Les traitements adjuvants des cancers coliques en 2009

Objectifs pédagogiques

  • Connaître les standards actuels ;
  • Situations cliniques particulières ;
  • Perspectives et questions d’avenir.

Introduction

Le cancer colo-rectal est un réel problème de santé publique. En France, il est au second rang pour l’incidence et pour la mortalité par cancer après le cancer du sein chez la femme et au troisième rang pour l’incidence et pour la mortalité par cancer après le cancer de la prostate et le cancer bronchique chez l’homme. Les chiffres les plus récents fournis par l’Institut de Veille Sanitaire (INVS) indiquent un nombre estimé de cas incidents de 37 413 et un nombre de décès par cancer colorectal de 16 865 pour l’année 2005. La mortalité reste donc globalement importante, proche de 45% [1]. Le pronostic est conditionné principalement par le stade de la maladie au moment du diagnostic. Ainsi, alors que la survie à 5 ans est d’au moins 90% chez les patients atteints d’un cancer colorectal de stade I (infiltration pariétale ne dépassant pas la musculeuse et absence de métastases ganglionnaires péri coliques), elle reste inférieure à 5 % chez les patients ayant un cancer de stade IV (métastases à distance) [2]. Plus de la moitié des patients ont un cancer de stade II ou III au moment du diagnostic. Trente à 40 %d’entre eux vont récidiver dans les 5 ans suivant la chirurgie. Ces récidives sont essentiellement de type métastatique, les rechutes locorégionales étant naturellement rares dans les cancers coliques et peu fréquentes dans les cancers du rectum après traitement néo-adjuvant adéquat et chirurgie avec exérèse complète du méso-rectum. L’apparition des métastases au décours de la prise en charge chez des malades ayant une maladie initialement « localisée » (on parle de métastases « métachrones ») serait secondaire à la progression de foyers tumoraux microscopiques localisés à distance de la tumeur primitive et méconnus car non détectables en pré- et per-opératoire. L’objectif de la chimiothérapie adjuvante, c’est-à-dire délivrée dans les suites d’une chirurgie à « prétention curative », est d’éradiquer d’éventuelles micro-métastases afin de diminuer la fréquence des récidives tumorales et in fine, d’améliorer la survie des patients. Aujourd’hui, l’indication théorique de cette chimiothérapie adjuvante est bien établie chez les patients porteurs d’un cancer colique de stade III. Elle peut se discuter chez les patients porteurs d’un cancer de stade II. Elle n’est pas indiquée en cas de cancer colique de stade I. Au cours des 15 dernières années, le développement de différents schémas de chimiothérapie a été associé à une amélioration très significative du pronostic du cancer colo-rectal métastatique [3,4]. Ces différents schémas thérapeutiques ont été secondairement évalués ou sont en cours d’évaluation en situation adjuvante chez les patients atteints de cancers coliques de stade II ou III. Nous envisagerons successivement dans ce texte : les facteurs prédictifs du risque de récidive après chirurgie à visée curative; les différentes options validées de chimiothérapie adjuvante ; les indications et les modalités de la chimiothérapie adjuvante dans certaines situations cliniques particulières (sujets âgés et cancers coliques de stade II) et enfin, les évaluations en cours et les perspectives à venir.

Facteurs prédictifs du risque de récidive après exérèse « à visée curative » d’un cancer colique localisé

Stade histologique TNM et AJCC (American Joint Committee on Cancer)

En 2009, le stade histologique reste le facteur pronostique le plus important dans le CCR [2]. Le degré d’infiltration de la paroi colique par la tumeur et l’extension ganglionnaire loco-régionale déterminent le système de classification actuel, le plus utilisé étant celui de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) [5]. O’Connell et al. ont rapporté les résultats de survie en fonction du stade de la 6e édition de l’AJCC à partir des données issues de près de 120 000 patients atteints de cancers coliques [6] (Tableau 1). Cette publication a permis de souligner l’intérêt d’une « subdivision » des classiques stades II et III pour l’évaluation du pronostic. Ainsi, la survie à 5 ans des malades porteurs d’un cancer colique de stade IIIa (T3N1M0) était significativement supérieure à celle des malades porteurs d’un cancer colique de stade IIb (T4N0M0) (83,4 % versus 72,2%; p = 0,001). Il existe par ailleurs chez des patients ayant eu une résection d’un cancer colique de stade II ou III, une relation entre la survie et le nombre de ganglions analysés sur la pièce opératoire. En effet, dans l’étude américaine INT-0089 (n = 3 441), la SG augmentait avec le nombre de ganglions analysés après ajustement sur le nombre de ganglions envahis, et ce, même lorsque aucun ganglion n’était envahi [7]. Ce travail souligne l’importance de la qualité du curage ganglionnaire et la nécessité d’une analyse d’un nombre suffisant de ganglions (au minimum 12) qui permet une évaluation fiable du statut ganglionnaire mais est également associée à un bénéfice de survie. Une perforation inaugurale de même que la présence d’implants péritonéaux et/ou mésentériques, correspondent à des facteurs pronostiques péjoratifs associés à une diminution significative de la survie sans maladie (SSM) et de la survie globale (SG). La signification pronostique d’autres facteurs tels que l’existence d’une occlusion intestinale révélatrice reste en revanche, controversée.

 Statut des microsatellites (phénotype MSI)

Quinze à 20%des cancers colorectaux sporadiques présentent une instabilité des microsatellites (phénotype MSI, MicroSatellite Instability). Ce phénotype peut être déterminé par une technique de biologie moléculaire après extraction d’ADN à partir de matériel tumoral (fixé dans du formol et inclus en paraffine). L’étude immuno-histochimique de l’expression des protéines MLH1 et MSH2, qui est de mise en oeuvre plus facile en routine dans la majorité des centres, permet de déterminer indirectement ce statut avec une sensibilité et une spécificité acceptables (l’absence d’expression de l’une de ces deux protéines au niveau tumoral étant fortement suggestive d’un statut MSI) [8]. De nombreuses études ont tenté d’évaluer la relation entre le statut des microsatellites des cancers colorectaux, leur pronostic et leur sensibilité à la chimiothérapie par 5-Fluorouracile (5-FU) [9]. Leurs résultats permettent de conclure à un pronostic spontané plus favorable des cancers de phénotype MSI. La survie est particulièrement élevée, supérieure à 90% voire 95 %, pour les cancers de stade II de telle sorte que le bénéfice à attendre d’une chimiothérapie adjuvante administrée dans ce contexte, ne peut être que marginal. Concernant l’interaction de ce phénotype moléculaire avec l’activité de la chimiothérapie à base de 5-FU, les données disponibles initialement, basées sur des séries rétrospectives, peu convaincantes et parfois contradictoires, ont été éclaircies par les résultats d’études ou de méta-analyses plus récentes et de qualité méthodologique supérieure puisque basées sur l’évaluation a posteriori du statut des microsatellites des tumeurs de patients inclus dans des essais prospectifs randomisés [10,11]. Ces dernières suggèrent que l’instabilité des microsatellites serait un facteur prédictif de résistance à la chimiothérapie par 5-FU [10,11]. Ainsi, dans la méta-analyse de Sargent et al. qui portait sur 1 027 patients avec cancers coliques de stades II et III (phénotype MSS : n = 862 ; phénotype MSI : n = 165), il n’existait pas de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante chez les patients dont le cancer était de phénotype MSI [11].

Autres marqueurs moléculaires

Le rôle pronostique d’autres marqueurs moléculaires a été évalué chez les patients avec cancer colique de stades II et III. Ainsi, l’hyperexpression de la Thymidylate Synthase (TS) impliquée dans la résistance de la tumeur au 5-FU semble corrélée à un meilleur pronostic mais ce paramètre n’est pas utilisé en pratique courante [12]. Plus récemment, l’étude du transcriptome des adénocarcinomes colorectaux par la technologie des « puces à ADN » a montré que les profils d’expression des ARN messagers du tissu tumoral différaient de ceux de la muqueuse saine adjacente [13]. La caractérisation des profils d’expression génique pourrait être utilisée à visée d’évaluation pronostique et/ou prédictive de réponse aux agents de chimiothérapie [14-16]. Ces résultats laissent entrevoir la possibilité d’un traitement adjuvant « à la carte ». Ils doivent être néanmoins confirmés sur des séries prospectives portant sur de larges effectifs de malades et ne sont pas encore utilisables en pratique courante.

Immunité anti-tumorale

Deux articles récemment publiés par des chercheurs de l’Hôpital Européen Georges Pompidou montrent pour la première fois, le rôle essentiel du système immunitaire dans l’invasion tumorale, la survie sans progression et la survie globale des patients atteints de cancer colorectal [17,18]. Dans le premier article, les auteurs montrent que le statut dit « microinvasif » des tumeurs (engainements péri-nerveux, emboles lymphatiques et vasculaires) et les lymphocytes infiltrant les tumeurs sont des éléments pronostiques forts après ajustement sur le stade TNM [17]. Dans le second travail, les auteurs montrent que le type, la densité et la localisation des lymphocytes T mémoires au niveau tumoral, possèdent une valeur pronostique supérieure et indépendante de celle de la classification TNM/AJCC [18]. Ces résultats pourraient permettre d’identifier des patients à haut risque de rechute quel que soit le stade histologique. Ces patients pourraient ainsi bénéficier de thérapeutiques adjuvantes (chimiothérapie et/ou de traitements immunostimulants) et ce, même en cas de cancers de stade I ou II. En pratique clinique, les facteurs pronostiques les plus utilisés en routine au cours des réunions de concertation pluridisciplinaires chez des patients opérés d’un cancer colique non métastatique sont : le degré d’infiltration pariétale (T) ; l’envahissement ganglionnaire (N) ; le nombre de ganglions examinés sur la pièce opératoire ; l’existence d’une perforation ; le degré de différenciation tumorale ; la présence de lésions d’invasion nerveuse, lymphatique et/ou veineuse. La valeur pronostique et prédictive de réponse au traitement du statut des microsatellites est parfois utilisée pour les patients atteints d’un cancer colique de stade II.

Les indications consensuelles de la chimiothérapie adjuvante.

Les différentes modalités d’efficacité démontrée

Preuve de principe : l’association 5-Fluorouracile + acide folinique Si jusqu’en 1988, l’immense majorité des hépato-gastroentérologues et des cancérologues estimaient que la chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux n’apportait rien, deux essais menés par des groupes coopératifs ont démontré son efficacité en 1988 et 1989 [19,20]. Cette efficacité a été confirmée par deux autres études randomisées évaluant l’efficacité de l’association 5-FU/acide folinique (AF) administrée pendant 6 ou 12 mois, de même que par les résultats communs de 3 essais évaluant l’efficacité du régime 5-FU bolus/AF (régime Machover ; Tableau 2) administré pendant 6 mois par rapport à une simple surveillance. Les taux de survie sans progression et de survie globale étaient améliorés par la chimiothérapie dans ces études [21,22]. Ces études, ainsi que des études ultérieures, ont démontré la capacité d’un traitement adjuvant systémique à base de 5-FU/AF, à retarder et/ou à diminuer la fréquence les rechutes après résection d’un cancer du côlon de stade III et que 6 mois de chimiothérapie étaient suffisants (absence de bénéfice supplémentaire associé à la prolongation de l’administration de la chimiothérapie pour une durée totale de 1 an). De tels traitements ont permis d’augmenter le pourcentage de patients vivants à 5 ans de 50% à 65 %. Il a également été démontré que l’adjonction du lévamisole, agent aux propriétés immunostimulantes utilisé dans les années 1980, à la chimiothérapie à base de 5-FU, ne permettait pas d’augmenter la performance du traitement adjuvant [23]. En pratique, l’association de 5-FU/AF administrée pendant une durée de 6 mois est donc devenue, en 1996, la chimiothérapie de référence pour le cancer du côlon de stade III. L’efficacité (et donc l’indication) de la chimiothérapie adjuvante chez les patients opérés d’un cancer colique de stade II reste sujette à controverse, en raison à la fois d’un meilleur pronostic global de ces tumeurs et de leur moindre représentation dans les études disponibles. La conjonction de ces deux facteurs ne permet pas actuellement de tirer des conclusions par manque de puissance statistique. L’administration d’une chimiothérapie adjuvante n’est donc pas recommandée actuellement après exérèse d’un cancer colique de stade II. Il est cependant manifeste que certains patients de ce groupe pourraient en tirer profit (cf. paragraphe suivant).

Évolutions récentes et nouveaux standards : association 5-FU,acide folinique, oxaliplatine

 Après avoir montré que le schéma français « LV5FU2 » (qui comporte à la fois une injection intra-veineuse « bolus » et une infusion intra-veineuse prolongée du 5-FU, avec modulation par l’AF ; Tableau 2) était au moins aussi efficace et significativement moins toxique que l’association 5-FU-AF de type Mayo Clinic (administration intra-veineuse « bolus » exclusive du 5-FU ; tableau 2) [24], le LV5FU2 est devenu le standard de la chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon en France et dans beaucoup d’autres pays européens depuis un peu moins de 10 ans. A la suite de la démonstration de l’efficacité de l’association du régime LV5FU2 à l’oxaliplatine ou à l’irinotécan dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques, une vaste étude prospective randomisée (étude MOSAIC) a comparé l’efficacité et la tolérance de l’association LV5FU2 + Oxaliplatine (schéma FOLFOX4) à celles du schéma LV5FU2 administrés en situation adjuvante chez plus de 2 200 patients opérés d’un cancer colorectal de stades II et III [25]. Dans cette étude, il existait une augmentation significative de la survie sans maladie (SSM) à 3 ans chez les patients traités par FOLFOX4 (78,2 % vs. 72,9%pour l’ensemble des patients; 72,2 % vs. 65,3% pour les seuls patients atteints de cancers de stade III). Cette différence correspondait à une réduction du risque de rechute de 23 %. Le bénéfice de l’administration de l’oxaliplatine sur la SSM à 3 ans s’est traduit par une amélioration significative de la survie globale à 6 ans (78,5 % vs. 75,8 % pour l’ensemble des patients; 72,9 % vs. 68,3 % pour les seuls patients atteints de cancers de stade III). Après exérèse d’un cancer colique de stade III, la réduction du risque de décès chez les malades traités par FOLFOX4 par rapport à ceux traités par LV5FU2 était de 20% [HR : 0,80 (IC 95 %: 0,66-0,98) ; p = 0,02] [26]. Une vigilance particulière s’impose vis-à-vis de la neurotoxicité cumulative de l’oxaliplatine en situation adjuvante. En effet, si le pourcentage de malades conservant une toxicité sévère (grade > 2) un an après la fin du traitement est faible (1 %), une proportion significative d’entre eux conserve une toxicité moins sévère (grade 1 ou 2) mais néanmoins gênante et parfois associée à un retentissement significatif dans la vie quotidienne. Il est donc essentiel de rechercher systématiquement, de grader et de juger de l’évolution des symptômes liés à cette toxicité neurologique au cours du traitement, afin de suspendre l’administration de l’oxaliplatine si leur sévérité et/ou leur persistance le justifient. Dans l’étude MOSAIC, les autres toxicités (hématologique, digestive, hépatique, réactions allergiques) étaient significativement plus fréquentes chez les patients traités par FOLFOX4 que chez ceux traités par LV5FU2, tout en restant « acceptables ». Seuls 1,8%des patients recevant le FOLFOX4 ont présenté une neutropénie fébrile. Enfin, les taux de décès au cours du traitement étaient semblables dans les deux bras, égal à 0,5 %. L’intérêt de l’oxaliplatine en situation adjuvante en association avec le 5-FU et l’AF a également été rapporté par l’étude américaine du NSABP [27]. Cette étude appelée C07 comparait l’association 5-FU bolus/AF selon le schéma « Roswell Park » au même schéma associé à l’oxaliplatine administrée à la dose de 85 mg/m² tous les 15 jours, 6 semaines sur 8 (Tableau 2). Dans cette étude qui portait sur plus de 2 400 patients et dans laquelle la proportion de cancers de stade III était plus importante que dans l’étude MOSAIC, la SSM à 3 ans était de 76,5 % dans le bras traité avec oxaliplatine et de 71,6 % dans l’autre bras, soit une réduction du risque de rechute liée à l’administration de l’oxaliplatine de 21 % [HR : 0,79 (IC 95 %: 0,67-0,93) ; p = 0,004]. Il n’existait pas de différence pour la mortalité globale observée pendant le traitement entre les deux groupes de patients inclus dans cette étude. Parallèlement, d’autres études ont évalué différents schémas d’association irinotécan, 5-FU et AF en situation adjuvante. Les résultats de 3 études de phase III ont été rapportés dans des congrès internationaux mais n’ont pas encore fait l’objet de publications. L’association de l’irinotécan à la combinaison 5-FU bolus/AF (protocole IFL) est toxique et ne permettait pas d’améliorer la SSM par rapport à la seule combinaison 5-FU bolus/AF dans l’essai de l’intergroupe américain CALGB [28]. L’étude française ACCORD 002-FFCD 9802, a comparé chez 400 patients opérés de cancers de stades III à haut risque (N2, T4, perforation/ occlusion inaugurales) deux modalités de chimiothérapie adjuvante : LV5FU2 vs. LV5FU2-irinotécan [29]. Là encore, l’adjonction d’irinotécan au schéma LV5FU2 n’était pas associée à une amélioration de la SSM. L’analyse des résultats de l’essai PETACC 3 est plus délicate. En effet, dans cette étude qui comparait les mêmes schémas de chimiothérapie (LV5FU2 vs. LV5FU2- irinotécan) chez des patients avec cancers de stades II et III, il existait une tendance à l’amélioration de la survie sans maladie en cas de traitement par irinotécan (60,3,% vs. 63,3,% ; HR 0,89 ; p,=,0,091) [30]. Il faut noter que la définition de la SSM dans cette étude incluait tous les types de cancers métachrones (y compris donc les cancers « extra-colorectaux ») ce qui n’était pas le cas dans l’étude MOSAIC. L’amélioration de la SSM associée au traitement par irinotécan observée dans l’étude PETACC3 devenait statistiquement significative après adoption de la définition retenue dans l’étude MOSAIC : SSM pour les stades III (après exclusion des cancers « extracolorectaux ») : 62,2 % vs. 66%; (HR 0,86 p = 0,045) ; SSM pour les stades II + III (après exclusion des cancers « extra-colorectaux »): 66,8 % vs. 69,6 % (HR 0,88 p = 0,05). Par ailleurs, il existait dans cette étude une surreprésentation des stades T4 et N2 dans le bras LV5FU2-irinotécan ; une analyse des données ajustée sur ces 2 facteurs (dont la signification pronostique est démontrée) retrouvait une différence statistiquement significative pour la SSM à 3 ans en faveur du traitement comprenant l’irinotécan (p = 0,009). Au total, ces résultats suggèrent que l’association de l’irinotécan au LV5FU2 adjuvant pourrait être associée à un bénéfice modéré après exérèse d’un cancer colique de stade III. Ceci devrait être cependant validé à travers une nouvelle étude prospective randomisée de large envergure qui n’aura probablement jamais lieu. Au vu de l’ensemble de ces résultats, l’association 5-FU/AF/oxaliplatine pour 6 mois correspond au traitement adjuvant standard pour les patients opérés d’un cancer du côlon de stade III actuellement, comme le stipule le Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD), disponible sur le site web de la Société Nationale Française de Gastro-Entérologie (http://www. snfge.asso.fr) et de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (http://www.ffcd.fr).

Les fluoropyrimidines orales : capécitabine et UFT

Les fluoropyrimidines orales, capécitabine et UFT, correspondent à des prodrogues du 5-FU. Elles ont été comparées en situation adjuvante aux schémas de la Mayo Clinic et du Roswell Park respectivement. L’étude X-ACT a comparé chez 1 987 patients avec cancers coliques de stade III, la capécitabine (2 500 mg/m²/jour, 14jours/21) au schéma de la Mayo Clinic [31].Al’issue d’un suivi médian de 3,8 ans, le traitement par capécitabine était au moins équivalent au schéma de la Mayo Clinic pour la SSM à 3 ans en analyse en intention de traiter (64,2% vs. 60,6 %, soit une réduction du risque de rechute de 13 % avec la capécitabine, à la limite de la significativité statistique : HR 0,87 ; IC 95% 0.75 – 1.00). La SG à 3 ans était de 81,3% avec la capécitabine et de 77,6% avec le schéma de la Mayo Clinic, soit une réduction du risque de décès de 16% avec la capécitabine (HR 0,84; p = 0,07). La capécitabine était globalement significativement moins toxique que le schéma intraveineux (p < 0,001) quel que soit le grade des toxicités. En revanche, un syndrome « main-pied » était plus fréquemment observé chez les patients traités par capécitabine : 60%vs. 9 % tous grades confondus; et 17% vs. < 1 % pour les grades 3-4 (p < 0,001). La dose de 2 500 mg/m² par jour a dû être diminuée chez 60 % des patients. Certains praticiens ont l’habitude d’initier le traitement à la dose de 2 000 mg/ m²/j et d’augmenter à 2 500 mg/m²/j en cas de tolérance satisfaisante. L’étude du NSABP C-06 a comparé l’UFT (+ AF) au schéma de Roswell Park, chez 1 953 patients opérés d’un cancer colique de stade II ou III [32]. Il n’existait pas de différence significative pour la SSM et pour la SG entre les deux traitements dont la tolérance était équivalente. Les fluoropyrimidines orales ont donc une efficacité comparable à celle des schémas utilisant le 5FU en administration IV bolus. Elles ont l’avantage d’une plus grande simplicité d’administration. Au vu de ces résultats, il ne faut plus utiliser les schémas de la Mayo Clinic ou du Roswell Park en traitement adjuvant des cancers du côlon. Les résultats d’études comparant l’association fluoropyrimidines orales + oxaliplatine et 5-FU intraveineux ou FOLFOX en situation adjuvante devraient être disponibles dans un futur proche.

Situations cliniques particulières

Patients de plus de 70 ans

L’intérêt et la faisabilité d’une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU chez les patients âgés de plus de 70 ans ont été évalués par Sargent et al. [33]. Ce travail de compilation conclut à l’absence d’interaction entre l’âge et l’efficacité de la chimiothérapie. Par ailleurs, les effets toxiques de la chimiothérapie ne semblent pas augmentés dans ce contexte, sauf pour la leucopénie dans une étude. Concernant spécifiquement le schéma FOLFOX4, il est également efficace et bien toléré chez les patients âgés de plus de 70 ans [34]. En effet, parmi 3 742 patients traités par FOLFOX4 en situation adjuvante ou métastatique, le taux de toxicités de grade 3-4 était identique chez les patients âgés de plus de 70 ans (n = 614) et chez ceux âgés de moins de 70 ans : 63 % vs. 67 % (p = 0,15). Seuls les taux de neutropénie et de thrombopénie étaient plus élevés chez les patients de plus de 70 ans : 43 % vs. 49 % (p = 0,04) et 2 % vs. 5 % (p = 0,04), respectivement. En pratique, il ne semble pas légitime de traiter différemment les patients de plus de 70 ans et de les exclure a priori du traitement adjuvant. Il est cependant nécessaire de prendre en compte, dans tous les cas, les co-morbidités et l’espérance de vie présumée avant d’instituer le traitement, si possible au moyen une évaluation oncogériatrique spécifique, au moins pour les personnes les plus âgées. Une fluoropyrimidine orale pourrait être une alternative au FOLFOX dans ce contexte en raison d’une meilleure tolérance et de l’absence de nécessité de mise en place d’une chambre implantable.

Cancers coliques de stades II

L’intérêt de la chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un cancer colique de stade II reste sujet à controverse pour les raisons développées précédemment. Le pronostic de ces cancers est hétérogène (SG à 5 ans allant de 84,7 % pour les stades IIa à 72,2 % pour les stades IIb ; Tableau 1) et il faut tenter d’identifier les patients les plus à risque de récidive qui pourraient en tirer profit. Les résultats des principales études ou méta-analyses sont ambigus et d’interprétation délicate. L’analyse poolée IMPACT B2 [35], la méta-analyse de Figueredo et de la Mayo Clinic [36] concluent à l’absence d’amélioration de la SG et de la SSM chez les patients traités par chimiothérapie adjuvante. Ces résultats sont en opposition avec ceux de l’analyse du NSABP [37] et la méta-analyse japonaise [38] qui plaident au contraire en faveur de la chimiothérapie adjuvante dans ce contexte. Cette contradiction est à mettre sur le compte des limitations méthodologiques de ces différentes études, liées notamment à la diversité des bras « contrôle » et des modalités des thérapeutiques adjuvantes. L’étude britannique QUASAR a comparé une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU et d’AF (± lévamisole)àl’absence de traitement chez 3 238 patients atteints d’un cancer colique (71 %) ou rectal (29 %), de stade II pour 91 % d’entre eux [39]. Ses résultats, récemment publiés, indiquent une amélioration significative de la SG à 5 ans (bénéfice absolu : 3,6 % ; p = 0,04) avec une réduction du risque de décès de 20% chez les patients traités par chimiothérapie. Quarante pourcent des patients inclus dans l’étude MOSAIC étaient porteurs d’un cancer de stade II [40]. Dans ce sous-groupe, la SSM à 3 ans était de 87,4 % et de 84,4 % après traitement adjuvant par FOLFOX4 et par LV5FU2 respectivement, soit une réduction du nombre d’événements de 20 % dans le bras FOLFOX4 (HR : 0,80 ; IC 95%: 0,56-1,15). Pour les seuls patients avec stades II à risque (T4, occlusion/ perforation, tumeur peu différenciée, nombre de ganglions examinés < 12), le traitement par FOLFOX4 était associé à une réduction de 28 % du le risque relatif de récidive (HR : 0,72 ; IC 95%: 0,48-1,08). Par comparaison, cette diminution était de 25 % pour les patients traités par FOLFOX4 après exérèse d’un cancer de stade III. Pour l’ensemble des malades opérés d’un cancer de stade II, la survie globale à 6 ans était en revanche identique et égale à 86,8 % dans les deux « bras » de traitement (FOLFOX4 ou LV5FU2) (HR : 1 ; IC 95%: 0,70-1,43) [26]. Ainsi, le débat concernant l’efficacité et l’indication d’une chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un cancer colique de stade II n’est-il pas clos et les attitudes divergent selon les continents, les pays et même les centres. Le TNCD recommande de discuter une chimiothérapie en cas de cancer colique de stade II associé à un/des facteur(s) de mauvais pronostic : stade T4, perforation inaugurale, tumeur peu différenciée, nombre de ganglions examinés < 12, présence d’emboles veineux, périnerveux et/ou lymphatiques), et de se contenter d’une surveillance simple dans les autres cas (http://www.snfge.asso.fr et http:// www.ffcd.fr). Comme nous l’avons mentionné précédemment, l’existence d’une instabilité des microsatellites est associée à une moindre sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie par 5-FU et les données actuellement disponibles suggèrent l’absence d’efficacité, voire l’effet délétère, d’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU après exérèse d’un cancer colique de stade II de phénotype MSI [11]. La caractérisation de ce phénotype moléculaire est donc un élément essentiel dans la discussion de l’indication d’une chimiothérapie dans ce contexte, comme le mentionne la version 2009 du TNCD : « En cas d’instabilité microsatellite tumorale, une chimiothérapie adjuvante par 5FU-acide folinique n’est pas recommandable ». L’influence du phénotype MSI sur la sensibilité aux autres agents cytotoxiques, irinotécan et oxaliplatine notamment, reste controversée. En pratique, la majorité des équipes françaises retient l’indication d’une chimiothérapie adjuvante (FOLFOX4, fluoropyrimidine orale, plus rarement LV5FU2) pour le traitement des tumeurs de stade II « à haut risque ». En cas d’utilisation du schéma FOLFOX4, l’administration de l’oxaliplatine doit être interrompue dès l’apparition d’une neurotoxicité de grade 2 persistante. Pour les tumeurs de stade II « à bas risque » et malgré les recommandations du TNCD, le débat n’est pas clos même si le bénéfice attendu de la chimiothérapie est probablement minime au regard du bon pronostic spontané de ces tumeurs. La prise en compte des facteurs pronostiques « secondaires » (envahissement vasculaire, nerveux et/ou lymphatique; infiltrat immunitaire…) et du phénotype moléculaire des tumeurs (MSI vs. MSS) doit intervenir dans l’évaluation du rapport bénéfice/ risque et aider à la décision thérapeutique au niveau individuel. L’âge et le désir de traitement du patient sont aussi des facteurs importants à prendre en compte. La décision thérapeutique devra être discutée avec le patient (principe de la « décision médicale partagée ») conformément aux recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). La discussion se fera alors entre l’absence de tout traitement complémentaire et une fluoropyrimidine orale dans la plupart des cas.

Perspectives et questions d’avenir

Les « biothérapies » ou « thérapeutiques ciblées » utilisées dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques, le bévacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le peptide pro-angiogénique VEGF) et le cétuximab (anticorps dirigé contre le récepteur au facteur de croissance épithélial, Epidermal Growth Factor ou EGF), sont en cours d’évaluation en situation adjuvante. En ce qui concerne le bévacizumab, l’étude AVANT a inclus 3 450 patients opérés de cancers coliques de stade II à haut risque ou de stade III. Elle a comparé au schéma de référence, c’est-à-dire au FOLFOX4 administré pendant 24 semaines, les associations FOLFOX4 + bévacizumab et XELOX + bévacizumab. Pour les 2 bras « expérimentaux », le bévacizumab était poursuivi en monothérapie pendant 24 semaines à l’issue de la première séquence thérapeutique. L’objectif principal de cette étude est la SSM à 3 ans pour les stades III uniquement. L’essai américain C-08 du NSABP est un essai à deux bras (qui ne comporte pas de bras XELOX) dont l’objectif principal est d’évaluer l’intérêt l’ajout du bévacizumab au FOLFOX4 sur la SSM à 3 ans après exérèse de cancers coliques de stades II à haut risque et de stade III. En ce qui concerne le cétuximab, l’essai PETTAC 8, dirigé par la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) en collaboration avec les autres groupes français et européens de cancérologie digestive, compare le FOLFOX4 à l’association FOLFOX4 + cétuximab administrés pendant 24 semaines chez 2 550 patients avec cancers coliques de stade III [41]. Le schéma de l’étude américaine NCCTG-N0147 est similaire, avec cependant une modalité d’association 5-FU + AF et oxaliplatine dans les deux bras légèrement différente : FOLFOX6 vs. FOLFOX6 + Cétuximab pendant 24 semaines. L’effectif des patients inclus dans cette étude est de 3 786. Ces deux études ont été récemment amendées pour ne cibler que les patients opérés d’un cancer ne présentant pas de mutation du gène K-Ras, après qu’il a été démontré que cette mutation correspondait à un facteur prédictif de résistance aux agents anti- EGF-R et notamment au cétuximab. L’objectif principal de ces deux études correspond donc à la SSM à 3 ans de patients opérés de cancers coliques de stade III ne présentant pas de mutation KRas. Les premiers résultats de ces différentes études devraient être disponibles entre 2010 et 2012. D’autres questions relatives au traitement adjuvant des cancers coliques se posent qui font ou vont faire l’objet d’une évaluation clinique prochainement en particulier : possibilité de raccourcir la durée de la chimiothérapie à 3 mois au lieu des 6 mois actuellement recommandés ; possibilité d’un traitement « à la carte », c’est-à-dire d’une modulation des modalités de la chimiothérapie sur la base du profil d’altérations génétiques au niveau tumoral.

Références

 

  1. Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. Cancer incidence and mortality in France over the period 1980-2005. Rev Epidemiol Santé Publique 2008;56:159-75.
  2. Meyerhardt JA, Mayer RJ. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2005;352:476-87.
  3. Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: Interim results of a phase III trial. J Clin Oncol 2003;21:2059-69.
  4. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. Randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30.
  5. Greene FL, Balch CM, Fleming ID, et al. AJCC cancer staging handbook. 6th edition New York: Springer, 2002.
  6. O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst 2004;96:1408-9.
  7. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 2003;21:2912-19.
  8. Lanza G, Gafa R, Santini A, et al. Immunohistochemical Test for MLH1 and MSH2 Expression Predicts Clinical Outcome in Stage II and III Colorectal Cancer Patients. J Clin Oncol 2006; 24:2359-67.
  9. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23:609-18.
  10. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003;349:247-57.
  11. Sargent D, Marsoni S, Thibodeau S, et al. Confirmation of deficient mismatch repair (dMMR) as a predictive marker for lack of benefit from 5-FU based chemotherapy in stage II and III colon cancer (CC): A pooled molecular reanalysis of randomized chemotherapy trials. J Clin Oncol 2008;26 (Sup 15S): abstract 4008.
  12. Popat S, Matakidou A, Houlston RS. Thymidylate synthase expression and prognosis in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2004;22:529-36.
  13. 13. Notterman DA, Alon U, Sierk AJ, et al. Transcriptional gene expression profiles of colorectal adenoma, adenocarcinoma and normal tissue examined by oligonucleotide arrays. Cancer Res 2001;61:3124-30.
  14. Wang Y, Jatkoe T, Zhang Y, et al. Gene expression profiles and molecular markers to predict recurrence of Dukes’ B colon cancer. J Clin Oncol 2004; 27:1564-71.
  15. Arango D, Laiho P, Kokko A, et al. Gene-expression profiling predicts recurrence in Dukes’ C colorectal cancer. Gastroenterology 2005;129: 874-84.
  16. Barrier A, Lemoine A, Boelle PY, et al. Colon cancer prognosis prediction by gene expression profiling. Oncogene 2005;24:6155-64.
  17. Pages F, Berger A, Camus M, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 2005;353:2654-66.
  18. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006;313(5795):1960-4.
  19. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990;322: 399-401.
  20. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil and levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma. Ann Intern Med 1995;122:321-6.
  21. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Efficacity of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995;345: 939-44.
  22. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ et al. Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246-50.
  23. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacity of fluorouracil and leucovorin, fluorouaracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin and levamisole, in patients with Dukes’ B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-04. J Clin Oncol 1999;17:3553-59.
  24. André T, Colin P, Louvet C, et al. Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2003;21: 2896-2903.
  25. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment of colon cancer: results of the international randomized MOSAIC trial. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
  26. De Gramont A, Boni M, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25; abstract 4007.
  27. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-204.
  28. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin alone (IFL) in stage III colon cancer (intergroup trial CALGB C89803) (abstract 3500). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:246s; abstract 3500.
  29. Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III trial of LV5FU2 +CPT11 vs. LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer (FNLCC Accord 002/ FFCD 9802). J Clin Oncol 2005;23 (sup16S):24s:abstract 3502.
  30. Van Cutsem E, Labianca R, Hossfeld D, et al. Randomized phase III trial comparing infused-irinotecan/5-Fluorouracil (5FU)/Folinic Acid (IF) vs. 5FU/FA (F) in stage III colon cancer patients (PETACC-3; V307) J Clin Oncol 2005;23(sup 16S):3s:abstract 8.
  31. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.
  32. Lembersky BC,Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin Oncol 2006;24:2059-64.
  33. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345:1091-97.
  34. Goldberg RM, Sargent DJ, Bleiberg H. A pooled analysis to assess safety and efficacity of the FOLFOX4 regimen (bi-monthly oxaliplatin plus fluorouracil/ leucovorin) in elderly patients with colorectal cancer. ASCO GI, 2006, abstract 228.
  35. IMPACT B2 investigators. Efficacity of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999; 17:1356-63.
  36. Figueredo A, Charrette ML, Maroun J, et al. Adjuvant Therapy for Stage II Colon Cancer: A Systematic Review From the Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care’s Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. J Clin Oncol 2004; 22:3395-407.
  37. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al. Comparative efficacity of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes’B vs. Dukes’C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-02, C-03 and C-04). J Clin Oncol 1999;17:1349-55.
  38. Meta-Analysis Group of the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectumand the Meta-Analysis Group in Cancer. Efficacy of oral adjuvant therapy after resection of colorectal cancer: 5-year results from three randomized trials. J Clin Oncol 2004;22: 484-92.
  39. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr DJ. Lancet 2007;370:2020-9.
  40. Hickish T, Boni C, Tabernero J, et al. FOLFOX4 as adjuvant treatment for stage II colon cancer : Subpopulation data from the MOSAIC trial. Proc Am Clin Oncol 2004;24;274s, abstract 3619.
  41. Taieb J, Puig PL, Bedenne L. Cetuximab plus FOLFOX-4 for fully resected stage III colon carcinoma: scientific background and the ongoing PETACC-8 trial. Expert Rev Anticancer Ther 2008;8:183-9.

 

Les 5 points forts

  • Il existe une indication théorique de chimiothérapie adjuvante après exérèse
    d’un cancer colique de stade III. Le schéma FOLFOX4 correspond au
    standard de chimiothérapie dans cette indication.
  • Il n’y a pas d’indication de chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un
    cancer colique de stade I.
  • L’indication d’une chimiothérapie adjuvante après exérèse d’un cancer
    colique de stade II n’est pas consensuelle. Elle doit néanmoins être discutée
    au cas par cas, en particulier pour les cancers de stade II à « haut risque »,
    c’est-à-dire associés à un ou plusieurs facteurs de mauvais pronostic
    reconnu : stade T4 ; perforation ; faible degré de différenciation tumorale ;
    nombre de ganglions examinés < 12.
  • Le 5-FU ne doit plus être administré par voie IV « bolus » exclusive. Le
    schéma « LV5FU2 » correspond au standard pour l’administration du 5-FU
    en monothérapie en France. Les pro-drogues orales du 5-FU, capécitabine
    et UFT, ont une efficacité équivalente et correspondent à une alternative
    valide.
  • Il n’y a pas de place à l’heure actuelle et pour les biothérapies dans le traitement adjuvant des cancers coliques (hors essai thérapeutique).