63]. La présence d’anticorps anti-plaquettes était notée chez 88% des patients VHC+ thrombopéniques, et l’ARN viral présent dans les plaquettes 8 fois sur 10. L’effet favorable des traitements anti-VHC dans certaines thrombopénies auto-immunes résistantes aux traitements habituels (corticoïdes, disulone, dapsone, immunoglobulines intraveineuses, immunosuppresseurs) semble renforcer l’hypothèse d’un lien non fortuit entre certaines thrombopénies auto-immunes et l’infection VHC. Le rôle de la a pu être écarté, les patients avec hépatopathie chronique liée au VHC ayant des taux plutôt élevés [64].

Le prurit

Le prurit est le principal signe cutané (10-15%), associé àdes lésions non spécifiques telles que xérose, prurigo ou excoriations [7, 8,24]. Ce prurit n’est pas corrélé à la présence d’une cholestase biologique, nià un traitement par Interféron Alpha ou Ribavirine. Il n’y a pas de donnéedisponible concernant l’effet des traitements anti-VHC sur l’évolution de ceprurit.

Les porphyries cutanées tardives

La porphyrie cutanée tardive (PCT) est une pathologie rarecaractérisée par une anomalie du métabolisme des porphyrines, liée à un déficitenzymatique en uroporphyrinogène décarboxylase. Plusieurs facteurs jouent unrôle favorisant ou déclenchant les manifestations cliniques des PCTsporadiques : alcool, soleil, œstrogène, médicaments, surcharge martiale,et infections virales. Plusieurs études de prévalence venant du sud de l’Europe(Italie, Espagne, France) ont objectivé la présence d’anticorps anti-VHC etd’ARN du VHC dans le sérum de patients présentant des formes sporadiques de PCT(58 à 100%). Les prévalences étaient plus faibles, bien que significativementplus importantes que dans la population générale, chez les patients venant duNord de l’Europe (8 à 18%). Réciproquement, au cours de l’infection chroniquepar le VHC, la survenue d’une PCT reste un évènement rare, avec une prévalenceinférieure à 5% voire 1% [8].

Les auto-anticorps

De nombreux auto-anticorps sont retrouvés chez les patientsinfectés par le VHC. Le facteur rhumatoïde est le plus fréquent, fortementassocié à la présence d’une CM (38-68% en présence vs 30% en l’absence) ou demanifestations articulaires (54% en présence vs 27% en l’absence) [8, 22]. Lesautres auto-anticorps fréquemment retrouvés sont : anticorpsantinucléaires (17-41%), anticorps anti-muscle lisse (9-40%), anticorpsanti-thyroglobuline (8-13%), anticorps anti-cardiolipine (3-44%), et anticorpsanti-cellule endothéliale (41%) [8, 65, 66]. Les anticorps anti-LKM1 sontretrouvés chez 3-6% des patients infectés par le VHC. Leur présence témoigned’un mimétisme moléculaire puisqu’ils reconnaissent aussi des épitopesspécifiques des protéines NS3 et NS5a du VHC. Ils sont plus rarement dirigésdirectement contre des épitopes spécifiques du cytochrome P450IID6 (CYP2D6)contrairement aux hépatites auto-immunes de type 2 [67]. En dehors du facteurrhumatoïde, des CM et des anticorps anti-cellule endothéliale [67] associés auxvascularites cryoglobulinémiques, aucun des auto-anticorps associés au VHCn’est associé à un tableau clinique spécifique. Leur devenir sous traitementantiviral reste à déterminer.

Certains tableaux cliniques peuvent générer des confusions. L’association arthralgies-myalgies-asthénie très fréquente chez une patiente infectée par le VHC et porteuse d’anticorps antinucléaire peut rendre délicate la distinction entre des manifestations auto-immunes liées au VHC et une véritable connectivite débutante, telle que lupus ou polyarthrite rhumatoïde. On peut alors s’aider de la recherche d’autres auto anticorps absents au cours de l’infection par le VHC, mais sensibles et spécifiques pour ces connectivites : anticorps anti-ADN natif, anti-nucléosomes, anti-antigènes nucléaires solubles, pour le lupus; anticorps anti-peptide cyclique citrulliné pour la polyarthrite rhumatoïde [25]. Le devenir sous traitement antiviral des auto-anticorps présents chez les patients infectés par le VHC reste encore à déterminer.

Les thyroïdites

Les thyroïdites auto-immunes ont fait l’objet de plusieursétudes, sans qu’il y ait de lien clairement démontré entre VHC et thyroïditeauto-immune. Il semble toutefois, d’après les récentes méta-analyses, que laprévalence des anticorps antithyroïdiens soit plus élevée chez les patientsinfectés par le VHC (15%) soit significativement plus élevée que dans lapopulation générale (12%). Les patients infectés par le VHC auraient égalementune prévalence plus élevée d’hypothyroïdie (9%) que les sujets témoins (3%)[68]. L’analyse du lien potentiel entre le VHC et les dysthyroïdies esttoutefois rendu difficile par la très grande variabilité des prévalencesrapportées (3 à 24% pour les anticorps antithyroïdiens, 0 à 13% pour leshypothyroïdies), en partie expliquée par des différences génétiques, environnementaleset de sex ratio [68]. Ce qui demeure certain est que la présence d’anticorpsantithyroïdiens avant le traitement par Interféron alpha augmente d’un facteur4 le risque de survenue d’une hypo ou hyperthyroïdie, sous traitement, d’autantplus qu’il s’agit de patients de sexe féminin [69, 70]. Le dosage de la TSH etdes anticorps antithyroïdiens doit donc être systématique avant traitementantiviral.

Conclusion

Les manifestations extra hépatiques de l’infection par levirus de l’hépatite C doivent être connue et reconnues du fait de leur grandefréquence et de leur polymorphisme.

Les vascularites cryoglobulinémiques sont les formes les plus sévères mais heureusement pas les plus fréquentes. Une meilleure compréhension de leur physiopathologie a permis d’améliorer leur prise en charge thérapeutique qui repose sur une combinaison antivirale optimale (Peg-Interféron plus Ribavirine) parfois associée à un anti-CD20 (Rituximab®).

Certaines manifestations extra hépatiques de l’infection VHC sont sensibles à un traitement antiviral efficace : vascularites cryoglobulinémiques, néphropathies glomérulaires, fatigue, lymphome splénique à lymphocytes villeux.

D’autres sont peu ou pas sensibles au traitement antiviral : syndromes secs, prurit, myalgies, diabète.

Enfin, certaines atteintes extra hépatiques peuvent être induites par l’Interféron : sarcoïdose, psoriasis, vascularite cutanée, dysthyroïdie, thrombopénie auto-immune.

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