Prise en charge des tumeurs carcinoïdes du tube digestif

Objectifs pédagogiques

  • Connaître la définition
  • Connaître les principales localisationset leurs conséquences
  • Connaître le bilan préthérapeutique

Introduction

Les tumeurs carcinoïdes (TC) ne représententqu’une faible proportion destumeurs du tube digestif (2 %) [1].Leur incidence annuelle est estimée à3-4 pour 100000. Toutefois, des donnéesrécentes [2] montrent que leurprévalence cumulée à 29 ans est trèsélevée, de l’ordre de 35/100000, ce quiles classe au second rang des tumeursdigestives, juste après les cancerscolorectaux. Ceci est la conséquencede leur lenteur évolutive dans la majoritédes cas ; celle-ci rend égalementcompte d’un pronostic beaucoup plusfavorable que celui des tumeurs exocrines,y compris au stade métastatique.Les problèmes posés par les TCsont de difficulté variable selon leursiège et leur agressivité. Comme pourd’autres types de tumeurs, le thésaurusnational de cancérologie digestive, etdes consensus européens ont récemmentmieux codifié la démarche diagnostiqueet thérapeutique pour lesprincipales localisations.

Définitions et classifications

Le terme « carcinoïde » introduit en1907 par le pathologiste allemandOberndorfer pour désigner une tumeur« ressemblant à un carcinome »,désigne aujourd’hui par excès desentités très différentes. Il ne devraitplus être utilisé ; les recommandationsde l’OMS sont d’adjoindre au terme« tumeur endocrine », le siège et ledegré de différenciation auxquels onajoute l’existence d’une sécrétion hormonaleou le type cellulaire. Ainsi,une tumeur carcinoïde du grêle est parexemple une « tumeur endocrine biendifférenciée de l’iléon, sécrétant de lasérotonine ». Une tumeur carcinoïdegastrique peut correspondre à « unetumeur endocrine bien différenciée del’estomac, développée aux dépens descellules ECL ».

Deux classifications sont principalementutilisées : la classification OMSet celle de l’ENETS, plus récemmentpubliée et en cours de validation [3, 4].Cette dernière associe une stadificationTNM (qui, il faut le souligner,présente la particularité d’inclure destumeurs bénignes) et l’évaluation dugrade tumoral, fondée sur le comptedes mitoses et/ou l’estimation del’index de prolifération cellulaireKi 67, au moyen de l’anticorps MIB 1.

Dans tous les cas, la différenciationcellulaire joue un rôle pronostiquemajeur, et l’on oppose les tumeursou carcinomes bien différenciés(groupes 1 et 2 de l’OMS) aux carcinomespeu différenciés (groupe 3). Lestumeurs bien différenciées sont le plussouvent de croissance lente, de faibleindex mitotique et prolifératif (grade 1ou 2 de la classification ENETS).Inversement, les tumeurs peu différenciéesont un phénotype endocrineincomplet ou immature, un index deprolifération cellulaire et un potentielmétastatique élevés.

Il convient enfin d’insister sur la significationde l’expression « tumeurendocrine fonctionnelle ». Celle-ci estréservée aux tumeurs responsables desymptômes liés à l’hypersécrétion hormonale,et non à la simple élévationd’un marqueur sérique ou urinaire(acide 5 hydroxyindoleacétique –5HIAA par exemple).

Tumeurs endocrinesoriginaires de l’intestinmoyen (midgut) : jéjunum,iléon, valvule iléocæcale,côlon droit, appendice

Diagnostic clinique [5]

Ce sont les plus fréquentes des TEdigestives. Elles peuvent être nonfonctionnelles, surtout lorsqu’ellessont de petite taille (< 2 cm), découvertesfortuitement sur une pièced’appendicectomie lors d’une iléocoloscopie.Toutefois, ces tumeurs sontà l’origine du syndrome carcinoïde(SC), celui-ci ne s’observant presquejamais lors des autres localisations(estomac, duodéno-pancréas, côlontransverse et gauche, rectum). Laprésence d’un SC signe soit une très volumineuse tumeur primitive, dontla sécrétion de sérotonine dépasse lescapacités de métabolisation hépatiques,soit surtout la présence demétastases hépatiques. Le SC associedifférents symptômes, dominés par ladiarrhée et les flushes, principalementdus à la production tumorale de sérotonine(mais aussi de bradykinine[flushes], d’histamine, de tachykinineset de prostaglandines). La diarrhée(70 % des patients) est de type moteuret sécrétoire, pouvant s’accompagnerde crampes abdominales. Les flushes(90 %) consistent en une colorationrouge ou violacée du visage et de lapartie supérieure du tronc ; ils durenten règle quelques minutes (mais desflushes permanents sont possibles),d’apparition brutale, déclenchés parl’émotion, la prise d’alcool ou d’alimentsriches en tryptamine (chocolat,bananes, fruits secs). Ils ne doiventpas être confondus avec les boufféesde chaleur liées à la ménopause, quis’accompagnent souvent de sueurs. Lacardiopathie carcinoïde (40 %), quiatteint principalement le coeur droit etsurtout la valve tricuspide, est due àdes plaques de fibrose épaississantl’endocarde. Elle se manifeste par uneinsuffisance tricuspidienne, et parfoispar un rétrécissement tricuspidien, uneinsuffisance ou une sténose pulmonaires.Les autres manifestations possiblesdu SC sont les télangiectasies(25 %), la bronchoconstriction et lapellagre. La crise carcinoïde se manifestepar un collapsus tensionnel, unetachycardie, une arythmie cardiaque,un wheezing et des flushes. Elle estrarement spontanée, survenant essentiellementlors d’une anesthésie etsurtout d’une « manipulation » tumorale(chirurgicale, radiologique ouchimiothérapique), et doit être systématiquementprévenue dans ces circonstances(cf. infra). Les TC peuventenfin être révélées par un syndromesub-occlusif voire lors d’une laparotomiepour occlusion.

Le diagnostic de syndrome carcinoïdeimpose une double démarche, biologique(fonctionnelle) et morphologique,afin d’identifier la (les) tumeur(s)responsable(s). Le processus tumoralest presque toujours localisé dans letube digestif (midgut) à l’exceptionnotable du cancer médullaire de lathyroïde, seule autre affection susceptiblede provoquer les symptômesdécrits plus haut.

Le diagnostic biologique est simple etassocie deux dosages, à l’exclusion detout autre. Le dosage du 5 HIAA surles urines de 24 h (ou mieux sur3 jours consécutifs) après régimeadapté (excluant les aliments riches entryptophane) est très spécifique(N < 42 µmol/24 h) ; sa sensibilité estde 60-70 %. Le dosage des précurseursplasmatiques (sérotonine sanguine ousur plasma déplaquetté) est peu spécifiqueet doit être abandonné ; il nefigure plus dans aucune recommandationdes sociétés savantes (TNCD,ENETS). Le dosage de la chromogranineA sérique est systématique ;il s’agit d’un marqueur commun àtoutes les tumeurs endocrines, digestivesou non. Sa sensibilité varie entre60 et 100 %selon le volume et le typetumoral. Sa spécificité varie entre 70et 100 % ; les faux positifs sont avanttout dus à la prise d’inhibiteurs de lapompe à protons.

Le diagnostic morphologique offre desdifficultés variables selon le siège dela tumeur primitive et l’existence demétastases hépatiques. Les deux examens-clés chez les patients porteursd’un SC sont la scanographie abdominaleavec remplissage intestinal àl’eau par entérolyse, ou au mannitolper os (entéroscanner), et la scintigraphiedes récepteurs de la somatostatine(Octréoscan®).

La scanographie a une excellente sensibilitépour la détection des métastaseshépatiques et de la masse ganglionnairemésentérique avec rétractionfibreuse du mésentère (complexemésentérique). C’est toutefois le remplissageintestinal qui permet le plussouvent d’identifier la(les) tumeur(s)primitive(s) (multiplicité : 1/3 des cas),des résultats récents montrant unesensibilité > 90 % (Fig. 1) [6].

L’Octréoscan®, avec coupes tomographiqueset couplé à la scanographie,a également une excellente sensibilité(85 %) pour le bilan d’extensiontumoral. Sa valeur localisatrice précisepour la tumeur primitive est amélioréepar le couplage tomodensitométrique.

L’iléocoloscopie permet le diagnosticdes tumeurs iléales terminales, valvulaireset coliques, et la réalisationde biopsies. La place de l’entéroscopieà double ballon et de la vidéocapsule(précédée par une capsule délitableen raison du risque d’incarcération)n’est pas actuellement bien précisée.Les tomographies par émission depositons (TEP) utilisant de l’octréotidemarqué au 68gallium, et surtout laDOPA, ont une excellente sensibilitéet spécificité [7], mais ne sont pasencore facilement disponibles. LaTEP au fluorodésoxyglucose paraîtsurtout utile pour les TE peu différenciées.

La confirmation histologique du diagnosticest indispensable ; elle estsouvent obtenue sur la pièce opératoire,car l’exérèse de la tumeur primitiveest la règle, même en cas demétastases hépatiques inopérables.Chez les malades non opérés (âge,tares viscérales, maladie très évoluéeou très diffuse), une biopsie (presquetoujours hépatique) est impérative afinde préciser les caractéristiques tumoralesutiles à la thérapeutique (différenciation,index KI 67, etc.).

Prise en charge thérapeutique

Traitement symptomatique

Les analogues de la somatostatine(octréotide [Sandostatine®], octréotideretard [Sandostatine LP® 10, 20, 30 mgpar voie intramusculaire], lanréotide30 mg [Somatuline®] et lanréotideretard [Somatuline Autogel® 60, 90et 120 mg par voie sous-cutanée])constituent la base du traitement dusyndrome carcinoïde. L’interféron aune efficacité équivalente, mais samoins bonne tolérance ne le fait généralementpas choisir en premièreintention. L’efficacité des analoguesde la somatostatine est meilleuresur les flushes que sur la diarrhée(Tableau 1). Cette dernière peut aussiêtre améliorée par les ralentisseurs dutransit, la cholestyramine (surtouten cas de résection intestinale), lesenzymes pancréatiques voire l’antibiothérapie(pullulation microbienneassociée). La valvulopathie tricuspidiennepeut nécessiter un traitementsymptomatique propre. L’effet desanalogues de la somatostatine surl’atteinte cardiaque est mal démontréet incertain. En cas d’atteinte cardiaquesévère, une chirurgie de remplacementvalvulaire doit être proposéeavant le traitement antitumoral sile terrain le permet.

Traitement antitumoral

Il ne se conçoit qu’après traitementefficace des symptômes (en dehors desformes sans syndrome carcinoïde,révélées lors d’une laparotomie poursyndrome occlusif). Seuls les grandsprincipes de ce traitement seront rappelésici ; le lecteur est renvoyé auxrecommandations de l’ENETS pourune description plus complète [5].

  • La résection chirurgicale de la (des)tumeur(s) est le traitement le plusefficace et doit toujours être envisagée.Elle comprend l’exérèse ducomplexe mésentérique (tumeur(s)du grêle et masse ganglionnairemésentérique, qui peut nécessiterun sacrifice intestinal d’étenduevariable), voire des éventuellesmétastases hépatiques, si elles sontpeu nombreuses ou prédominentdans un lobe. Des hépatectomies endeux temps (résection première desmétastases du lobe gauche et ligatureportale droite, suivie 6 semainesplus tard d’une hépatectomie droiteaprès obtention d’une hypertrophiecompensatrice du lobe gauche) donnentd’excellents résultats [8]. Latransplantation hépatique a de raresindications, fonction de l’âge, de labiologie tumorale, de la nature destraitements antérieurs et de la certitudede l’absence de localisationextrahépatique et extraganglionnaireintestinale.
  • En cas de métastases hépatiquesdiffuses, il est de règle de réséquerla tumeur primitive pour prévenirles complications mécaniques. Lesexceptions concernent les patientsen mauvais état général et ceuxporteurs de métastases diffuses. Unecholécystectomie est réalisée dansle même temps pour faciliter lestraitements locorégionaux ultérieursdes métastases hépatiques.
  • Le traitement médical antitumoralpose des problèmes difficiles. Aucunechimiothérapie systémique n’a faitla preuve de son efficacité, contrairementaux tumeurs endocrinespancréatiques. C’est notamment lecas des associations streptozotocine-5-FU ou streptozotocine-doxorubicine.Le témozolamide (Témodal®),seul ou associé à la capécitabine(Xéloda®), peut permettre une stabilisationtumorale [9], mais sonefficacité dépend de l’activité d’uneenzyme réparatrice de l’ADN, laMGMT. Or, celle-ci est le plussouvent intacte dans les TE intestinales,rendant le témozolamideinefficace, au contraire des TEpancréatiques [10].
  • Les analogues de la somatostatineont un effet antitumoral direct etindirect (inhibition de facteurs decroissance et d’hormones activantla réplication cellulaire). La métaanalyserécente de la quinzained’études rétrospectives publiées [11]a montré qu’une stabilisation de lacroissance tumorale est observéechez la moitié des malades traitéspour des lésions progressives àl’inclusion, pour des durées dequelques mois. Surtout, la très récente étude randomisée multicentriqueallemande PROMIDmontre un allongement significatifde la survie sans progression(médiane : 14,3 mois sous octréotideLAR 30 mg vs 6 mois sous placebo).Cet effet est surtout marquéchez les patients avec faible (< 10 %)envahissement métastatique hépatique,et chez ceux dont la tumeurprimitive a été réséquée [12].

Les nouvelles thérapies ciblées(antiangiogéniques : bévacizumab[Avastin®], antityrosine kinases,et notamment sunitinib [Sutent®],inhibiteurs de mTOR : évérolimus[Afinitor®]) sont d’efficacité encoremal évaluée au cours des TE intestinales,alors que certaines de cesmolécules sont efficaces dans les TEpancréatiques.

  • Les traitements locorégionaux desmétastases hépatiques sont dominéspar l’embolisation et la chimioembolisation.Même si aucune étuden’a comporté de grands effectifs nin’est randomisée, la chimioembolisationdonne les taux de réponseobjective les plus élevés [11](Tableau 2). Elle permet aussi uncontrôle des symptômes dans > 80 %des cas. Elle est contre-indiquée encas de thrombose portale complèteet d’insuffisance hépato-cellulaire ;elle doit être faite avec prudence,lobe par lobe, en cas d’envahissementhépatique diffus. L’administrationd’octréotide IV est systématiquependant et au décoursde la procédure, afin de prévenirune crise carcinoïde. L’administrationde microsphères chargeablesen chimiothérapie, ouradiomarquées à l’yttrium 90, est encours d’évaluation. La destructiondes métastases par radiofréquencepeut être utile notamment en peropératoireou en cas de récidiveaprès chirurgie.
  • La radiothérapie métabolique parinjection d’octréotide marqué àl’yttrium 90 et surtout au 177lutetiumest une thérapeutique d’aveniren France, déjà très utilisée àl’étranger. Elle est d’autant plusefficace que les lésions captentintensément l’111In-octréotide surla scintigraphie diagnostique. Lestaux de réponses objectives et decontrôle tumoral sont de 30 et80 %, respectivement. La toxicitérénale et hématologique doitfaire l’objet d’une surveillanceattentive notamment chez lesmalades lourdement prétraités et/ou polymétastatiques (os).
  • En conclusion, la stratégie thérapeutiqueconsiste en un contrôle dessymptômes par les analogues de lasomatostatine, puis en l’évaluationdes possibilités de résection chirurgicalecomplète. Si cette dernière estimpossible, la résection de la tumeurprimitive est le plus souvent proposée.En l’absence d’un envahissementhépatique > 50 %, il est souhaitablede déterminer la penteévolutive spontanée par deux examensscanographiques réalisés à6 mois d’intervalle, et de s’abstenirde thérapeutique agressive enl’absence d’évolutivité. La (chimio)embolisation est le traitement leplus efficace des métastases hépatiquesprogressives ; deux curessont habituellement réalisées, espacéesde 3-6 mois. La radiothérapiemétabolique est surtout indiquée encas de maladie diffuse ou échec dela chimioembolisation. L’évaluationde l’efficacité des thérapies cibléesest en cours (essais BETTER avec lebévacizumab, RADIANT 2 avecl’évérolimus). Les analogues de lasomatostatine sont utiles en cas defaible masse tumorale hépatique.

Tumeurs endocrinesgastriques [13]

Elles représentent environ 8 % desTED et sont le plus souvent asymptomatiques.Trois types tumoraux sontconnus et leurs caractéristiques sontrappelées dans le tableau 3. Au planthérapeutique, une simple surveillanceest recommandée pour les ECLomesde type 1 et 2 lorsque leur taille est< 1 cm. Une endoscopie annuelle(type 2) ou biennale (type 1) paraîtsuffisante [13]. En cas de taille > 1 cm,une mucosectomie endoscopique estsuffisante si la sous-muqueuse estindemne (examen échoendoscopique+++). Dans le cas contraire, lesECLomes de type 1 sont traités parrésection locale associée à une antrectomie.Le traitement des tumeursde type 3 ne diffère pas de celui desadénocarcinomes gastriques (gastrectomiepartielle ou totale, curageganglionnaire).

Tumeurs endocrinesde l’appendice

Présentes sur 0,2 à 0,9 % des piècesd’appendicectomie, deux fois plus fréquenteschez la femme, les tumeursendocrines de l’appendice sont localiséesà la pointe dans 70 % des cas, etmesurent le plus souvent moins de1 cmde diamètre. Leur pouvoir métastatiqueest faible et leur pronosticglobalement excellent.

La question essentielle est de déterminerl’attitude à adopter en cas dedécouverte fortuite d’une telle tumeursur une pièce d’appendicectomie. Siaucun consensus n’existe formellement,on peut proposer l’attitudesuivante [14] :

  • tumeurs < 2 cm de diamètre, résectioncomplète, musculeuse intacte,absence de perforation : pas de traitementcomplémentaire ; pas desuivi (sauf un dosage de chromogranineA sérique 6 à 12 mois aprèsl’intervention ;
  • tumeurs > 2 cm de diamètre ouenvahissant la musculeuse, ouincomplètement réséquées, perforéesou s’accompagnant de métastasesganglionnaires : colectomie droite.

Tumeurs endocrinesrectales

Elles représentent plus du quart des TEdigestives, et 1 à 2 % des tumeurs rectales.La moitié d’entre elles sontasymptomatiques lors du diagnostic,découvertes par un examen endoscopique.Le pronostic est généralementfavorable, car 80 % de ces tumeurssont < 1 cm lors du diagnostic, limitéesà la sous-muqueuse et sans extensionloco-régionale. Ces paramètressont au mieux évalués par l’échoendoscopierectale. La résectionendoscopique (mucosectomie ou dissectionsous-muqueuse) est presquetoujours possible.

Les tumeurs mesurant 1 à 2 cm sontégalement traitées par résectionendoscopique, si la lamina propria estindemne, l’index de prolifération estfaible et aucune adénopathie métastatiquen’est présente. Dans les cascontraires, et pour toutes les tumeurs> 2 cm, le risque métastatique estélevé et une exérèse carcinologiquepar résection rectale antérieure doitêtre proposée.

Aucune surveillance n’est proposéeaprès résection endoscopique complèted’une petite tumeur (< 2 cm sansaucun critère péjoratif). Dans lesautres cas, la surveillance annuelle estfondée sur la rectoscopie avec échoendoscopierectale, et sur l’IRMpelvienne [15].

Références

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Les 5 points forts

  • La différenciation tumorale, le grade ENETS et la présence de métastases, surtout hépatiques, sont les principaux facteurs pronostiques chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes du tube digestif.
  • Chez un patient porteur d’une tumeur carcinoïde intestinale symptomatique (syndrome carcinoïde), les seuls marqueurs à doser sont la chromogranine A sérique et les 5 HIAA urinaires des 24 heures sous régime approprié.
  • En cas de métastases hépatiques endocrines bien différenciées d’origine non pancréatique, diffuses et inopérables, la (chimio)embolisation est la méthode thérapeutique associée au plus fort taux de réponse objective.
  • Le premier essai thérapeutique randomisé comparant un analogue de la somatostatine (octréotide) au placebo chez des patients atteints de tumeurs endocrines carcinoïdes intestinales métastatiques a été récemment publié. Il montre un double de la survie sans progression sous octréotide (6 vs 14 mois), principalement chez les malades à faible masse tumorale hépatique (< 10 %).
  • Les plus fréquentes des tumeurs endocrines gastriques sont des ECLomes développés dans le contexte d’une gastrite atrophique fundique, surtout biermerienne, associés à une hypergastrinémie. Seules les tumeurs > 1 cm justifient une résection, très souvent endoscopique. Compte tenu d’une faible fréquence de la malignité (métastases), le pronostic est généralement excellent.