Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) : Quelle place pour les traitements conventionnels?

Abréviations :

6-MP : 6-mercaptopurine

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

AZA : Azathioprine

HNR : Hyperplasie Nodulaire Régénérative

MICI : Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

 

Objectifs pédagogiques

– Savoir quelles sont les indications des traitements“conventionnels”;

– Savoir suivre un patient sous traitement “conventionnel”.

Introduction

Les traitements conventionnels des MICI incluent les dérivés5-amino-salicylés, les corticoïdes et les immunosuppresseurs “conventionnels”(par opposition aux traitements biotechnologiques), appelés “immunomodulateurs”dans la sémantique anglo-saxonne et comprenant essentiellement les thiopurines,le méthotrexate, la ciclosporine et ses analogues.

Nous insisterons sur les indications résiduelles des corticoïdes et les développements récents sur les indications et le bon usage des thiopurines et du méthotrexate, en nous appuyant notamment sur les récentes recommandations européennes et américaines [1-5].

La place des traitements conventionnels s’inscrit dans une stratégie thérapeutique d’ensemble des MICI qui tend à être globalement plus ambitieuse et “agressive”, du fait de la diversification de l’arsenal thérapeutique et du constat de relatif échec des stratégies adoptées auparavant [6]. L’objectif actuel est d’obtenir chez la majorité des patients une rémission clinique stable et prolongée, l’idéal étant qu’un jour l’expression d’une MICI se limite à celle de sa première poussée. Nos traitements n’étant actuellement que suspensifs, cette évolution n’a de sens que si les risques majeurs liés à l’utilisation des traitements immunosuppresseurs (infections sévères et cancers) sont connus et maîtrisés.

Dérivés5-amino-salicylés (5-ASA)

Indépendamment de leur intérêt maintenant admis dans lachémoprévention des lésions néoplasiques coliques [7], les 5-ASA restent aucours de la RCH le traitement de référence des poussées d’intensité faible àmoyenne [8] et le traitement de fond de première ligne, avec dans ce derniercontexte un faible nombre de patients à traiter pour être efficace chez l’und’entre eux (Number To Treat (NTT) ). Le NTT est de 3 dans des travaux ancienssur la salazopyrine [9] et de 6 dans la méta-analyse Cochrane, la plus récenteportant sur l’ensemble des différents 5-ASA [10]. Lorsque les 5-ASA sont“dépassés” dans le cadre de RCH très évolutives, les experts européensrecommandent d’ajouter les thiopurines aux 5-ASA plutôt que de remplacer les5-ASA par les thiopurines, en visant une addition des effetsanti-inflammatoires tout en maintenant l’action de chémoprévention du cancercolo-rectal [11].

Dans la maladie de Crohn, les 5ASA restent proposés dans les poussées peu sévères, et le traitement préventif des rechutes de première ligne après résection iléo-caecale [5], avec toutefois un NTT élevé (17) [12], et l’obligation, de passer aux thiopurines lorsque la détection endoscopique de la récidive péri-anastomotique à 6 mois 1 an révèle malgré les 5-ASA un score de Rutgeerts >1 [5].

Chez les patients qui ne développent pas de réactions immuno-allergiques, la toxicité potentielle au long cours des 5-ASA se limite essentiellement à la néphro-toxicité, décelable par le suivi de la fonction rénale (créatininémie semestrielle, Résumé des Caractéristiques du Produit [RCP]). Les 5-ASA ne font pas courir de risque d’infection sévère ou de cancer.

Corticoïdes

La corticothérapie systémique est un traitement trèsefficace des poussées de sévérité moyenne à forte de RCH et de maladie deCrohn. C’est une carte maîtresse de l’arsenal thérapeutique des poussées donton doit savoir se servir, mais le moins souvent possible et en cherchant à nepas dépasser à chaque fois environ 3 mois d’utilisation. En effet, lescorticoïdes font courir les risques :

– En traitement aigu, dès la première utilisation, d’effets cosmétiques et de prise de poids parfois psychologiquement désastreux, de diabète parfois définitif, d’accès maniaques ou délirants;

– En traitement chronique, même à faible dose, d’ostéoporose, d’ostéonécrose aseptique, de glaucome et de cataracte postérieure.

De plus, indépendamment de la durée du traitement, le fait nouveau est que le registre TREAT a démontré qu’un patient sous corticoïdes a, par rapport aux patients ne recevant ni corticoïdes ni immunosuppresseurs, un risque multiplié par 2 d’infection sévère et de décès, alors que ce risque n’est pas accru pour les patients recevant un immunosuppresseur conventionnel ou un anti-TNF en monothérapie [13]. Il n’ y a pas eu néanmoins dans cette étude d’ajustement sur l’activité clinique et l’état nutritionnel et septique des patients. Autrement dit, l’effet délétère propre des corticoïdes est sans doute surestimé par le fait que les patients recevant des corticoïdes sont plus souvent en poussée (donc septiques et dénutris, donc vulnérables aux infections sévères et aux décès) que les patients stabilisés par un traitement immunosuppresseur au long cours. Néanmoins, le fait que les corticoïdes font par eux-mêmes courir un risque d’infection opportuniste, en particulier fungique (candidoses tissulaires) est confirmé dans l’étude cas-témoin de la Mayo Clinic [14]. Les corticoïdes ne doivent donc pas être banalisés. Ils doivent être considérés comme des immunosuppresseurs à part entière, avec, par exemple, comme pour les thiopurines, l’impossibilité d’utiliser les vaccins vivants atténués sous traitement (notamment BCG et vaccin de la fièvre jaune).

» Indications

Maladie de Crohn

Au cours de la maladie de Crohn, la corticothérapiesystémique est recommandée pour traiter les poussées de sévérité moyenne àforte, dans toutes les localisations, à l’exception des lésions ano-périnéalessuppuratives complexes [1]. Dans la pratique, il faut distinguer la première utilisationde la corticothérapie des suivantes.

La première poussée traitée par corticothérapie systémique est plus d’une fois sur 2 la poussée inaugurale. Dans ce contexte, sauf contre-indication à l’usage des corticoïdes, il n’y a guère d’alternative thérapeutique. En effet, l’utilisation ponctuelle de l’infliximab est déconseillée (pour éviter une immunisation obérant l’efficacité d’une reprise ultérieure), l’alimentation entérale est d’une efficacité un peu moindre et plus lente [15]. Elle sera néanmoins préférée s’il y a une indication nutritionnelle et /ou de croissance. L’alimentation parentérale exclusive est coûteuse et longue, en plus des complications septiques potentielles.

Les corticoïdes sont efficaces plus de 9 fois sur dix [16] mais sont incapables d’aboutir au sevrage en temps voulu et au maintien de la rémission dans l’année qui suit plus de 8 fois sur 10 [16]. Ceci a conduit progressivement à considérer que la première indication d’une corticothérapie systémique constituait par elle-même une indication à débuter en parallèle un traitement par thiopurines, pour tenir compte du délai d’action de ces dernières (notion de “pont” thérapeutique). Ainsi, les experts européens recommandent d’associer d’emblée les thiopurines aux corticoïdes dans le cadre d’une poussée inaugurale [1], attitude ayant démontré une grande efficacité dans le cadre d’un essai thérapeutique pionnier en milieu pédiatrique [17].

Il y a un consensus sur la recommandation de ne pas accepter une corticodépendance [1, 2]. Les utilisations ultérieures de la corticothérapie relèvent donc maintenant le plus souvent de l’échec des traitements de fond immunosuppresseurs conventionnels et/ou des anti-TNF et se discutent dans le cadre de l’échec d’une ligne thérapeutique de fond, en transition avec l’attente d’efficacité de la suivante. Deux situations se présentent alors :

– La première cure de corticoïdes a été efficace et bien supportée. Chez ces patients cortico-sensibles et “cortico-tolérants”, de nouvelles cures de corticoïdes constituent des “jokers” thérapeutiques appréciables en attendant l’efficacité du méthotrexate ou d’un anti-TNF d’action lente (AMM de l’adalimubab);

– La première cure de corticothérapie a été peu efficace et/ou mal tolérée. Lorsque se présente une nouvelle poussée “cortico-requérante”, il convient de discuter à chaque fois que possible un traitement alternatif qui peut être une nutrition entérale à débit continu (possible en relais à domicile après une mise en œuvre hospitalière) [15], une nutrition orale exclusive par Modulen®, et dans les formes plus sévères, un passage à l’infliximab plutôt qu’une nutrition parentérale exclusive (technique longue, coûteuse, et associée à des risques septiques).

Le budésonide est considéré comme le traitement de choix des poussées de maladie de Crohn de localisation iléo-caecale d’intensité minime à moyenne [1]. En utilisation prolongée, il est proposé comme un substitut de la corticothérapie systémique (6 mg de budésonide équivalent à peu près à 20-25 mg de prednisolone), globalement moins toxique que la corticothérapie systémique, en attendant de sortir d’une situation de cortico-dépendance à niveau élevé (RCP). En utilisation prolongée, le budésonide peut avoir les mêmes effets cosmétiques, métaboliques et endocriniens (freination surrénalienne) que les corticoïdes systémiques, quoique le plus souvent atténués. La toxicité potentielle du budésonide sur l’os et sur l’œil n’est ni établie ni infirmée.

RCH

La corticothérapie orale systémique est indiquée dans lesformes gauches et étendues de RCH en poussée malgré les 5-ASA [11]. Letraitement corticoïde intraveineux est le traitement de première intention descolites aiguës graves, sauf contre-indication ou intolérance préalable (dans cecas, la ciclosporine ou l’infliximab sont utilisés) [11]. Les règlesd’utilisation répétée ou non des corticoïdes sont les mêmes que pour la maladiede Crohn. Les alternatives aux corticoïdes au cours des poussées sévères de RCHse limitent à la ciclosporine et à l’infliximab.

Modalités et suividu traitement

La dose initiale de corticoïdes systémiques est de 1mg/kg/jour d’équivalent prednisolone en France pour les poussées de maladie deCrohn [16], 40 mg/jour per os pour les poussées non graves de RCH [18] et 0,75mg/kg/jour de méthylprednisolone parentérale pour les colites aiguës graves[11]. Une supplémentation vitamino-calcique est conseillée dans tous les cas[1, 3, 19]. Une supplémentation en potassium n’est nécessaire qu’en cas dediarrhée abondante, de crampes, d’hypokaliémie pré-existante ou de troubles durythme cardiaque.

Une glycémie à une semaine de traitement est conseillée pour dépister précocement un diabète cortico-induit (guide médecin ALD24 HAS, www.has-sante.fr). Dans le cadre des traitements prolongés doivent être envisagés une ostéodensitométrie (traitements de plus de 3 mois à plus de 7,5 mg/jour), un examen opthalomologique régulier (traitements de plus de 6 mois), une opothérapie substitutive par 20 à 30 mg d’hydrocortisone (10 à 20mg au réveil, et 10 mg 6 à 8 heures plus tard) dès que la dose d’équivalent prednisolone est inférieure à 5 mg/jour, pour des corticothérapies de durée supérieure à 3 mois. Avant arrêt de la substitution, lorsque le patient ne reçoit plus que 20 mg d’hydrocortisone par jour, il est conseillé de réaliser un test au Synacthène® après 36 h d’arrêt de l’hydrocortisone, afin de tester la restauration fonctionnelle de l’axe corticotrope, avant d’arrêter définitivement la substitution par hydrocortisone (RCP).

Thiopurines

» Indications

Elles sont rappelées dans le tableau I. Au cours de lamaladie de Crohn, elles sont nombreuses dès le diagnostic : pousséeinaugurale cortico-requérante, atteinte gastro-duodénale, étendue de l’intestingrêle, ano-périnéale complexe [1, 5]. D’après les données épidémiologiques [20,21], 2/3 au moins des patients correspondent à ces indications dès le début dela maladie et devraient ainsi recevoir des thiopurines dans la première annéeaprès le diagnostic. Ce n’est pas encore la cas en France : en 2004-2005,dans la cohorte CESAME, la prévalence de 2/3 de patients recevant ou ayant reçudes thiopurines n’était atteint que 5‑6 ans après le diagnostic. Cerelatif “retard dans les pratiques” explique sans doute en partie le fait quela probabilité pour un patient de subir une résection intestinale dans lespremières années de la maladie est encore inchangée, du fait d’une mise enœuvre trop tardive des thiopurines [6]. Plus tard dans la maladie de Crohn, lesthiopurines sont indiquées en cas de cortico-résistance et cortico-dépendance,et en cas de rechute précoce.

Au cours de la RCH, les indications des thiopurines sontplus limitées, car une proportion importante des patients ont une maladiecontrôlée par les 5-ASA. En plus des traditionnelles situations decortico-résistance et cortico-dépendance, les indications sont l’absence decontrôle de la maladie par les 5-ASA, et le relais de la ciclosporine ou descorticoïdes intraveineux après colite aiguë grave [11].

» Bilanavant début du traitement

Le patient doit être informé par écrit (fiches du GETAID,www.getaid.org) et par entretien spécifique des enjeux du traitement. Il fautfaire un inventaire de départ d’éventuelles verrues et condylomes et de lafréquence d’éventuelles poussées d’herpès pour pouvoir apprécier secondairementl’éventuel facteur aggravant des thiopurines [22]. Le bilan biologique comporteune évaluation des fonctions rénales et un bilan hépatique de référence, et dessérologies du VIH, du virus B et du virus C [19]. Le dosage de l’activité de laTPMT et/ou son génotypage (hors nomenclature, donc non remboursé si prélevéhors de l’hôpital) est recommandé mais facultatif (cf. infra) [2].

Pour des raisons pratiques, ce bilan peut être réalisé dès le diagnostic (dans la mesure où 2/3 des patients recevront des thiopurines dans l’année), à défaut dès la première cure de corticoïdes systémiques (c’est le signal d’une très probable mise sous thiopurines prochaine), à défaut encore lorsque la mise sous thiopurines est décidée (source possible de retard au début du traitement (lui même d’action lente), surtout si l’on doit attendre le résultat du dosage de la TPMT).

» »Contre-indicationset précautions d’utilisation

Les thiopurines sont contre-indiquées en cas de cancerévolutif et de SIDA avéré. Un déficit complet en TPMT (par mutation homozygotecodant pour un gène défaillant) est observé chez 3 patients sur 1000 et exposeà une toxicité médullaire précoce et grave. Certains experts parviennentnéanmoins à traiter les patients avec des doses très faibles de thiopurines.

En cas de déficit partiel en TMPT (mutation hétérozygote, 10% de la population environ), les thiopurines doivent être débutées à demi-dose. En cas d’infection chronique virale B ou C, la réplication virale doit être monitorée tant que dure le traitement par thiopurines. Un effet aggravant des thiopurines (réplication virale accrue ou effet rebond), pouvant justifier de modifier l’attitude thérapeutique vis-à-vis de l’hépatite, est possible, mais sans atteindre habituellement l’effet délétère plus marqué des anti-TNF qui justifient eux un co-traitement anti-viral systématique de l’hépatite B par exemple [23]. En cas d’antécédent personnel de cancer guéri, il faut évaluer individuellement le rapport bénéfice risque; la prudence est d’attendre si possible 5 ans après guérison du cancer avant de débuter les thiopurines (les transplantés d’organe recevant des thiopurines sont à risque accru de récidive du cancer [24]). Les sujets blancs à peau claire, surtout s’ils ont eu des coups de soleil dans l’enfance, doivent être avertis de leur risque individuel de cancer cutané et de la nécessité absolue de se protéger du soleil sous traitement, car les thiopurines majorent la toxicité, donc l’effet carcinogène des rayons ultraviolets sur la peau [25]. L’expérience des transplantés montre que les sujets de plus de 70 ans mis sous immunosuppresseurs conventionnels révèlent souvent cliniquement un cancer qui existait mais était latent au moment de la mise sous thiopurines. Un scanner thoraco-abdomino-pelvien, une mammographie chez les femmes et un dosage des PSA chez les hommes permettent de réduire ce risque de prescription intempestive de thiopurines [26].

» Modalités

La dose usuelle efficace d’azathioprine (AZA) est de 2-2,5mg/kg/jour en une prise vespérale; celle de la 6-mercaptopurine (6-MP) est de 1à 1,5 mg/kg/jour avec un facteur de conversion AZAfi6-MP de 0,55.Commencer le traitement à dose thérapeutique d’emblée ou à doses progressivesest laissé au libre choix des prescripteurs [2]. Le début progressif estsusceptible de différer le moment du début d’efficacité des thiopurines,lui-même déjà en médiane de 3 mois [27]. Il est néanmoins à conseiller en casde déficit partiel en TPMT, de leuco-neutropénie de base, de traitement par 5‑ASAassocié (cf. infra) ou d’absence de connaissance du statut TMPT (probabilité de10% de déficit partiel).

La surveillance biologique des 2 premiers mois comporte une NFS-plaquettes hebdomadaire pendant 8 semaines, puis mensuelle jusqu’à stabilisation de la dose, puis trimestrielle indéfiniment. Le bilan hépatique (ALAT-GGT-Phosphatases alcalines) est prescrit selon le même schéma ou une fois sur 2 les 8 premières semaines [19]. La lipasémie ne doit être dosée qu’en cas de douleurs abdominales inhabituelles (HAS).

» Effets attendus

Environ 40% des patients vont obtenir une rémission stablesans corticoïdes, avec une délai médian d’action de 3 mois [28]. Les bonsrépondeurs aux thiopurines ont sous traitement un faible risque annuel derechute de la maladie [29], ce qui est un avantage des thiopurines par rapport auxanti-TNF, qui posent plus ou moins le problème de la perte d’efficacité parimmunisation [30]. Le taux de rechute après 4 ans d’efficacité des thiopurinespeut être estimé à 5% par an environ tant que le traitement est poursuivi [29].

» »Intolérance – Complications

Les nausées et vomissements sont très fréquents en début detraitement et habituellement transitoires, sans modifier les doses dethiopurines. S’ils sont rebelles, il faut répartir et/ou réduire les doses, etparfois devoir arrêter le traitement si ces dernières mesures sont inefficaces.

Les réactions immuno-allergiques (5-10% des cas) surviennent habituellement entre la deuxième semaine et la huitième semaine de traitement [31]. Elles peuvent comporter rashs, syndrome grippal, fièvre, douleurs articulaires, diarrhée paradoxale, pancréatite (lipasémie> 3N), ictère et diarrhée paradoxale. Tous ces évènements doivent faire interrompre le traitement. Seuls la pancréatite et l’ictère sont une indication définitive à la réintroduction des thiopurines. Dans tous les autres cas, on peut tenter après un intervalle libre, la réintroduction de l’autre thiopurine (le plus souvent en France la 6-MP après l’AZA plutôt que l’AZA après la 6-MP). Dans cette situation, l’absence de récidive des manifestations immuno-allergiques est notée une fois sur deux environ et permet la poursuite du traitement [32].

La toxicité hématologique sévère précoce est prévisible une fois sur 2 environ (TMPT). Une toxicité plus tardive peut être expliquée par une interaction médicamenteuse (5-ASA et allopurinol, cf. infra). Elle peut être également secondaire, inexpliquée et progressive, obligeant à une réduction de doses définitive. Elle peut être brutale, inopinée, parfois imputée à une infection virale [33]. Ce risque constant justifie de ne jamais relâcher la surveillance hématologique (au moins trimestrielle) [33]. Des érythroblastopénies précoces sévères sont possibles, obligeant à un arrêt du traitement. En cours de traitement, une lymphopénie est très fréquente, attribuable à l’effet des thiopurines, en plus d’une éventuelle exsudation digestive des lymphocytes dans des atteints étendues non contrôlées. Nul ne sait exactement en dessous de quel seuil il convient de réduire les doses de thiopurines, voire d’arrêter le traitement, et si la lymphopénie est corrélée avec les risques d’infections sévères et de cancers. En pratique, dès que le taux de lymphocytes est inférieur à 500-600/mm3, il faut doser les lymphocytes CD4 et CD8. Il ne faut pas accepter un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 300/mm3, et tant que le taux des lymphocytes n’est pas remonté après réduction de doses, il est suggéré par les infectiologues de prévenir la pneumocystose par Bactrim® ou aérosols de pentamidine, comme au cours de l’infection par le VIH.

Une cytolyse et/ou une cholestase minimes précoces peuvent régresser spontanément ou après répartition/ diminution de doses. Sinon, il faut interrompre le traitement et tenter après normalisation du bilan hépatique un switch selon les modalités décrites ci-dessus. La survenue secondaire d’une cytolyse et/ou d’une cholestase [34], même dissociée, doivent faire discuter une cause intercurrente (infection virale B, C, CMV, EBV, cholangite), une hépatotoxicité liée aux dérivés méthylés des thiopurines (cf ci-dessous) ou la survenue d’une Hyperplasie Nodulaire Régénérative (HNR).

Le risque d’HNR symptomatique semble dans l’expérience française de l’ordre de 1% à 10 ans [35]. Ce risque, pour des raisons encore totalement mystérieuses, peut atteindre 10% à 10 ans dans le groupe des hommes ayant un antécédent personnel de résection de plus 50 cm d’intestin (cohorte Saint-Antoine). Les signes d’alarme sont une chute progressive du taux des plaquettes, en particulier lorsqu’elles franchissent le seuil de 150 000/mm3, et l’apparition d’une quelconque anomalie du bilan hépatique (ALAT, GGT, Phosphatases alcalines). L’écho-doppler portal peut montrer une réduction ou une inversion des flux, l’IRM hépatique des signes en faveur d’une HNR (mais avec un manque de sensibilité). L’endoscopie digestive haute (VO) et/ou le scanner peuvent montrer des signes d’hypertension portale. En cas de doute persistant, il faut réaliser une PBH. En cas d’HNR avérée ou présumée, il faut arrêter définitivement les thiopurines.

La conduite à tenir en cas de survenue d’autres évènements divers sous traitement par thiopurines est développé dans la tableau II.

» »Optimisation pharmacologique

L’AZA est la prodrogue de la 6-MP ensuite métabolisée (Fig.1) selon les 3 voies principales en métabolites inactifs (voie de la xanthineoxydase), en métabolites méthylés hépatotoxiques (6-MMP et 6-MMPR) et en6-Thio-Guanine-Nucléotides (6-TGN), métabolites actifs et myélotoxiques. Mêmesi ces notions n’étaient pas encore consolidées au moment du consensus européende 2005-2006, il est admis maintenant une corrélation significative entre laniveau des 6-TGN et l’efficacité clinique des thiopurines, le seuil étant de220-230 pmol/ 8 108 globules rouges [36]. Le dosage des 6-TGN n’est pasremboursé par la Sécurité Sociale (examen hors nomenclature) et ne peut êtrerecommandé chez tous les patients. Mais en l’absence d’efficacité attendue desthiopurines à 3‑6 mois de traitement, il apparaît utile de doser les6-TGN. Si les 6-TGN sont très élevés (Fig. 2), il n’y a rien à attendre d’uneescalade de doses et l’on peut passer à la ligne thérapeutique suivante. Si les6-TGN sont bas et qu’il y a une marge hématologique (neutrophiles,lymphocytes), on peut augmenter les doses par paliers de 25-50 mg pour tenterd’obtenir l’efficacité thérapeutique.

L’association des 5-ASA aux thiopurines majore le taux des 6-TGN (donc l’efficacité potentielle mais aussi la toxicité potentielle des thiopurines) et tend à diminuer le taux des dérivés méthylés [37]. Lorsque les 5-ASA sont ajoutés aux thiopurines, il faut connaître cette interaction et resserrer la surveillance hématologue, voire diminuer un peu la dose de thiopurines en l’absence de marge hématologique. L’allopurinol, en inhibant la xanthine-oxydase, a pour effet de favoriser nettement la production des 6-TGN et de diminuer la production des dérivés méthylés. La prescription d’allopurinol est ainsi une association classiquement contre-indiquée au cours du traitement par thiopurines. L’équipe de Chicago a suggéré plus récemment d’utiliser cette interaction chez les malades n’obtenant pas une efficacité des thiopurines malgré une escalade de doses, avec production préférentielle de dérivés méthylés et fréquente hépatotoxicité [38]. Cette “manipulation” reste expérimentale pour le moment et réservée aux mains expertes. Elle est en effet dangereuse sur le plan hématologique, malgré la réduction de 3/4 de la dose initiale de thiopurines au moment de l’adjonction d’allopurinol.

» »Changementde ligne thérapeutique

Il est évident qu’il faut passer à la ligne thérapeutiquesuivante (méthotrexate ou anti-TNF) en cas de complication des thiopurines,d’intolérance aux thiopurines ou de survenue d’une poussée sévère malgré desdoses déjà ajustées.

En cas de poussée non sévère sporadique sous traitement, il est possible d’attendre. En cas de répétition de poussées modérées, il faut chercher à optimiser pharmacologiquement le traitement (Fig. 2) ou, si cela est impossible ou inefficace, changer de ligne thérapeutique.

En cas de réponse incomplète des thiopurines et de nécessité permanente de compléments thérapeutiques pour maintenir le contrôle de la maladie (budésonide, antibiotiques… c’est souvent le cas des atteintes multisténosantes de l’intestin grêle), il est préférable de passer à la ligne thérapeutique suivante si celle-ci laisse espérer une amélioration globale de la situation anatomo-clinique.

Lorsque la situation clinique et biologique est contrôlée mais que des lésions anatomiques persistent à l’évidence de façon permanente voire s’aggravent, il n’est pas établi aujourd’hui qu’il faille changer de ligne sur le seul argument d’obtenir une cicatrisation des lésions, mais il est possible que les choses changent rapidement, car de plus en plus d’arguments suggèrent que la cicatrisation des lésions est un pré-requis au bon pronostic à long terme des MICI, avec la logique de ne pas accepter délibérément une progression les lésions vers les dégâts anatomiques irréversibles.

Méthotrexate

» Indicationset efficacité attendue

Au cours de la maladie de Crohn, le consensus européenretient comme indications potentielles du méthotrexate, les situations decortico-résistance et de corticodépendance et les rechutes précoces aprèscorticothérapie, mais dans toutes ces situations, après échec ou complications desthiopurines [1]. Le niveau de preuve de l’efficacité du méthotrexate est élevé,avec en particulier une méta-analyse [39] et deux essais fondateurs publiésdans le New England Journal of Medicine montrant : pour le premier lasupériorité de 25mg/semaine de méthotrexate par rapport au placebo pour induirela rémission et obtenir un sevrage en corticoïdes, essentiellement dans lesous-groupe partant avec un haut niveau de cortico-dépendance [40]; pour ledeuxième, l’effet significatif de 15 mg/semaine de méthotrexate par rapport auplacebo pour maintenir la rémission induite par le méthotrexate [41].

L’efficacité du méthotrexate n’est pas encore validée au cours de la RCH (essai METEOR du GETAID en cours). L’utilisation du méthotrexate au cours de la RCH n’est donc pas recommandée à jour.

» Contre-indicationset précautions d’emploi

Le méthotrexate est tératogène de façon suspensive etréversible. Son usage est incompatible avec la conception de l’homme et de lafemme, obligeant à une contraception stricte à maintenir 3 mois après l’arrêtdu médicament chez la femme et 5 mois chez l’homme (RCP). Le méthotrexate nedoit pas être utilisé en cas d’hépatopathie chronique fibrosante sous-jacenteavérée. Si l’hépatopathie est possible (obèses, alcooliques), elle doit êtreinfirmée (échographie, fibrotest, fiboscan, voire PBH) avant mise sousméthotrexate. Les insuffisances rénales et respiratoires sévères sont égalementdes contre-indications. Les vaccins vivants ne doivent pas être utilisés commepour les thiopurines.

» Modalités d’utilisation

Le bilan biologique pré-requis est le même que pour lesthiopurines. Avant le début du traitement, le patient doit être informé endétails (www.getaid.org) en insistant particulièrement sur le caractèreimpératif de la contraception. Le méthotrexate doit être administréinitialement à la dose de 25 mg/semaine par voie sous-cutanée profonde ouintra-musculaire, la biodisponibilité du produit par voie orale étant faible ettrès aléatoire. Après trois mois, il est possible de passer à la dose de15 mg/semaine, mais pour garder le patient en rémission prolongéestable, il est souvent nécessaire de revenir temporairement ou définitivement àla dose de 25 mg/ semaine. Il faut une supplémentation en folates à distance del’injection (5 mg d’acide folique un seul jour suffisent). Il est impératif deconnaître les interactions médicamenteuses qui peuvent toutes majorer latoxicité hématologique du méthotrexate. L’association du triméthoprime, del’aspirine et de la phénylbutazone est contre-indiquée; les AINS et lespénicillines sont déconseillés.

La surveillance biologique peut être calquée sur celle desthipourines, en y ajoutant périodiquement un contrôle de lacréatininémie : en effet, d’une part le méthotrexate peut êtrenéphrotoxique; inversement, une insuffisance rénale d’une autre cause peutmajorer la toxicité hématologique du méthotrexate.

» Complications

Une réaction d’intolérance clinique dans les heures quisuivent l’injection de méthotrexate est fréquente, dès le début du traitement ouretardée. Elle associe diversement une sensation d’ébriété, des céphalées, desnausées, une fatigue. Elles conduisent certains patients à faire leur injectionle week-end et à utiliser une prémédication par dompéridone, paracétamol, commepour l’interféron. Au pire, ces “contrecoups” cliniques de l’injection peuventconduire à l’arrêt du traitement.

Le méthotrexate peut être myélotoxique tout au long de son utilisation. Les pneumonies interstitielles immuno-allergiques sont spécifiques du méthotrexate. Leur incidence atteint jusqu’à 3 pour 100 patients-années dans certaines séries. Le signe d’appel est la toux, plus ou moins associée à une fièvre modérée et une dyspnée. Toute toux prolongée sous méthotrexate qui ne s’inscrit pas dans un contexte étiologique intercurrent évident nécessite un avis spécialisé.

La toxicité hépatique est habituellement annoncée par une cytolyse. Si le méthotrexate est poursuivi, elle peut aboutir à une fibrose voire une cirrhose. Néanmoins, en l’absence de toute anomalie biologique hépatique et de facteur de risque d’hépatopathie, il n’est plus proposé par les rhumatologues, qui utilisent le méthotrexate beaucoup plus que nous à des doses voisines, de faire une PBH pour une dose cumulée de 3‑5 g (soit 3 à 5 ans d’utilisation). Le fibrotest apparaît comme un examen de substitution très intéressant pour vérifier l’intégrité hépatique dans ce contexte (JFPD 2008).

» Inhibiteurs de la calcineurine

La ciclosporine et le tacrolimus sont actuellement indiquésdans les colites aiguës graves de RCH en seconde ligne thérapeutique aprèséchec des corticoïdes intraveineux, en alternative avec l’infliximab [11]. Ilsne peuvent être tout à fait assimilés à un traitement conventionnel et leurscontraintes et modalités d’utilisation ne seront pas développées ici.

Articulation des traitements conventionnels avec les anti-TNF

Au cours de la maladie de Crohn, même si l’utilisation desimmunosuppresseurs conventionnels devient globalement plus fréquente et plusprécoce, le consensus européen ne remet pas en question l’ordre des lignesthérapeutiques, à savoir les thiopurines en première intention,le méthotrexate ensuite, et les
anti-TNF en cas d’échec d’un traitement bien conduit par immunosuppresseursconventionnels. En pratique, il est à noter qu’en France, le méthotrexate estmoins utilisé que les anti-TNF (CESAME). On peut estimer que, sur ces basesd’utilisation des traitements conventionnels, sur 100 patients nouvellementdiagnostiqués, 70 recevront des thiopurines dans la première année de la maladie,et 50 iront progressivement aux anti-TNF dans les 5 premières années de lamaladie pour des raisons diverses (intolérance aux thiopurines, échec primaire,perte d’efficacité), sans toujours passer forcément par l’étape duméthotrexate.

Au cours de RCH, la diffusion des thiopurines est relativement récente, du fait de la fréquence des problèmes possibles après coloproctectomie (mauvais résultat fonctionnel, occlusions, sténoses, pochites, hypofertilité), donc la tendance globale à pousser plus loin le traitement médical avant de conclure à l’indication chirurgicale d’une RCH réfractaire au traitement médical. La même stratégie ascendante est de mise, mais : a) la méthotrexate n’a pour l’instant pas sa place; b) l’infliximab peut être administré la première fois pour traiter une colite grave chez un patient naïf de thiopurines : dans ce cas, les thiopurines pourront prendre seuls dans certains cas, le relais de l’efficacité de l’infliximab.

Infections et cancers sous TRTS conventionnels et anti-TNF

» Infections

Jusqu’à des temps récents, en dehors de la publicationponctuelle d’infections sévères, parfois opportunistes et fatales, il n’y avaitpas d’étude épidémiologique prospective comparant la fréquence et le typed’infections en fonction des traitement anti-inflammatoires et/ouimmunosuppresseurs reçus par les patients. Quatre études récentes donnent depremières indications :

– Les tuberculoses sont plus fréquentes chez les patients traités par anti-TNF [42];

– Chez les patients ambulatoires, l’incidence des verrues vulgaires et des poussées d’herpès sont plus fréquentes chez les patients recevant une monothérapie par thiopurines que chez ceux ne recevant ni corticoïdes ni immunosuppresseurs [22];

– Les données du registre TREAT suggèrent que les infections sévères et les décès sont environ deux fois plus fréquents chez les patients recevant des corticoïdes que chez ceux n’en recevant pas, après ajustement sur les autres traitements. Ce sur-risque n’est pas constaté pour les thiopurines et les anti-TNF [13];

– Une étude cas-témoin de la Mayo clinic montre que l’odds-ratio d’infection croît avec le nombre d’immunosuppresseurs (au sens large : corticoïdes, thiopurines, anti-TNF) reçus par les patients (odds-ratio entre 3,1 et 4,4 pour un seul immunosuppresseur, 12,9 pour deux immunosuppresseurs) et que le type d’infections favorisées est différent selon les immunosuppresseurs reçus : candidoses pour les corticoïdes, infections virales pour les thiopurines, agents intra-cellulaires (BK, aspergillose, etc.) pour les anti-TNF [14].

» Cancers

Les études épidémiologiques menées à partir des registreshistoriques de MICI (Scandinavie, comté d’Olmstedt) ou de la base de donnéesdes médecins généralistes britanniques, n’ont pu à ce jour, globalementpréciser les risques de cancers lié à l’utilisation des immunosuppresseurs, dufait de la faible proportion de patients traités jusqu’à des temps récents.

Concernant le risque de lymphomes, la méta-analyse de Kandiel et al., portant essentiellement sur des populations hospitalières, suggère un risque multiplié par 4 chez les patients recevant des thiopurines par rapport à ceux n’en recevant pas [43]. Le sur-risque éventuel de lymphomes n’est pas connu pour le méthotrexate (trop peu de patients traités au cours des MICI). Les premières données concernant les anti-TNF sont discordantes (excès de risque dans la méta-analyse des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde [44], non retrouvé dans la méta-analyse des essais dans les MICI (JFPD 2008) ni dans le registre TREAT. Concernant les autres types de cancers, il n’y aucune donnée sûre dans ce domaine à ce jour pour les MICI, alors que l’on sait que les transplantés recevant des IS conventionnels ont un excès net de cancers

Pour les thiopurines (lymphomes et autres cancers), l’étude coopérative française CESAME est susceptible de donner dans les mois qui viennent, des informations importantes, sous réserve d’obtenir des informations de fin d’étude pour la majorité des patients.

Conclusion

Les pratiques thérapeutiques des MICI ont beaucoup changéces 10 dernières années et sont susceptibles de changer sensiblement etrapidement dans les mois/années qui viennent. Globalement, les traitementsimmunosuppresseurs conventionnels et les anti-TNF sont donnés de plus en plussouvent et tôt dans la maladie, sans remettre en question encore à ce jour laséquence traitements conventionnels-anti-TNF. Nous allons vers une utilisationde plus en plus restreinte des corticoïdes et vers le fait de privilégier lesmonothérapies pour ne pas additionner voire multiplier (pour le risqueinfectieux) les risques iatrogéniques. L’ordre des lignes thérapeutiques etleur durée dépendront éminemment des données comparées de sécuritéd’utilisation, en particulier dans le domaine des infections sévères et descancers. La gestion de ces risques conditionne déjà beaucoup et conditionnerade plus en plus nos pratiques de soins individuelles au cours des MICI.

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