Traitement des cancers du rectum : comment choisir les thérapeutiques néo-adjuvantes

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Diaporama

Objectifs pédagogiques

• Connaître le bilan d’extension préthérapeutique
• Connaître les modalités optimalesdu traitement néo-adjuvant

Introduction

Le traitement des cancers du rectumest dit multimodal puisqu’il fait interveniren plus de l’acte chirurgical, uneradiothérapie préopératoire, et éventuellementune chimiothérapie.

L’ensemble de ces traitements combinésreprésente un programme longpour le patient, avec pour chaque élémentthérapeutique, une morbiditéspécifique. Il est donc indispensablede sélectionner correctement les indicationsde traitement néo-adjuvant,pour ne le proposer qu’aux patientspouvant en tirer bénéfice, en enconnaissant les objectifs : les traitementsnéo-adjuvants diminuent lerisque de récidives locales aprèschirurgie. Ils n’ont pas d’effet sur lasurvie globale. Ils ne modifient pas lesindications chirurgicales et notammentle taux de conservation sphinctérienne.

Ce sujet a été traité dans le chapitrecancers du rectumdu Thésaurus nationalde cancérologie digestive, quia repris intégralement les RPC de2007 [1], et qui sert actuellement debase de réflexion au sein des réunionsde cancérologie pluridisciplinaire. Letexte du TNCD requiert toutefois unemise à jour à la lumière des donnéesrécentes. Le texte proposé ici reprenddonc les propositions du TCND, discutéesen fonction des connaissancesscientifiques actuelles. Les conclusionsprésentées ici n’ont pas toutes faitl’objet d’une validation par un groupede lecture, ni de la validation par ungroupe de travail multidisciplinaireselon la méthodologie de l’HAS, àl’exception des phrases suivies d’ungrade de recommandation.

Explorations indispensablesau choix des thérapeutiquesnéo-adjuvantes

Le bilan d’extension générale, à larecherche de métastases ne sera pasabordé dans ce chapitre. Toutefois, ladécouverte de métastases synchronesau cours du bilan général peut modifierla stratégie thérapeutique et doncle choix des traitements néo-adjuvants.Les examens complémentaires ontalors pour objectif la caractérisationla plus précise possible des localisationsmétastatiques afin d’évaluer leurrésécabilité (cf. chapitre Cancer rectalavec métastases synchrones).

Dans le cadre du bilan préthérapeutique,il est recommandé de faire unecoloscopie à la recherche de lésionsprimitives synchrones et un bilanmorphologique (TDM thoracoabdominalou cliché thoracique etéchographie abdominale) à larecherche de lésions secondaires dontla constatation modifie la prise encharge thérapeutique et le pronostic(grade C).

Les buts des explorations locorégionalespréopératoires sont :

• déterminer la localisation tumoralepar rapport à la marge anale et ausphincter externe de l’anus ;
• connaître le stade tumoral (T, N,marge circonférentielle de résection)afin de classer les groupesde patients selon leur risque derécidive.

De ce bilan initial découlent d’unepart l’indication d’un traitement néoadjuvant,pour les patients pouvant entirer un bénéfice, le corollaire étant dene pas traiter inutilement les patientscurables par la chirurgie seule, et deleur éviter une surmorbidité liée autraitement.

D’autre part, le geste chirurgical seraplanifié en fonction de la situation etdu stade tumoral : choix d’une conservationsphinctérienne ou non, d’uneexérèse élargie ou au contraire d’unerésection transanale, d’une résectionintersphinctérienne, d’une anastomosemanuelle ou mécanique, d’une laparoscopieou laparotomie…

Pour évaluer la situation tumorale, letoucher rectal permet d’avoir accèsaux tumeurs du bas et du moyenrectum et doit être toujours réaliséen premier. Si la tumeur n’est pasaccessible au toucher rectal, il estrecommandé de mesurer par rectoscopierigide ou rectographie de profilla distance du pôle inférieur de latumeur par rapport à la marge analeet la partie supérieure du sphincter.L’IRM rectale permet également desituer en hauteur la tumeur, et préciserses rapports avec le sphincter [2].

Les examens complémentaires étudiéspour l’analyse du stade tumoral sontl’échographie endorectale (EER), l’imageriepar résonance magnétique (IRM),et la tomodensitométrie avec injectionde produit de contraste (TDM), qui nesemble pas un examen fiable danscette indication.

Deux revues systématiques ont étépubliées [3, 4].

Une méta-analyse hollandaise (niveau1)comparant les performances respectivesde l’EER, et de l’IRM a étépubliée [5] : méthode décrite, recherchesur Medline, Embase, Cochrane,Cancerlit de 1985 à 2002, 90 articlesretenus avec au minimum20 patients,avec comparaison au stade histologique,deux lecteurs indépendantsavec grille d’analyse standardisée,analyse statistique décrite, avecconstruction de courbes ROC.

Résultats

• Sur le critère T (extension dans laparoi rectale) de la classificationTNM :
  • L’EER et l’IRM ont une sensibilitééquivalente (94 %) pour déterminerl’atteinte de la musculeuse (T1 vsT2), mais l’EER est plus spécifique(86 % vs 69 %). Cela signifie quel’IRM surclasse plus de tumeurs T1en T2.
  • L’EER est supérieure à l’IRM etau scanner pour analyser l’atteintede la graisse du mésorectum (T2 vsT3). L’IRM est moins sensible etsous-classe plus de T3 débutantsen T2.
  • L’EER et l’IRM sont équivalentespour la détermination de l’envahissementdes organes périrectaux (T3vs T4) : sensibilité 70 vs 74 % etspécificité 97 vs 96 %.
• Sur le critère N (envahissementganglionnaire) : aucun examenn’est supérieur aux autres avec dessensibilités de 67 % pour l’EER,55 % pour le scanner, 66 % pourl’IRM. Les spécificités sont de 78 %,76 % et 76 % respectivement.L’IRM avec injection de produit decontraste augmente la spécificité sil’on retient des critères morphologiques(ganglions arrondis, à prisede contraste hétérogène) en plusd’un seuil de taille d’un cm. Lesrésultats du registre d’Erlangen [4]montrent qu’aucun examen nepeut offrir une concordance diagnostiquede l’envahissement ganglionnaireavec l’histologie de plusde 60 %. Cette concordance augmentesi on augmente le seuil ensélectionnant les tumeurs avec plusde quatre ganglions suspects enimagerie.
• Sur le critère marge circonférentielleprévisible : l’EER ne voit pasle fascia recti. La méta-analyse deBipat et al. n’a pas pris en compteles études récentes sur l’IRM. Dansl’étude de Beets-Tan et al., l’IRM de76 tumeurs rectales a montré uneefficacité supérieure à 90 % pour laprédiction de la marge circonférentielle.Ce résultat était concordantentre deux observateurs indépendants.La concordance entre lamarge histologique et celle préditepar l’IRM a été de 92 % dans l’étudede Brown et al. [6-8], et de 95 %dans l’étude de Bisset et al. [9].
• Après radiochimiothérapie préopératoire,ni l’EER, ni l’IRM nesont capables d’analyser efficacementle stade tumoral résiduel.

Une étude comparant le stade histologique(pTN) aux constatations échographiques(usTN) post-radiochimiothérapiepréopératoire chez 82 patientsa montré une corrélation de 48 %pourle T, et 77 % pour le N [10].

Deux études IRM avant et après radiochimiothérapiepréopératoire pour destumeurs T3/T4 (au total 86 patients)ont montré une précision diagnostiquede l’IRM de 47 à 52 % pour le T et 64à 68 % pour le N [11, 12]. Des étudesrécentes suggèrent qu’une diminutionde volume tumoral de plus de 75 %est prédictive de réponse histologiquequasi complète ou complète, mais laméthode de mesure du volume tumoraln’est pour l’instant pas standardiséeet non reproductible en routine[13, 14]. La Société française deradiologie va diffuser sur son siteinternet une grille de lecture standardiséequi permettra d’harmoniser lesanalyses de volume, et donc validercette hypothèse.

L’intérêt de la tomoscintigraphie au¹⁸FDG (TEP) est en cours d’évaluationdans cette indication et semble supérieureà l’IRM [15]. Toutefois, le couplagedes images IRM et TEP ne semblepas apporter de précision supplémentaire.

Synthèse

Avant tout traitement, l’échoendoscopierectale (EER) est l’examen le plusprécis pour apprécier le degré d’invasionde la tumeur dans la paroi rectale.Il est donc recommandé de faire uneEER pour évaluer le degré d’infiltrationpariétale d’un cancer du rectum(grade B), lorsque la tumeur est franchissable,et lorsqu’elle n’est pas d’embléelocalement évoluée au toucherrectal.

L’IRM rectale est moins performanteque l’EER pour l’analyse de l’extensiontumorale dans la musculeuse. Elle surclasseles tumeurs T2 en T3 pour lespetites tumeurs. L’IRM rectale est doncrecommandée pour les tumeurs T3 ouT4, pour préciser la marge circonférentielle.La performance diagnostiquede l’IRM pour prédire l’envahissementdes marges chirurgicales, avant touttraitement, est de plus de 90 %.

Aucun de ces examens ne peut cependantprédire avec précision le statutganglionnaire.

Après radiochimiothérapie préopératoire,ni l’EER, ni l’IRM ne sont actuellementcapables d’analyser efficacementle stade tumoral résiduel.

Indicationsde la radiothérapiepréopératoire

L’indication d’un traitement néoadjuvantdoit être discutée pour toutcancer du rectum en réunion deconcertation pluridisciplinaire (RCP).

Le but des traitements néo-adjuvantsest de diminuer le taux de récidiveslocales pelviennes, sans effet surl’évolution métastatique, et donc sansbénéfice de survie globale.

Il est donc capital de connaître lesfacteurs prédictifs de récidive locale.

Groupes pronostiques

La classification TNM ne rend pascompte demanière linéaire de ce risque.Les analyses des registres américains,à partir de plus de 35000 patients, ontpermis de préciser les groupes pronostiques,en analysant particulièrementl’influence de l’extension tumoraledans la paroi rectale (T), et de l’atteinteganglionnaire [16, 17].

Le résultat le plus notable de cetteanalyse est la confirmation que lestumeurs T2 N1 (stade IIIA) et T3 N0(stade IIB) ont le même bon pronosticque les tumeurs T1Nx et T2N0. Pources tumeurs, le rapport bénéfice/risqued’un traitement néo-adjuvant est doncà discuter particulièrement (cf. infra).

Les travaux de Quircke, confirmés parde nombreuses analyses anatomopathologiques,ont démontré que, plusque le stade tumoral, le critère le plusprédictif de récidive locale et/oumétastatique est l’envahissement desmarges chirurgicales, reflet d’une exérèseincomplète [18-20]. Pour cetteraison, l’analyse de la pièce opératoire,par le chirurgien, puis le pathologiste,doit préciser l’aspect du mésorectum,le caractère complet ou non de l’exérèse,et les marges circonférentielle etdistale. Une fiche standardisée nationaledoit être utilisée en ce sens.

C’est toute l’utilité de l’IRM préopératoireque de prédire l’envahissementde la marge circonférentielle, et doncde faire proposer un traitement néoadjuvantdans le but d’induire uneréponse tumorale avant la chirurgie,et stériliser les éventuels dépôts tumorauxnon détectables du mésorectum.

Radiothérapie préopératoire seule :données disponibles

On sait depuis 2001 et la publicationde l’essai hollandais de Kapiteijn quela radiothérapie préopératoire diminuele taux de récidives locales (grade A)pour les stades II et III en associationavec une chirurgie optimale de typeTME.

Cette étude multicentrique a inclus1805 patients. Elle a comporté uncontrôle de qualité de l’exérèse, puisde l’analyse histologique [21].

Elle montre une réduction du taux derécidive locale à 2 ans de 8 % à 2 %après radiothérapie préopératoire, tousstades confondus.

L’analyse à long terme de cet essaia confirmé l’intérêt de la radiothérapiepréopératoire pour lestumeurs avec envahissement ganglionnaire(stade III), du tiers moyendu rectum. Le risque de récidive locale,tous stades confondus, passait de10,9 % à 5,6 % après radiothérapie.Il n’y avait pas d’effet sur la survieglobale [22].

Quelques critiques de cet essai peuventêtre soulignées. La proportion detumeurs de stade I (T1/2-N0) a été de30 %, ce qui abaisse le taux global derécidives. Les pertes sanguines peropératoiresont été en moyenne de1000 mL, ce qui paraît élevé pour unechirurgie de type TME correcte.

Sur les 1759 pièces opératoires analysées,une perforation avec disséminationtumorale peropératoire, ouune marge d’exérèse envahie, ont étéobservées dans 23 % des cas. Cecireflète une exérèse imparfaite puisqueseules des tumeurs non fixées, donclocalement peu évoluées, ont étéincluses. Le caractère incomplet, oul’existence d’une brèche du fascia rectisont des facteurs reconnus de récidivelocale [23]. L’analyse des survies deces patients a été publiée séparément[24].

L’analyse du taux de récidives localesa été faite pour les résections curativesR0, et non en intention de traiter. Cependant,le taux d’exérèses incomplètesou imparfaites a été similaire dans lesdeux groupes. En effet, le schémad’irradiation utilisé et le délai d’attenteavant l’exérèse n’a pas permis d’obtenirde réponse tumorale [25].

L’étude MRC CR07 a comparé la radiothérapiepréopératoire courte 5 × 5 Gyà une radiochimiothérapie postopératoiresélective en cas de marge envahie,chez 1350 patients, de manièrerandomisée. Le taux de récidiveslocales était significativement inférieurdans le groupe radiothérapiepréopératoire de 4,4 % contre 10,6 %soit une réduction de 6,2 % envaleur absolue, ou 61 % en risquerelatif (p = 0,0001). Une améliorationde la survie sans récidive à 3 ansétait observée (77,5 % vs 71,5 % ;p = 0,013), mais pas de survieglobale [26].

Dans ces deux études, les groupespronostiques ont été définis a posteriori(sur l’histologie définitive),selon la classification TNM, sanstenir compte des sous-groupes pronostiquesactuellement reconnus parl’AJCC. Notamment, les sous-groupesdes tumeurs T2N+, ou T3NO, dont lepronostic semble meilleur sousréserve d’une exérèse optimale, n’ontpas été identifiés dans l’analyse. Lesanalyses de sous-groupes (théoriquementnon licites) sont discordantesentre les études, avec notamment uneincertitude quant au bénéfice pourles tumeurs du tiers supérieur durectum.

Type de radiothérapiepréopératoire

De multiples modalités de radiothérapiepréopératoire ont été utilisées. Lesparamètres suivants ont été étudiés :la dose délivrée, le fractionnement, ledélai d’attente avant chirurgie, le stadetumoral, les toxicités aiguë et tardive.

Quelle dose ?

Les méta-analyses publiées (avant laTME) ont étudié les diverses modalitésd’irradiations en fonction de la doseéquivalente biologique délivrée (BED).Le schéma court 5 × 5 Gy correspondà une BED de 37,5 Gy, le schéma long25 × 1,8 Gy à une BED de 44 à 53,1 Gyselon les modèles.

Un bénéfice n’est mis en évidence qu’àpartir d’une BED supérieure ou égaleà 30 Gy (niveau 1) [27-29].

Quel fractionnement ?

La radiothérapie seule, sans chimiothérapie,la plus utilisée dans lesétudes de niveau 1 est un protocolecourt utilisant de grosses fractions de5 Gy pendant 5 jours, puis chirurgieune semaine après la fin de l’irradiation.

Le protocole court a été choisi dansles grandes études pour sa simplicitéde mise en oeuvre, une bonnecompliance, et son coût. Une étudeéconomique à partir des 1861 patientsde l’essai hollandais a montré que lerapport coût/efficacité de ce schémad’irradiation était acceptable malgréune toxicité accrue [30].

Ce protocole a montré, avant l’utilisationde la chirurgie de type TME, uneréduction du taux de récidives localesd’environ 50 %, et une augmentationmodérée de la survie globale (troisméta-analyses concordantes) [27-29].

Ce même protocole utilisé dans l’étudehollandaise [31] a confirmé une réductiondu risque de récidive locale à2 ans de 8,2 % à 2,4 % tous stadesconfondus, après chirurgie de typeTME (niveau 1). Cette réduction durisque était moindre comparativementaux études précédentes puisque lachirurgie optimale permet d’obtenir untaux plus faible de récidives locales (à2 ans) dans le groupe chirurgie seule.

Le protocole court 5 × 5 Gy de radiothérapieseule est donc actuellementle seul à avoir montré une efficacitésur le risque de récidive locale, avecun niveau de preuve scientifique 1.

Quel délai avant chirurgie ?

• Un délai court (1 semaine) entre lafin de l’irradiation et la chirurgied’exérèse, ne permet pas d’obtenirde réponse tumorale (niveau 1) [25].
• Un délai long (> 10 jours) augmentele taux de réponse tumorale. (Uneétude randomisée de niveau 1 [32] ;une analyse histologique despatients d’un essai suédois randomiséavec analyse multivariée ;niveau 1) [33].
• Le délai recommandé après radiochimiothérapieest de 4 à 8 semaines.Les données récentes suggèrentque plus le délai est long, plusintense est la réponse tumorale,ce qui pourrait favoriser les résectionsR0 des tumeurs localementévoluées [34, 35].

Synthèse

La radiothérapie préopératoire seulediminue le risque de récidives localesdes tumeurs de stade II et III résécablesd’emblée.

Quand elle est faite conformément auxcritères de qualité actuels, elle est peutoxique à court terme. Elle pourraitpar contre induire une surmortalitéchez les sujets âgés ou fragilisés. Ellealtère le résultat fonctionnel aprèschirurgie conservatrice.

Apport de la radiochimiothérapiepréopératoire

L’adjonction d’une chimiothérapie à laradiothérapie préopératoire a été initialementproposée afin d’augmenterl’efficacité locale antitumorale afin derendre résécable des tumeurs localementévoluées, initialement inextirpables,et d’augmenter le taux deconservation sphinctérienne pour lestumeurs basses [36].

Données publiées

• Pour les tumeurs initialement inextirpables,une étude randomisée àfaibles effectifs [37] (niveau 2) acomparé une radiothérapie préopératoirede 46 Gy (n = 36) àune radiochimiothérapie préopératoirede 40 Gy + 5FU/leucovorine/méthotrexate (n = 34), avec chirurgie3 à 4 semaines après. Les tauxde résection curative ont été de74 % (RT/CT) vs 64 % (RT seule) ;de récidives locales 17 vs 44 % enintention de traiter (p = 0,05) et4 vs 35 % après résection curative(p = 0,02). Les survies globales à5 ans ont été similaires, (29 % vs18 % (NS)). La toxicité était plusélevée dans le groupe radiochimiothérapiepréopératoire avec 18 %d’arrêt du traitement.
  L’étude randomisée de Braendengenpour 207 tumeurs initialement nonrésécables a confirmé la supérioritéde la radiochimiothérapie préopératoiresur la radiothérapie seuleen termes de résections R0, decontrôle local, de survie sans progression,et de survie spécifique liéeau cancer [38].
• L’étude 22921 de l’EORTC a randomisé1011 patients de moins de75 ans, avec des tumeurs résécablesd’emblée, T3 et T4, entre radiothérapiepréopératoire et radiochimiothérapiepréopératoire, avecou sans chimiothérapie postopératoire[39]. Le critère principal étaitla survie globale. La radiochimiothérapiepréopératoire a augmentésignificativement le taux deréponses complètes (14 vs 5 %), deréponses partielles (58 vs 43 %).
  Les taux d’envahissement veineux,nerveux, ganglionnaire étaient toussignificativement diminués parl’adjonction d’une chimiothérapie àla radiothérapie préopératoire(niveau 1).
  Le taux d’amputation abdominopérinéalea été légèrement plus faibledans le groupe radiochimiothérapiebien que très élevé dans les 2 groupes(44,4 vs 47,6 % ; p = 0,05).
  Il n’y a pas eu de différence significativeen termes de résectionsincomplètes : 6,9 vs 6,1 %.
  La survie globale à 5 ans était similairedans tous les groupes (65,2 %).Les taux de récidives locales étaientsimilaires pour les groupes ayantreçu de la chimiothérapie préopératoire,postopératoire, ou les deux(8,7 %, 9,6 %, et 7,6 % respectivement),mais significativement plusélevés dans le groupe radiothérapiepréopératoire seule, sans chimiothérapieadjuvante. Un fait importantétait l’observance à la chimiothérapiede 82 % en préopératoire contre42,9 % en postopératoire.
• L’étude randomisée FFCD 9203 acomparé les survies après radiothérapiepréopératoire versus radiochimiothérapiepréopératoire chez733 patients de moins de 80 ans,inclus en 10 ans ; tumeurs T3-T4 NxM0, accessibles au toucher rectal ;randomisées entre RT 45 Gy ± 5-FU/acide folinique ; chirurgie 3 à10 semaines après. Une chimiothérapiepostopératoire par FUFOLa été effectuée.
  Dans le groupe radiochimiothérapiepréopératoire il y a eu :
  • plus de toxicité de grade 3-4 (14,6vs 2,7 % ; p < 0,05) ; mais pas desurmortalité postopératoire (1,5 vs1 %) ;
  • plus de réponses histologiquescomplètes (10 vs 3 %), mais pas plusde conservation sphinctérienne(51 %). Les taux de résection R0étaient identiques (97 %).
• La radiochimiothérapie préopératoirea diminué significativement letaux de récidives locales (8 % vs16,5 % ; p < 0,05), mais n’a pasmodifié la survie globale à 5 ans(67 vs 66 %) [40].
  À noter une durée d’inclusion de10 ans, avec une diminution desrécidives locales entre deux périodesconsécutives, témoignant d’uneamélioration de la technique chirurgicaleavec le temps.
• Dans l’étude randomisée de Bujkoet al., 312 patients ont été randomisésentre radiothérapie préopératoirecourte (5 × 5 Gy en unesemaine) versus radiochimiothérapiepréopératoire (5-FU+ 50 Gy en5 semaines).
  Les taux actuariels à 4 ans de récidiveslocales (9 vs 14,2 %), de surviesans maladie (58,4 vs 55,6 %), desurvies globales (67,2 vs 66,2 %)n’étaient pas significativement différents.La toxicité aiguë était plusélevée dans le groupe radiochimiothérapiepréopératoire (3,2 vs18,2 % ; p < 0,001) [41].
• L’ensemble de ces essais randomisésa fait l’objet d’une méta-analysepubliée en 2009 par le groupeCochrane [42]. Ses conclusionsconfirment le bénéfice de la radiochimiothérapiepréopératoire sur letaux de récidives locales, sans bénéficede survie globale, et au prixd’une toxicité aiguë plus fréquente.
  Un point soulevé par le groupeCochrane est le taux élevé de récidiveslocales, proche de 15 %, dansles études de radiochimiothérapiepréopératoire publiées. L’explicationprobable est liée à la qualité dugeste chirurgical, sans exérèseextrafasciale du mésorectumsystématique.Le taux élevé d’amputationsabdominopérinéales supérieurà 50 % en est le reflet. Dans lesétudes hollandaise et anglaise utilisantune radiothérapie préopératoireseule, le geste chirurgical étaitcontrôlé. Un taux de 9 % de récidiveslocales dans les stades IIIet 1,9 % dans les stades II étaitrapporté.
  Il est à noter que les essais cités icin’ont en général inclus que despatients de moins de 75 ans, et sanscomorbidité. L’extrapolation deleurs résultats aux sujets âgés estdonc discutable.

Synthèse

La radiochimiothérapie préopératoireaugmente le taux de réponses tumorales,et donc la possibilité d’exérèsesR0 pour les tumeurs localement évoluées.

Le taux de récidives locales pour destumeurs de stade au moins T3 estdiminué par rapport à une radiothérapiepréopératoire seule.

La survie globale n’est pas améliorée.

Intensification de la radiochimiothérapiepréopératoire

• L’association d’une bichimiothérapieà la radiothérapie préopératoirea été testée dans le but d’augmenterle taux de réponses histologiquescomplètes. Deux essais randomiséssont terminés, ont été communiquésen 2009 au congrès de l’ASCO, etsont en cours de publication.
• L’essai français ACCORD 12 a randomisépour des tumeurs T3-4 rectalesune radiochimiothérapie préopératoireavec 5-FU seul versus5-FU/oxaliplatine. Cette étude estnégative pour le critère principalqu’était le taux de réponses histologiquescomplètes. Il y avait enrevanche plus de réponses majeuresdans le bras intensifié. Les donnéesde survie et les taux de récidiveslocales ne sont pas disponibles.
• L’essai italien STAR, selon la mêmerandomisation, a observé les mêmesrésultats.
• Des combinaisons de chimiothérapieset biothérapies sont actuellementtestées dans des essais dephases I et II, avec des taux de stérilisationtumorale de l’ordre de8 %, donc non différents de ceuxobservés avec du 5-FU seul.
• Pour l’instant, une intensificationde chimiothérapie concomitante nefait donc pas mieux que le 5-FUseul, en ce qui concerne les réponseshistologiques complètes. La toxicitéaiguë est en revanche augmentée.Les données de survie ne sontpas encore disponibles. Un essai similaire (PETACC6) est en coursd’inclusion avec comme objectifprincipal la survie sans récidives.

Toxicité des traitementsnéo-adjuvants

Toxicité de la radiothérapiepréopératoire

Toxicité aiguë

• Les effets aigus en cours de traitementsont l’asthénie, les nausées,la diarrhée (7 à 30 %), l’érythèmecutané.
• La toxicité augmente avec le volumeirradié, la dose par fractions, etest diminuée par l’utilisation defaisceaux multiples.
• Les complications chirurgicalesinduites sont : l’augmentationmodérée des pertes sanguines peropératoires(1000 vs 900 mL dansl’essai hollandais [21]), l’augmentationdu taux de désunions ou d’infectionspérinéales après AAP (de10 à 20 % dans le Swedish rectalcancer trial [43], de 18 à 26 % dansl’essai hollandais [21]).
• Deux méta-analyses ont montréune augmentation de la morbiditépostopératoire globale après radiothérapiepréopératoire [27, 28].
• Il n’y a pas eu d’augmentationdu taux de fistules anastomotiques,d’occlusions du grêle, oud’abcès pariétaux, dans les étudesrécentes [21, 43-46].
• Mortalité postopératoire : Quatreétudes randomisées ont montréune augmentation de la mortalitépostopératoire pouvant aller de 4 à9 %, principalement d’origine infectieuse(41 %) ou cardiovasculaire(42 %) [44, 47-49]. La mortalité aété plus fréquente chez les patientsde plus de 75 ans inclus dans cesquatre études. Ces essais ont utilisédes techniques d’irradiation à deuxfaisceaux et de larges volumes.

La toxicité précoce observée dans lesessais anciens a ensuite été réduite parl’utilisation de faisceaux multiples,une meilleure définition des volumes,et les précautions spécifiées dans laconférence de consensus sur la thérapeutiquedes cancers du rectum de1994 [50-52] (niveau 1).

Cette toxicité moindre liée à unemeilleure technique d’irradiation a étéconfirmée depuis :

• par la méta-analyse de Ooi et al. [53]étudiant spécifiquement la toxicitédes traitements adjuvants dans lesessais randomisés : revue systématique(Medline + Ovid) de 36 essaisrandomisés entre 1966 et 1998 : lesessais ayant mis en évidence unesurmortalité liée à la radiothérapieont tous utilisés une technique àdeux faisceaux. Les essais utilisanttrois faisceaux ou plus n’ont pasobservé de surmortalité postopératoire;
• par l’analyse de l’essai hollandaisrandomisé (1414 patients analysables)avec une augmentationmodérée des désunions périnéalesen cas d’amputation abdominopérinéale,des pertes sanguines augmentéesd’en moyenne 100 mL,mais pas de surmortalité postopératoire[54] (niveau 1).

Toxicité tardive

• La radiothérapie préopératoirecourte 5 × 5 Gy a entraîné une toxicitéaiguë et tardive dans les essaisrandomisés suédois Stokholm I et IIincluant 1027 patients (niveau 1) :augmentation des complicationsthrombo-emboliques (p = 0,01), desfractures osseuses (bassin et colfémoral ; p = 0,03), des occlusionsdigestives (p = 0,02) et de la mortaliténon liée au cancer [48, 55].Cette surmortalité induite a étéconfirmée dans deux métaanalyses[27, 28]. Celle du CCCG amontré que le risque était majoréaprès 75 ans, par l’utilisation demoins de trois faisceaux, et d’uneBED supérieure à 30 Gy [27].
• Chez les patients du Swedish rectalcancer trial, malgré une techniqued’irradiation à trois ou quatrefaisceaux, un résultat fonctionnelmédiocre entraînant une altérationde la qualité de vie à long terme aété observé chez 30 % des patientsen cas de radiothérapie préopératoirecontre 10 % dans le groupechirurgie seule [56].
• Une étude prospective comparantles résultats fonctionnels après TMEseule ou radiothérapie préopératoire(5 × 5 Gy) puis TME, avec étudemanométrique, a montré une augmentationde la fréquence des selleset une diminution de la compliancerectale dans le groupe radiothérapiepréopératoire. Le résultat fonctionnelétait initialement mauvais dansles deux groupes, mais s’amélioraitau bout d’un an uniquement dansle groupe non irradié (niveau 3) [57].
• L’analyse tardive des patients del’essai hollandais a montré une augmentationdes séquelles digestives,sexuelles, et une diminution desactivités quotidiennes, chez lespatients irradiés en préopératoire(niveau 1) [58]. Le taux d’incontinencefécale en cas de conservationsphinctérienne était de 61,5 %aprèsradiothérapie préopératoire contre38,8 %après chirurgie seule [59, 60].
• L’étude comparative de Dehni et al.a montré une augmentation desépisodes de diarrhée et du nombrede selles nocturnes chez lespatients irradiés, un an aprèsanastomose colo-anale et réservoiren J (niveau 3) [61].
• Comme pour toute irradiation, unrisque de cancer pelvien radioinduita été observé au cours dusuivi à long terme de l’essai hollandais[62], bien que ce risque necontrebalance pas le bénéfice lié àla réduction des récidives locales.

Toxicité de la radiochimiothérapie

La chimiothérapie induit une toxicitépropre et une surmorbidité aiguë etchronique.

• Une méta-analyse a été publiée en1999 [53].
• La mortalité liée à la radiochimiothérapiepréopératoire a été de 8,9 % vs 5 % (RT seule) dans l’essairandomisé de l’EORTC de 1984 [63].La radiothérapie comportait deuxfaisceaux, des volumes irradiéimportants, et des patients âgés ouà fort risque cardiovasculaire. Dansl’étude NSABP R03 comparantradiochimiothérapie pré- ou postopératoire,la mortalité a été de 4 %(préopératoire) vs 2,5 %(postopératoire)[64].
• La toxicité aiguë de la radiochimiothérapiepréopératoire est dominéepar la diarrhée dans près de 30 %des cas [53]. Le taux de toxicité degrades III et IV varie de 5 à 65 %selon les études. Dans l’essai randomisésuédois, 17 % des patients dugroupe radiochimiothérapie préopératoiren’ont pas eu la totalité dutraitement en raison de sa toxicité[37]. Dans l’étude de phase IILyon R0-04 utilisant une radiochimiothérapiepréopératoire avecoxaliplatine, 10 % des patients onteu une complication postopératoirenécessitant une reprise chirurgicale[65]. Dans les deux essais randomiséssimilaires de l’EORTC et de laFFCD, les toxicités de grade III/IVétaient de 15 % [39, 40].
  Horisberger a pu corréler l’intensitéde la réponse tumorale au taux decomplications anastomotiques [66].
• Toxicité tardive : l’étude comparativede Amman et al. [67] a comparéles données manométriques avantet après anastomose colo-anale surréservoir, entre deux groupes :chirurgie seule (n = 22) vs radiochimiothérapiepréopératoire puischirurgie (n = 28). La radiochimiothérapiepréopératoire a altéré lespressions de repos, et les volumestolérables, à 1 an. Le résultat étaitplus mauvais pour les anastomosescolorectales avec moignon rectalrésiduel irradié, que pour les anastomosescolo-anales (niveau 3).Dans l’étude comparative de Gervazet al. [68], par rapport à un groupechirurgie seule (anastomose coloanaleavec réservoir en J, n = 28),la radiochimiothérapie préopératoire(n = 17) a entraîné à 2 ans plusd’incontinence, de fractionnementdes selles, et de troubles de l’évacuationrectale (niveau 3). Dans lasérie de Rullier et al., après radiochimiothérapiepréopératoire etanastomose colo-anale pour destumeurs à moins de 6 cm de lamarge anale, 79 % des patientsavaient une continence correcte à2 ans (niveau 4) [69].
• La survie sans colostomie étaitsignificativement abaissée aprèsradiochimiothérapie préopératoiredans l’étude de Hassan et al., parrapport à la chirurgie d’emblée [70].

Influence des thérapeutiquesnéo-adjuvantes sur la marged’exérèse périrectale et distale.Conséquences pratiques ?

Autrement dit, est-il carcinologiquementlicite de modifier, en cas deréponse tumorale, un geste chirurgicalprévu avant traitement néo-adjuvant ?

Taux de conservationsphinctérienne

La validité carcinologique de réaliserune conservation sphinctérienne aulieu d’une amputation abdominopérinéaleen cas de très bonne réponsetumorale n’est pas prouvée.

Les taux actuels d’amputation abdominopérinéaledans les centres expertssont inférieurs à 10 %. Ce faible tauxrésulte de l’amélioration récente destechniques chirurgicales (TME, anastomosecolo-anale, résection partielledu sphincter interne) et non pas destraitements néo-adjuvants. Les sériescomparant le taux d’amputation abdominopérinéalesur deux périodes successivessont donc biaisées. Dans laplupart des séries anciennes analysantce critère, le taux moyen d’amputationabdominopérinéale était élevé, prochede 40 %, témoin d’une techniquechirurgicale imparfaite.

Une étude polonaise randomisée(316 patients) a comparé le standard(radiothérapie préopératoire courte5 × 5 Gy et chirurgie à J7) à uneradiochimiothérapie préopératoire(1,8 Gy × 28/5-FU-LV concomitantsemaines 1 et 5 puis chirurgie 4 à6 semaines après) [71, 72]. Le critèreprincipal était le taux de préservationsphinctérienne pour des tumeurs T3 etT4 du moyen et du bas rectum. Lestaux de chirurgie conservatrice étaientsimilaires dans les deux groupes :61 % vs 58 % (NS), malgré un tauxsupérieur de réponses tumorales dansle groupe radiochimiothérapie préopératoire.Le taux de marges latéraleslimites ou envahies était plus faibleaprès radiochimiothérapie préopératoire(4 % vs 13 % ; p = 0,017)(niveau 1).

Il n’y donc pas pour l’instant de donnéesfactuelles permettant de validerune modification de technique chirurgicaleen fonction de la réponse autraitement d’induction. Une étudeposant cette question capitale seraittoutefois difficile à réaliser puisqu’ilfaudrait, après réponse tumorale, tirerau sort entre amputation abdominopérinéaleet conservation sphinctérienne,ce qui semble délicat à faireaccepter aux patients.

Réponses majeureset conservation d’organe

L’augmentation des taux de réponseshistologiques complètes ou presquecomplètes a fait émerger le conceptde préservation d’organe, c’est-à-direde conservation rectale après traitementmédical seul. Cette approche estsimilaire à la stratégie utilisée dansle carcinome épidermoïde du canalanal.

Plusieurs séries de cas sont disponibles,principalement brésiliennes etitaliennes.

Les travaux de Habr Gama et al. suggèrentqu’en cas de réponse complèteclinique, après exérèse locale de lacicatrice résiduelle, et en l’absence derésidu tumoral envahissant la musculeuse(T2), une surveillance simplepeut être proposée sans compromettrele résultat carcinologique [73].

Dans la série de Lezoche et al., les tauxde récidives locales et métastatiquesn’étaient pas différents après réponsemajeure, que l’on réalise une proctectomietotale avec TME, ou une exérèsetransanale du résidu tumoral [74].

Le niveau de preuve de cette nouvellestratégie est pour l’instant limité. C’estpour cette raison que l’essai GRECCAR2est actuellement en cours, qui randomise,en cas de réponse cliniquemajeure après radiochimiothérapiepréopératoire, entre exérèse locale etchirurgie radicale. Il n’est bien sur paslicite actuellement de choisir cettestratégie en dehors du cadre d’uneétude contrôlée.

Conclusion

Lorsque l’indication d’un traitementnéo-adjuvant a été retenue et si latumeur est d’emblée résécable, lestandard actuel est une radiochimiothérapieconcomitante, étalée sur5 semaines, comportant une dosetotale de 45 Grays, en association avecdu 5-FU. La capécitabine, forme oraledu 5-FU est équivalente au 5-FU intraveineuxen termes d’efficacité, avecun profil de toxicité différent.

La radiochimiothérapie préopératoireaugmente le taux de réponse tumorale.Elle diminue le taux de récidive localepar rapport à la radiothérapie seulepour les tumeurs T3-T4 (grade A). Elleaugmente les chances d’exérèse curativepour les tumeurs évoluées, nonrésécables d’emblée (grade A). Elle n’apas d’impact sur la survie globale à5 ans. Elle majore la toxicité aiguë(grade A) et probablement tardive surles fonctions digestive, urinaire etgénitale.

Pour les tumeurs du tiers moyen et dutiers inférieur du rectum (pôle inférieurà moins de 10 cm de la margeanale), une radiochimiothérapie préopératoireest recommandée pour lestumeurs T3-T4 et /ou présumées N+(grade A). Toutefois, pour les tumeursT1-T2 présumées N+ et pour lestumeurs T3N0 du moyen rectumavecun envahissement limité du mésorectumsur l’IRM, certains experts dugroupe de travail considèrent quel’option d’une chirurgie d’emblée peutêtre discutée en RCP si une exérèseoptimale avec des marges saines peutêtre réalisée, car ces tumeurs comportentun faible risque de récidive locale.

La radiothérapie préopératoire n’estpas recommandée pour les tumeurs T1ou T2 N0.

Pour les tumeurs du tiers supérieur durectum (pôle inférieur entre 10 et15 cm de la marge anale), le groupene peut émettre de recommandationssur la réalisation d’une radiothérapiepréopératoire en l’absence de donnéesconcluantes et cohérentes. Cependant,une radiochimiothérapie préopératoiredoit être discutée pour les tumeurslocalement évoluées.

Chez les patients de plus de 80 ans,fragilisés (OMS = 2), ou ayant unecontrindication au 5-FU, une radiothérapiecourte de 5 × 5 Grays en unesemaine peut être discutée, suivie dela chirurgie une semaine après. Danscette situation, et en cas de tumeurlocalement évoluée, le délai entrel’irradiation et la chirurgie peut êtreprolongé afin d’obtenir une meilleureréponse tumorale et pouvoir réaliserune exérèse R0.

Dans tous les cas, des critères de qualitéde la radiothérapie doivent êtrerespectés :

• le protocole d’irradiation, doit êtreréalisé à l’aide des rayons X d’unaccélérateur linéaire > 10 MV. Levolume traité comprend le volumetumoral macroscopique, le mésorectumavecune marge de 5 mm, et nedépasse pas l’interligne L5-S1 enhaut et 3 cm sous le pôle inférieurde la tumeur en bas. Le traitementest réalisé le plus souvent par 3 ou4 faisceaux. La préparation est réaliséesi possible par simulation virtuellepar un scanner-simulateur ;
• la chirurgie rectale doit être programméeau minimum 4 semainesaprès la fin de l’irradiation. Laréponse tumorale semble d’autantplus importante que le délai entreirradiation et chirurgie est long.

Pour conclure, il paraît utile d’insistersur le caractère pluridisciplinaire de ladécision thérapeutique, après réalisationd’un bilan locorégional optimalpermettant au mieux de classer latumeur en fonction de son pronostic.La discussion devrait avoir lieu enprésence d’un radiologue, d’un radiothérapeute,d’un oncologue, d’unchirurgien colorectal, voire d’un oncogériatre.La décision de proposer untraitement néo-adjuvant doit être prisenon seulement en tenant compte dubénéfice statistiquement significatifdémontré par les grands essais randomisés,mais également en ayantconscience des conséquences potentiellementnéfastes d’un tel traitementdans le contexte individuel du patient.

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Les 5 points forts

• L’objectif du bilan morphologique locorégional préthérapeutique des cancers du rectum est de prédire le risque d’envahissement des marges chirurgicales.
• De ce bilan, découle l’indication de traitement néo-adjuvant, et du type de chirurgie
• Deux examens sont pertinents : l’échographie endorectale pour les tumeurs débutantes (T1, T2), et l’IRM rectale pour les tumeurs évoluées (T3, T4), afin de mesurer la marge circonférentielle.
• Pour les tumeurs T3, T4, et/ou présumées N+, un traitement néo-adjuvant par radiochimiothérapie de type 45 Grays/5-FU en 5 semaines est recommandé, car il diminue le risque de récidives locales, au prix d’une surmorbidité aiguë et tardive.
• Si une chirurgie optimale avec exérèse du mésorectum est réalisée, la radiochimiothérapie préopératoire n’augmente pas la survie globale et ne modifie pas le taux de conservation sphinctérienne.