Indications vaccinales et gestion des infections opportunistes au cours des MICI

Objectifs pédagogiques

• Vaccinations dont la réalisation doit être discutée au cours des MICI en général et avant mise en route d’un traitement immunosuppresseur ;
• Connaître les méthodes de diagnostic et de prévention des infections opportunistes – bilan pré thérapeutique avant un immunosuppresseur ;
• Quelle attitude en fonction du résultat ; les signes importants à connaître, l’éducation du patient.

Introduction

Depuis dix ans, le traitement des MICI s’est considérablement amélioré. La famille des agents bloquant le TNF est venue enrichir l’arsenal thérapeutique des immunosuppresseurs (IS). Leur efficacité a plaidé pour une utilisation croissante de ces différents agents, utilisés de façon fréquente en association. Malgré les difficultés de quantification, de nombreuses publications font état d’une augmentation du risque infectieux chez les patients atteints de MICI traités par IS, et de façon plus récente, d’une majoration de celui-ci en cas d’association des thérapeutiques Toutes les types d’infections opportunistes (IO) ont été associés à l’utilisation des corticoïdes (CS), de l’azathioprine (AZA)/6 mercaptopurine (6-MP), du methotrexate (MTX), de la ciclosporine (CySP) et des anti-TNF (tableau 1). Ceci dit, leurs mécanismes d’action spécifique peuvent favoriser certaines infections, comme par exemple les infections à herpesviridae pour AZA/6MP [2,3], et les infections granulomateuses (notamment la tuberculose) pour les anti-TNF [4]. S’il apparaît évident que l’on ne pourra pas supprimer tout risque infectieux, certaines infections peuvent être prévenues par des stratégies d’éducation du patient, de vaccination, de chimioprophylaxie si besoin. De même, le diagnostic des IO est difficile parce que les symptômes d’appel peuvent être minorés malgré une évolution rapide, et l’examen clinique peu contributif. Savoir les évoquer et mettre en place une stratégie diagnostique peut permettre de diminuer leur morbimortalité.

Vaccinations

Les patient atteints de MICI sont probablement sous-vaccinés : une étude américaine de 2 005 rapportait que seulement 45% des patients se souvenaient avoir été immunisés vis-à-vis du tétanos dans les dix dernières années, 28 % étaient régulièrement vaccinés contre la grippe et seuls 9 % avaient reçu un vaccin pneumococcique [5]. Quatre-vingt-dix pour cent des patients atteints de MICI seront traités à un moment donné par IS. Ceux-ci peuvent soit contre-indiquer certains vaccins (à virus vivants atténués) soit affecter la réponse immunitaire à certains autres [6-10]. Lemeilleur moment pour la mise à jour vaccinale est donc le plus tôt possible après le diagnostic, sauf en cas de dénutrition sévère [11]. Après réalisation d’un vaccin vivant, un délai doit être respecté avant le début d’un IS. Dans la littérature, les auteurs proposent généralement 2 à 3 semaines [11,12]. Par ailleurs, les recommandations préconisent généralement un délai minimum d’arrêt de 3 mois d’un traitement IS (sauf corticoïdes) avant réalisation d’un vaccin vivant, délai qui peut s’allonger en fonction de la demi-vie du produit (anti-TNF) [13]. Selon le calendrier vaccinal français, un adulte doit bénéficier tous les 10 ans d’un rappel contenant les anatoxines diphtérique et tétanique associées au vaccin poliomyélite (vaccin inactivé dTP) [14]. Considérant la résurgence de cette affection [15], le CTV/HSCP recommande depuis 2008 de pratiquer, à l’occasion d’un rappel décennal dTP, une injection associant une valence coqueluche acellulaire (soit dTc P) une fois au cours de l’âge adulte. Comme les autres patients atteints de pathologies chroniques et les immunodéprimés (ID), les patients doivent être vaccinés contre la grippe de façon annuelle [11]. Pour le pneumocoque, une injection par le vaccin (23 valences) doit être effectuée tous les 3 à 5 ans [14]. Des cas d’hépatite B fulminante ou de réactivation grave ont été décrits chez des patients sous IS [16,17]. De plus, une étude brésilienne récente [18] a mis en évidence une augmentation de prévalence du portage des Ac anti HBc et de l’Ag HBs dans leur cohorte de patients. Une vaccination paraît donc souhaitable chez les patients, après réalisation d’une sérologie préalable. En l’absence de données, un schéma standard par 3 doses peut être proposé. Néanmoins, un traitement IS [8,19] ainsi qu’un âge supérieur à 25 ans [14,20] sont des facteurs prédisposant à une réponse sub-optimale. Un contrôle de la réponse immunologique devra donc être effectué, et une dose booster additionnelle pourra être proposée [11]. Comme tous les patients immunodéprimés, les patients atteints de MICI traités par IS sont à risque de varicelle grave, dont des cas ont été rapportés [21]. Pour les patients n’ayant pas d’antécédents clairs de varicelle, une sérologie pourra être effectuée, et une vaccination proposée en cas de négativité. Le schéma comprend 2 injections à 4 semaines d’intervalle [11]. Néanmoins, s’agissant d’un vaccin vivant atténué, il ne peut être administré si le patient est déjà sous IS ou si ceux-ci doivent être initiés de façon urgente. En effet, comme pour les autres vaccins vivants, un délai de 2 semaines minimum est conseillé avant la mise en route d’un traitement IS. Etant donné les rapports récents concernant l’augmentation du risque de cancers du col utérin HPV-induits chez les jeunes patientes suivies pour MICI [22,23], les recommandations nationales concernant l’administration de ce vaccin avant les premiers rapports sexuels ou au plus tard dans l’année suivante, doivent particulièrement être appliquées [14]. Le schéma standard devra être proposé, mais à ce jour, il n’y a pas de données disponibles concernant l’efficacité avec IS. L’ensemble des vaccins, notamment chez le voyageur, et leurs recommandations ou contre-indications chez le patient immunodéprimé, sont présentés au tableau 2.

Prévention des infections opportunistes

L’éducation du patient est importante. Celui-ci doit être prévenu de la conduite à tenir en cas de symptômes pouvant évoquer une infection opportuniste, de consulter rapidement en cas de fièvre. Etant donné les cas décrits de listériose et de salmonelloses sous IS [24,25], des recommandations doivent être données afin d’éviter les aliments potentiellement à risque tels que : produits alimentaires au lait cru, charcuteries artisanales, oeufs et volailles crus ou peu cuits. En cas d’animaux au domicile, il faut recommander d’éviter de manipuler les déjections de ceux-ci. Un bilan pré-thérapeutique (figure 1) peut être proposé : il comprend un interrogatoire des antécédents infectieux et vaccinaux, des voyages antérieurs et éventuellement prévus ; il évalue le risque de réactivation tuberculeuse, il précise le statut vis-à-vis de la varicelle, la date du dernier frottis cervicovaginal. L’examen clinique permet d’évaluer l’état dentaire, de dépister une infection évolutive, par exemple une candidose superficielle, notamment unguéale [26], de la traiter avant la mise en route. Un bilan biologique pourra être réalisé, comprenant des sérologies de dépistage (VIH, varicelle, hépatite B et C, CMV), une numération des leucocytes, une CRP, d’éventuels tests urinaires. Les traitements IS peuvent induire des neutropénies, ainsi que des lymphopénies [27]. Les CS induisent une lymphopénie dose-dépendante, qui peut se majorer en cas d’association des traitements lymphopéniants [28]. Gluck [28], dans une étude prospective chez des patients suivis pour maladies auto-immunes, a montré récemment qu’une lymphopénie < 600/mm3 et particulièrement un taux de CD4 < 250 étaient des facteurs prédictifs d’infections, ainsi qu’une corticothérapie > 10 mg/j de prednisolone, confirmant sur ce dernier point les données de Stuck [29]. Ainsi, les leucocytes doivent donc régulièrement être monitorés, avant l’initiation puis ensuite régulièrement durant le traitement IS. Les patients neutropéniques sont à risque d’infections rapidement progressives pouvant mettre en jeu le pronostic vital, mais dont les symptômes peuvent être absents ou atténués initialement, en raison de l’altération de la réponse inflammatoire. Les patients doivent donc être prévenus de consulter rapidement en cas de survenue de fièvre ou de symptômes, avec accès à des soins médicaux 24 h sur 24. Différentes prophylaxies peuvent être envisagées :

• Les patients présentant des récurrences herpétiques fréquentes et/ou sévères, pourraient bénéficier de la prise au long cours d’acyclovir ou de valacyclovir oral.
• L’anguillulose maligne est une pathologie rare, mais avec une haute mortalité en cas d’immunodépression, survenant à la mise en route des IS chez des patients ayant vécu en zone d’endémie jusqu’à 30 ans auparavant [30]. La constatation d’une hyperéosinophilie chez ces patients (qui parfois peut être absente) doit faire effectuer des sérologies parasitaires et des examens de selles. Un traitement par ivermectine avant l’initiation d’un traitement IS en cas de positivité ou de suspicion forte d’exposition pourra être prescrit [12].

Au vu du nombre de cas régulièrement relatés de pneumocystose survenant sous IS, chez des patients suivis pour pathologies auto-immunes [31], une prophylaxie de celle-ci doit se discuter [32]. Les données de la littérature tendent à montrer que la pneumocystose peut survenir quel que soit le traitement IS, souvent en association avec une corticothérapie, que les patients atteints ont souvent un taux de CD4 significativement bas [27,33,34]. Une prophylaxie doit donc être considérée chez les patients ayant plusieurs traitements IS associés, ou chez ceux ayant une lymphopénie et un taux de CD4 bas (600 et 300/mm3, respectivement). Le sulfaméthoxazole est l’agent à utiliser en première intention, en cas d’intolérance l’atovaquone ou les aérosols de pentacarinat peuvent être utilisés [32]. Concernant la prévention de la tuberculose, faisant suite aux cas de tuberculose survenant sous agents bloquants le TNF [4], l’AFSSAPS a émis pour la France des recommandations. Une IDR à la tuberculine ainsi qu’une radio de thorax doivent systématiquement être pratiquées avant toute prescription d’un de ces agents. L’interrogatoire à la recherche de facteurs de risque de réactivation d’une tuberculose latente est une étape importante de cette stratégie. Une chimioprophylaxie doit être proposée, en l’absence de tuberculose maladie ou d’antécédent de contage, si l’IDR, réalisée à distance du BCG, est supérieure à 5 mm. L’IDR à la tuberculine manque malheureusement de spécificité et chez des patients immunodéprimés (ID), peut manquer de sensibilité, surtout si un traitement IS est en cours [35]. Les nouveaux tests de dépistage par l’interféron (Quantiféron® et T-SPOT®) doivent encore trouver leur place dans cette stratégie. Ces tests mettent en évidence la sécrétion in vitro d’interféron par les lymphocytes CD4 sous stimulation par les Ag ESAT-6 et CFP-10 spécifiques de Mycobacterium tuberculosis. Leur spécificité est donc bonne, et leur sensibilité, selon les dernières données, semble bonne également chez les patients ID, sauf en cas de traitement concomitant par un anti-TNF [36, 37].

Quelques éléments diagnostiques

S’il est impossible de détailler ici toutes les pathologies pouvant survenir, quelques grands principes peuvent aider à la prise en charge d’un patient sous traitement IS présentant des symptômes potentiellement infectieux, et aider au diagnostic d’une infection opportuniste sous-jacente. La fièvre peut être le seul point d’appel, et les autres symptômes minorés ou absents [28,38]. Il est important de réaliser rapidement des prélèvements bactériologiques, notamment sur les cathéters si le patient en est porteur. L’élévation de la CRP peut aider à la discrimination d’une infection bactérienne [39], et la procalcitonine semble également très intéressante, même si peu de données sont à l’heure actuelle disponibles [40]. Chez les patients présentant des signes respiratoires, la présence d’une hypoxie doit amener à la réalisation de bilans complémentaires : radiographie de thorax, voire scanner dans certains cas. En cas de pneumonie, la recherche de legionellose [41] par antigénurie doit être effectuée, notamment sous anti-TNF. Une antibiothérapie probabiliste initiale doit probablement couvrir ce pathogène, de même que le pneumocoque. En cas d’échec ou directement si immunodépression sévère, une fibroscopie bronchique avec LBA permettra des prélèvements multiples bactériens, fongiques, viraux, parasitaires, notamment à la recherche de mycobactérium tuberculosis et de jirovecii. En cas de symptômes digestifs, le diagnostic différentiel entre une infection et une poussée de la maladie reste un problème : la littérature rapporte un risque accru d’infection entérique et notamment à Clostridium difficile chez les patients atteints de MICI [42-44]. Une coloscopie permettra d’effectuer des prélèvements in situ, notamment pour la recherche d’herpesviridae, particulièrement HSV et CMV. Les méthodes immunohistochimiques ou de biologie moléculaire sont très sensibles, mais ne peuvent parfois trancher entre colonisation et infection à CMV active [45-47]. Les marqueurs sériques du CMV (PCR et antigénémie pp65), témoignant d’une dissémination hématogène, peuvent être tardifs. Leur cinétique peut être utile pour le suivi sous traitement antiviral [48]. Par contre, les sérologies sont de peu d’intérêt, la plupart des patients ayant une immunité ancienne [49]. Si des symptômes neurologiques francs de type méningite, encéphalopathie, survenue de convulsions, déficit focal font amener rapidement à la réalisation d’imagerie cérébrale et/ou de ponction lombaire, certains pathogènes ont une présentation subaiguë ou une symptomatologie initiale pauvre, limitée à des céphalées traînantes peu fébriles comme dans le cas de la cryptococcose. En cas de ponction lombaire, en plus des examens bactériologiques et mises en culture habituels, la recherche de mycobactéries, différentes PCR virales (herpesviridae et virus JC), une coloration à l’encre de chine et un antigène cryptococcique doivent être effectuées. Sur le plan dermatologique, une éruption fébrile peut être en rapport avec une infection bactérienne, fongique, virale, ainsi que non infectieuse de type toxidermie ou vasculite [50]. Les infections bactériennes les plus fréquentes sont staphylococcique ou streptococcique, bénignes comme les folliculites, plus sévères comme les érysipèles ou les cellulites, voire engageant le pronostic vital comme la fasciite nécrosante qui a été décrite sous anti-TNF [50-52]. Les infections virales sont principalement représentées par les infections herpétiques ou les zonas, dont le diagnostic est principalement clinique. Dans certaines formes atypiques, notamment chez les patients très immunodéprimés, des prélèvements virologiques directs sur les lésions peuvent s’avérer utiles.

Conclusion

L’utilisation de plus en plus large des biothérapies et l’arrivée de nouvelles molécules dans les MICI nécessitent une sensibilisation du praticien au risque infectieux encourus par les patients, afin de minimiser ceux-ci, de pouvoir évoquer des infections rares, de présentation atypique, dont le délai diagnostic peut grever le pronostic. En cas de survenue d’une infection opportuniste, la nécessité d’arrêt et la possibilité de reprise du traitement IS sont très dépendantes de la nature et de la sévérité de l’infection. Si dans un certain nombre de situations le traitement IS peut être repris après le contrôle de l’infection (tuberculose notamment) [53], la discussion doit s’effectuer au cas par cas et le rapport bénéfice/risque pesé pour chaque patient.

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Les 5 points forts

• Toutes les thérapeutiques IS ont un risque infectieux et celui-ci est augmenté en cas d’association ;
• La première mise à jour vaccinale doit s’effectuer dès le diagnostic de MICI établi, avant la mise en route des
  traitements IS, car ceux-ci contre-indiquent les vaccins à virus vivants atténués, notamment le vaccin varicelle ;
• Le bilan pré thérapeutique permet de pointer les risques spécifiques associés à chaque patient : infections virales
  sous-jacentes, neutropénie, lymphopénie, porte d’entrée infectieuses ;
• Ce bilan permet l’instauration du traitement d’une infection sous-jacente (tuberculose, hépatite B), à risque de
  réactivation sous traitement IS. Des prophylaxies doivent également se discuter, notamment pour la pneumocystose
  en cas d’association de plusieurs IS ;
• En cas de survenue d’un syndrome infectieux, les patients doivent rapidement être explorés pour identification
  du pathogène opportuniste, le spectre des germes potentiellement responsables étant large.