Atteinte gastrique au cours des polyposes digestives

Objectifs pédagogiques

Connaître la fréquence, les caractéristiques et le risque évolutif des lésions gastriques au cours des polyposes digestives.

Introduction

Les polyposes digestives sont des maladies rares, souvent héréditaires, polymorphes sur le plan clinique, ­histologique et génétique [1]. Elles prédisposent pour la plupart à l’apparition d’un adénocarcinome colorectal et seraient impliquées dans la ­survenue d’au moins 1 % des adénocarcinomes coliques [1].

On peut distinguer (Tableau 1) :

  • les polyposes digestives adénomateuses : polypose adénomateuse familiale liée à une mutation du gène APC dans ses formes classique et atténuée (transmission autosomique dominante) et polypose associée à une mutation bi-allélique du gène MUTYH (transmission auto­somique récessive),
  • les polyposes digestives hamartomateuses : polypose juvénile ; polypose de Peutz-Jeghers ; maladie de Cowden ; syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba et syndrome de Cronkhite-Canada. Toutes ces affections sont à transmission auto­somique dominante.

Les polyposes hyperplasiques et festonnées correspondent à des entités rares, de présentation soit sporadique soit familiale, dont le déterminisme génétique n’est pas connu. Elles ne comportent classiquement pas ­d’atteinte gastrique de telle sorte qu’il n’en sera pas question.

Les atteintes gastriques sont ­fréquentes dans les polyposes digestives et parfois associées à un risque de développer un cancer gastrique [1]. Le but de cet article était d’effectuer une mise au point des lésions gastriques observées au cours des polyposes digestives, de préciser leur fréquence, leurs manifestations cliniques, leurs aspects histologiques, ainsi que la surveillance et les traitements qu’elles requièrent. Le syndrome de Lynch (anciennement appelé syndrome HNPCC – Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), quant à lui, correspond à la plus ­fréquente des formes héréditaires des cancers colorectaux et est associé à une augmentation modérée du risque de cancer gastrique. Le risque absolu est néanmoins faible, évalué aux alentours de 1 %. Il ne sera pas question de ce syndrome dans cette revue dans la mesure où il n’existe pas, par ­définition, de polypose colorectale.

Polyposes adénomateuses

Polypose adénomateuse familiale et variantes

Définition : La polypose adéno­mateuse familiale (PAF) est la moins rare des polyposes digestives, avec une incidence à peu près égale à 1:10 000 habitants [1]. Elle survient avec une égale fréquence chez l’homme et chez la femme et est caractérisée par la présence de multiples adénomes dysplasiques (habituellement plus de 100), localisés au niveau du côlon, du rectum, du grêle, du duodénum et de l’estomac. En l’absence de traitement, le risque de développer un cancer du côlon est de 100 %, habituellement vers l’âge de 30-50 ans [2]. Les critères diagnostiques de la PAF sont résumés dans le Tableau 2.

Le syndrome de Gardner est une forme particulière de PAF dans laquelle les manifestations extra-coliques sont prédominantes, à type d’anomalies dentaires (dents surnuméraires ou impactées), de lésions osseuses (ostéome frontal ou maxillaire), de lésions cutanées (kystes épidermiques) ou des tissus mous (fibrome, lipome, tumeurs cartilagineuses, rhabdomyosarcome, liposarcome, tumeurs ­desmoïdes intra-abdominales) [2].

Le syndrome de Turcot est également une forme particulière de PAF, au cours de laquelle les malades développent des tumeurs cérébrales à type de médulloblastome [2].

Génétique : La PAF est une maladie, de transmission autosomique dominante, liée à une mutation constitutionnelle du gène APC (adenomatous polyposis coli), localisé sur le chromosome 5 (5q21-22) [2].

Atteinte gastrique (Tableau 1) : Au cours de la PAF, l’estomac peut être le siège d’une polypose gastrique. Deux types de polypes sont individualisés : des adénomes tubuleux ou tubulo-­villeux dysplasiques et des polypes glandulo-kystiques fundiques.

 

Tableau 1. Polyposes du tractus gastro-intestinal et atteinte gastrique [1]

MaladieIncidenceGèneFréquence
des
mutations
Histologie
polypes
gastriques
Surveillance
Début
(ans)
Rythme
(ans)
POLYPOSES ADéNOMATEUSES
PAF1:10 000APC80-90 %AD, PGK25-303 (1 à 5)
PAF atténuée< 1:10 000APC0-30 %AD, PGK25-303 (1 à 5)
Polypose associée à MUTYH< 1:10 000MUTYH15-20 %AD, PGK25-301 à 2
POLYPOSES HAMARTOMATEUSES
Polypose juvénile1:100 000SMAD4
BMPR1A
40 %PJ15 -251 à 3
Syndrome de Peutz-Jeghers1:150 000STK1190 %PPJ83
Syndrome de Cowden1:200 000PTEN80 %PH, PJ, PPJ15 ?2 ?
Syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba  Rare PTEN ?PH15 ?2 ?
Syndrome de Cronkhite-CanadaRare??PH? 

Tableau 2. Critères diagnostics de la polypose adénomateuse familiale [2]

1. ≥ 100 adénomes colorectaux
2. ou présence d’une mutation germinale du gène APC
3. ou présence d’un antécédent familial de polypose adénomateuse familiale et le diagnostic
d’un nombre quelconque d’adénomes, quel que soit l’âge du sujet

Adénomes dysplasiques : Des adénomes tubuleux ou tubulo-villeux dysplasiques sont retrouvés dans ­l’estomac de 6 à 14 % des patients ayant une PAF [3]. Ils sont souvent multiples, parfois isolés, sessiles et souvent de petite taille, plus souvent localisés au niveau de l’antre (des adénomes duodénaux étant diagnostiqués chez 40 à 92 % des malades) [3]. Leur apparition pourrait être favorisée par l’existence de lésions de gastrite ­chronique atrophique induite par une infection par Helicobacter pylori, et ils seraient plus fréquents chez les sujets présentant une mutation à la partie centrale du gène APC. Ils peuvent ­survenir indépendamment de la présence de polypes glandulo-kystiques et peuvent parfois être découverts ­fortuitement lors de l’analyse micro­scopique de biopsies d’une muqueuse gastrique macroscopiquement normale [3]. Histologiquement ces polypes se présentent sous la forme de lésions planes ou saillantes, sessiles ou pédiculées (Figure 1). Ils sont composés de glandes et de structures villeuses, présentant des lésions dysplasiques (ou de néoplasie intra-épithéliale), bordées de cellules cylindriques au cytoplasme basophile, au noyau élargi, pseudo­stratifié avec des mitoses, souvent de cellules caliciformes et parfois de ­cellules de Paneth (Figure 1). Dans les lésions de néoplasie intra-épithéliale de haut grade les anomalies architecturales sont plus sévères avec des fusions glandulaires, les atypies nucléaires et l’activité mitotique étant également plus marquées [2].

 

Polypes glandulo-kystiques : Des polypes fundiques glandulo-kystiques fundiques sont diagnostiqués chez 12 % à 93 % des patients ayant une PAF, alors qu’ils ne sont retrouvés que chez moins de 2 % des sujets de la population générale [4]. Leurs caracté­ristiques épidémiologiques et moléculaires sont distinctes des polypes glandulo-kystiques sporadiques. Dans la PAF, leur apparition serait liée à l’existence d’une mutation germinale du gène APC, alors les polypes ­glandulo-kystiques sporadiques ­présentent plutôt des mutations du gène codant pour la b-caténine [4]. Dans la PAF les polypes glandulokystiques sont en outre plus nombreux et plus diffusément répartis dans l’estomac, au nombre de plusieurs dizaines à plusieurs centaines, localisés au niveau du corps et de l’antre et mesurant généralement moins de 5 mm de grand axe4. Ils se présentent sous la forme de lésions surélevées rougeâtres ou ayant la même couleur que la muqueuse gastrique normale [4]. Histologiquement, ces polypes, rétentionnels, sont composés de glandes dilatées, microkystiques, bordées de cellules cylindriques sécrétantes et de cellules principales et bordantes (Figure 2). Le chorion est œdémateux peu inflammatoire et ne renferme pas de faisceau musculaire lisse [4].

Ces polypes glandulokystiques fundiques ont longtemps étaient consi­dérés comme des lésions totalement bénignes, sans risque évolutif péjoratif [3]. Ces dernières années des lésions dysplasiques ont pourtant été rap­portées dans des polypes glandulo-kystiques de malades ayant une PAF, au niveau de l’épithélium fovéolaire de surface [4,5]. Il s’agit plutôt de lésions dysplasiques de bas grade mais ­d’exceptionnelles observations de lésions dysplasiques de haut grade [5] et d’adénocarcinomes invasifs ont été rapportés dans la littérature [4]. Ces cas suggèrent que les polypes glandulo-kystiques dans le cadre de la PAF seraient des lésions pré-néoplasiques, mais avec un risque de dégénérescence exceptionnelle. L’apparition des lésions dysplasiques pourrait être liée à l’existence de mutations particulières du gène APC [5]. Les traitements prolongés par inhibiteurs de la pompe à protons favoriseraient également la survenue de polyposes fundiques glandulo-kystiques, ayant les mêmes caractéristiques morphologiques et moléculaires que les polypes glandulo-kystiques sporadiques [4].

Malgré l’existence de lésions pré-­néoplasiques gastriques, le risque de transformation cancéreuse des polypes gastriques dans la PAF demeure très faible et le risque de cancer gastrique, dans la population occidentale des malades ayant une PAF, serait similaire à celui de la population générale. Chez les sujets asiatiques, le risque de cancer gastrique des patients ayant une PAF serait supérieur à celui de la population générale, avec un taux de cancers gastriques de 4,2 % chez les Coréens et 2,1 % chez les Japonais [4].

Surveillance (Tableau 1) : Dans la PAF Burt recommande la réalisation de fibroscopies gastriques tous les ans ou tous les 3 ans, en fonction du nombre de polypes [4], certains auteurs recommandant l’exérèse des polypes de grande taille (taille > 7 mm). Le risque de dégénérescence et de transformation néoplasique des lésions gastriques étant faible, la surveillance endoscopique est surtout conditionnée par le nombre et l’évolution d’éventuels polypes duodénaux. La première fibroscopie gastrique est généralement réalisée vers l’âge de 25-30 ans, puis tous les 1 à 5 ans (en moyenne 3 ans), en fonction du nombre de polypes gastriques et duodénaux, de leur taille, et du degré de dysplasie [6,7]. Le traitement chirurgical par gastrectomie partielle ou totale n’est réservé qu’aux cas ou le traitement endoscopique est impossible, notamment en cas de lésions multiples, de grande taille, ­présentant des lésions néoplasiques intra-épithéliales de haut grade.

Figure 1. Adénome tubuleux antral avec dysplasie de bas grade, chez un malade ayant une polypose adénomateuse familiale

Figure 2. Polype glandulo-kystique fundique chez un malade ayant une polypose adénomateuse familiale

Polypose adénomateuse familiale atténuée

Définition : La polypose adénomateuse familiale (PAF) atténuée correspond à une forme particulière de PAF, décrite en 1990, et caractérisée par une ­polypose colo-rectale, avec un nombre de polypes inférieur à la PAF classique [2]. Le nombre de polypes varie d’une dizaine à une centaine (en moyenne 30 polypes), prédominant au niveau du côlon proximal [2]. Ces polypes sont des polypes adéno­mateux et parfois festonnés. Chez ces sujets, les adénocarcinomes coliques surviennent plus tardivement, à un âge moyen de 55-60 ans. Les critères diagnostiques de la PAF atténuée sont résumés dans le Tableau 3.

Génétique : Par rapport à la PAF classique les mutations constitutionnelles du gène APC dans la PAF atténuée sont distinctes plus souvent au niveau des extrémités proximales 5’ (avant le ­codon 158, exons 3 et 4), et distales 3’ (après le codon 1596, exon 15), quelques cas de mutations ayant été rapportés au niveau des exons 6 et 9 [2,4].

Atteinte gastrique : Comme dans la PAF classique, il existe souvent de multiples polypes glandulokystiques fundiques de petite taille dans la PAF atténuée, et/ou des adénomes ­tubuleux ou tubulo-villeux dysplasiques. La fréquence de l’atteinte gastrique est toutefois difficile à établir actuel­lement.

Le risque de transformation cancéreuse de ces polypes gastriques est faible, de très rares cas d’adénocarcinomes gastriques ayant été rapportés dans le cadre d’une PAF atténuée dans la littérature. Le risque de cancer gastrique ne dépasserait pas 1 % [4].

Surveillance (Tableau 1) : Burt recommande la même surveillance endoscopique que dans la PAF classique avec une fibroscopie gastrique tous les ans ou tous les 5 ans (en moyenne, tous les 3 ans) avec des biopsies multiples et une exérèse endoscopique des polypes les plus volumineux [4]. Les polypes avec lésions dysplasiques, notamment de haut grade doivent être réséqués complètement, endoscopiquement ou si cela s’avère impossible par gastrectomie partielle [4]. Comme pour la PAF classique, la surveillance pourrait débuter vers l’âge de 25-30 ans [7].

Tableau 3. Critères diagnostics de la polypose adénomateuse familiale atténuée [2]

Pas encore consensuels :
– Contexte familial avec caractère autosomique dominant des adénomes.
– Un nombre moindre d’adénomes colorectaux (10 à 100, moyenne 30).
– Présence d’une mutation germinale du gène APC.

Polypose adénomateuse associée à une mutation bi-allélique du gène MUTYH

Définition : Cette polypose colique a été décrite pour la première fois en 2002 [2]. Elle est caractérisée par l’existence d’une polypose adénomateuse colorectale de phénotype atténué (avec un nombre de polypes colorectaux généralement compris entre 10 et 100), parfois associé à une polypose duodénale [2]. Les critères diagnostiques sont résumés dans le Tableau 4.

Génétique : Les patients présentent des mutations du gène MUTYH, impliqué dans le système BER (base exision repair) protégeant l’ADN des lésions oxydatives. Il s’agit d’une maladie de transmission autosomique récessive.

Atteinte gastrique : Dans une série de 150 patients, Vogt et al. retrouvaient des lésions gastriques chez 9 % des patients, avec la présence d’adénomes gastriques chez 4 patients (3 %) et de polypes glandulo-kystiques fundiques chez 9 autres patients (6 %) [8]. Trois cas de cancers gastriques étaient ­rapportés dans cette série, mais leur incidence n’était pas supérieure à celle de la population générale [8]. Des mutations de MUTYH ne sont que rarement observées dans les cancers gastriques des sujets de la population générale, et ne semblent pas être un élément majeur de la cancérogenèse gastrique [8].

Surveillance (Tableau 1) : Les lésions gastriques sont rares dans la polypose adénomateuse associée à une mutation du gène MUTYH et elles n’ont qu’un faible risque de dégénérescence. Il existe toutefois un consensus dans la littérature suggèrant néanmoins que les patients ayant ce type de polypose bénéficient de la même surveillance endoscopique que les malades ayant une PAF (notamment pour le dépistage et le suivi des adénomes duodénaux, présents chez 17 % à 25 % des malades) [8]. La surveillance par fibroscopie œso-gastro-duodénale devrait débuter vers l’âge de 25-30 ans et être annuelle ou bi-annuelle avec des biopsies multiples et une exérèse endoscopique des polypes les plus volumineux [8]. Les polypes avec lésions dysplasiques, notamment de haut grade doivent être réséqués complètement, endoscopiquement, ou si cela s’avère impossible par gastrectomie partielle [8].

Polyposes hamartomateuses

Polypose juvénile

Définition : La polypose juvénile est une polypose hamartomateuse, affectant à des degrés divers le tractus ­gastro-intestinal, et parfois associée à d’autres malformations. Il s’agit d’une maladie rare dont l’incidence est ­comprise entre 0,6 et 1/100 000 habitants [2].

Les critères diagnostiques de la polypose juvénile sont résumés dans le Tableau 5.

Historique : La polypose juvénile a été décrite pour la première fois en 1964. Elle est habituellement familiale mais peut-être sporadique.

Tableau 4. Critères diagnostics de la polypose adénomateuse associée à une mutation du MUTYH [2]

Pas encore consensuels :
– Découverte à l’âge adulte de multiples adénomes colorectaux (> 10)
– Dans un contexte autosomique récessif (antécédents familiaux de cancer colique ou de polypose)
– Avec une mutation constitutionnelle du gène MUTYH
 Exclure les diagnostics de polypose familiale adénomateuse atténuée et de syndrome de Lynch

Tableau 5. Critères diagnostics de la polypose juvénile [2]

Au moins l’un des critères présent :
1. Plus de 3 à 5 polypes juvéniles colorectaux,
2. Présence de polypes juvéniles tout le long du tractus gastro-intestinal,
3. Un nombre quelconque de polypes juvéniles chez un sujet ayant un antécédent familial
de polypose juvénile.
Les autres polyposes hamartomateuses doivent être exclues par l’examen clinique
et anamoto-pathologique.

Clinique : Quatre variétés de polypose juvénile sont individualisées : la polypose juvénile infantile, la polypose juvénile colique, la polypose juvénile généralisée et la polypose juvénile gastrique.

Les critères diagnostiques de la polypose juvénile sont résumés dans le Tableau 8.

  • La polypose juvénile infantile est la forme la plus sévère avec une atteinte de tout le tractus gastro-intestinal. La maladie débute précocement chez l’enfant, consultant pour des rectorragies, une invagination intestinale aiguë ou une entéropathie avec perte protéique. Des anomalies congénitales sont souvent associées, à type de mal­rotation intestinale, diverticule de Meckel, fistule ombilicale, lymphangiome mésentérique, hydrocéphalie, hypertélorisme, ectopies testiculaires, malformations cardiaques et uro-génitales, d’orteil surnuméraire, de malformations pulmonaires artério-veineuses, d’ostéo­arthropathie hypertrophique ou de fibrose rétropéritonéale. Il n’existe pas de contexte familial dans cette forme particulière de polypose juvénile infantile.
  • Les polyposes juvéniles colique ou généralisée sont des polyposes avec transmission autosomale dominante, atteignant l’ensemble du tractus digestif. Elles peuvent être diagnostiquées au décours d’hémorragies digestives, d’occlusions, d’un bilan d’anémie, de douleurs abdominales ou de diarrhée.
  • La polypose juvénile gastrique, sans atteinte colique, est une entité rare rapportée pour la première fois en 1979. Moins de 50 cas sont actuellement décrits dans la littérature, associés dans de rares cas à une maladie de Rendu-Osler. Il est encore difficile de déterminer s’il s’agit d’une entité à part entière ou d’une forme phénotypique particulière de polypose juvénile [9].

Génétique : Des mutations des gènes SMAD4 et BMPR1A sont identifiées chez 40 % des malades, ces gènes étant impliqués dans la transduction du signal médié par le TGFb.

Atteinte gastrique : Dans la polypose généralisée juvénile, l’estomac est atteint dans environ 14 % des cas, le côlon et le rectum dans 98 % des cas, le duodénum dans 2 % des cas et le jéjunum et l’iléon dans 6 % des cas. L’atteinte gastrique semble plus fréquente en cas de mutation du gène SMAD4 que de mutation du gène BMPR1A. Macroscopi­quement les polypes sont plus souvent pédiculées et souvent de petite taille, mesurant de quelques millimètres à moins de 1 à 2 cm. Ils ont un aspect rougeâtre, lobulé, en rapport avec des ulcérations de surface et des remaniements inflammatoires. à la coupe ils renferment des glandes dilatées, avec un contenu mucoïde. La muqueuse entre les polypes a un aspect normal ou peut présenter des aspects de gastropathie hypertrophique [9].

Histologie : Au niveau du côlon et du grêle les polypes juvéniles apparaissent sous la forme de lésions ­polypoïdes ulcérées en surface et renfermant dans leur axe des glandes dilatées, bordées de cellules sécrétantes au noyau basal régulier [2]. Le chorion en périphérie est œdémateux, souvent très inflammatoires. Il ne comporte pas habituellement de fibres musculaires lisses [2]. Certains polypes, notamment dans le cadre de mutation de SMAD4, pourraient présenter au sein du chorion des vaisseaux dystrophiques [10].

L’aspect histologique des polypes juvéniles dans l’estomac est différent (Figure 3). Ils ont en effet morphologiquement un aspect très similaire aux polypes hyperplasiques (Figure 4) et aux polypes de Peutz-Jeghers (Figure 5) (Tableau 6) [10].

Figure 3. Polype juvénile gastrique

Figure 4. Polype hyperplasique gastrique

Figure 5. Polype de Peutz-Jeghers gastrique

Les polypes juvéniles gastriques sont caractérisés par une hyperplasie fovéolaire, avec un chorion œdémateux et inflammatoire (Figure 3) [10]. Ils se différencieraient des polypes hyperplasiques composés de glandes plus allongées et rectilignes (Figure 4), par des dilatations glandulaires plus marquées, des modifications architecturales avec des glandes plus désorganisées en taille et en forme, avec des glandes ramifiées et des projections villiformes (Figure 2) (Tableau 6) [10]. Dans les polypes de Peutz-Jeghers les glandes sont groupées en amas, ­dissociées par des fibres musculaires lisses hyperplasiques (Figure 5) (Tableau 6) [10]. Le chorion dans les polypes juvéniles est souvent plus inflammatoire et ne renferme pas de fibres musculaires lisses, à la différence des polypes de Peutz-Jeghers et de certains polypes hyperplasiques (Tableau 6) [10]. Les érosions de surface sont également plus fréquentes dans les polypes juvéniles.

Le diagnostic différentiel entre polypes hyperplasiques gastriques, polypes juvéniles et de Peutz-Jeghers est ­souvent difficile, et la reproductibilité diagnostique, même entre pathologistes experts, est mauvaise [10]. La concordance diagnostique n’était que de 41 % pour les polypes juvéniles, 54 % pour les polypes de Peutz-Jeghers et 73 % pour les polypes hyperplasiques lors de la relecture au microscope de 56 polypes gastriques, réalisée par 5 pathologistes experts dans l’étude de Lam-Himlin et al. [11].

Des lésions dysplasiques sont parfois observées dans les polypes juvéniles, notamment lorsque leur taille dépasse 1 cm. Dans la série de Jass et al., des lésions dysplasiques de bas grade étaient observées dans 12 % des polypes juvéniles et des lésions dysplasiques de haut grade dans 3 % des polypes juvéniles [12]. Les lésions ­dysplasiques étaient plus fréquentes en cas de mutation du gène SMAD4 que du gène BMPR1A dans la série de Handra-Luca et al. [10].

évolution : La polypose juvénile est un facteur de risque de développer un adénocarcinome du tractus gastro-intestinal, le risque paraissant plus élevé chez les sujets ayant une polypose juvénile généralisée par rapport aux sujets ayant une polypose juvénile colique. Pour Dunlop le risque de cancer gastrique dans la polypose juvénile serait de l’ordre de 15 à 21 % [6]. Le risque de cancer gastrique serait plus élevé dans les polyposes juvéniles avec mutation du gène SMAD4 qu’en cas de mutation de BMPR1A.

Tableau 6. Caractéristiques morphologiques des polypes hyperplasiques, des polypes juvéniles et des polypes de Peutz-Jeghers de l’estomac [13]

 Polype de Peutz-JeghersPolype juvénilePolype hyperplasique
épithéliumNormalNormal ou érodéParfois érodé, souvent régénératif
GlandesRegroupées en amas, dissociées
par des faisceaux musculaires lisses
Désorganisées, de taille et de forme
variables. Souvent dilatées, parfois
projections villiformes
Linéaires, de petite taille, souvent
bien organisées (parfois désorganisées
en cas d’érosion)
ChorionNormalœdémateux et inflammatoireNormal ou inflammatoire
Fibres musculairesFaisceaux court ou épais non connectés
à la musculaire muqueuse
Absente Faisceaux musculaires connectés
à la musculaire muqueuse

 

évolution et surveillance (Tableau 1) : En raison du risque de transformation néoplasique Howe et al. recommandent de débuter la surveillance endoscopique, par fibroscopie haute et coloscopie, dès 15 ans, ou plus ­précocement en cas de symptômes cliniques [13]. Si le bilan endoscopique est normal ils conseillent de renouveler les fibroscopies tous les 3 ans. En présence de polypes, ils conseillent de tous les réséquer endoscopiquement et d’effectuer une surveillance annuelle, puis tous les 3 ans en cas de disparition complète des lésions [13]. Dunlop et al. recommandent de débuter la surveillance endoscopique dés l’âge 25 ans avec une endoscopie de contrôle tous les ans ou tous les 2 ans [6]. Wirtzfeld et al. recommandent de débuter la ­surveillance endoscopique dès l’âge de 15 ans et en l’absence de lésion ­gastrique, d’effectuer une surveillance endoscopique tous les 3 ans [14]. En cas de polypose, ils conseillent l’exérèse endoscopique des polypes, puis une surveillance endoscopique à 1 an, puis à 3 ans si elle s’avère négative [14]. En cas de polypose diffuse, non résécable endoscopiquement, ils conseillent la réalisation d’une gastrectomie partielle [14]. Pour les patients ayant une mutation de SMAD4, Sayed et al. recommandent la réalisation d’une fibroscopie tous les ans ou tous les 3 ans [15]. Chez les sujets ayant une mutation de BMPR1A ou en l’absence de mutation, ils recommandent de réaliser une fibrocopie de contrôle tous les 5 ans [15]. La gastrectomie prophylactique n’est pas recommandée. Le traitement chirurgical, par gastrectomie partielle ou totale, ne devrait être réservé qu’aux complications (notamment hémorragiques, ou d’entéropathie exsudative majeure), ou au traitement des polypes dysplasiques ou transformés, ou trop nombreux ou trop volumineux pour être traités endoscopiquement.

 

Syndrome de Peutz-Jeghers (PJ)

Définition et historique : Le syndrome de Peutz-Jeghers (PJ) est une affection familiale à transmission autosomique dominante, décrite par Peutz en 1921 [2]. Les critères diagnostiques du syndrome de Peutz-Jeghers sont résumés dans le Tableau 7.

Génétique : La mutation du gène LKB1/STK11, localisé sur le chromosome 19p13.3, codant pour une sérine/thréonine protéine kinase, est présente chez 30 à 80 % des malades ayant un syndrome de PJ. Ce gène suppresseur de tumeur, contrôlerait les processus apoptotiques régulés par le gène p53.

Tableau 7. Critères diagnostics du syndrome de Peutz-Jeghers [2]

Au moins l’un des critères présent :
1. Plus de 3 polypes de Peutz-Jeghers confirmés à l’examen anatomo-pathologique
2. Un nombre quelconque de polypes de Peutz-Jeghers chez un sujet ayant un antécédent
familial de polypose de Peutz-Jeghers
3. Pigmentation cutanéo-muqueuse caractéristique chez un sujet ayant un antécédent familial
de polypose de Peutz-Jeghers
4. Pigmentation cutanéo-muqueuse caractéristique chez un sujet ayant un nombre quelconque
de polypes de Peutz-Jeghers.

Clinique : Plus de la moitié des patients présentent des manifestations cliniques avant l’âge de 20 ans. En plus de la pigmentation cutanéo-muqueuse, une atteinte extra-intestinale peut être observée à type de polypes des fosses nasales, de pathologie thyroïdienne (adénome, goître, cancer thyroïdien), de pathologie mammaire (fibro-adénome, mastopathie fibro-kystique, cancer du sein), de pathologie gonadique (tumeurs ovariennes, tumeur à cellules de Sertoli testiculaire), de pathologie utérine (polype endocervical, polype endométrial), de pathologie urologique (polype vésical, polype du bassinet), de pathologie surrénalienne (hyperplasie micronodulaire surrénalienne), de pathologie pulmonaire (adénome bronchique, cancer pulmonaire), de pathologie hépatique (hamartome, kyste biliaire, cancer de la vésicule et des voies biliaires) et de pathologie pancréatique (tumeurs pancréatiques) [2].

Atteinte gastrique : Les polypes ­gastriques sont présents chez 20 à 50 % des malades ayant une maladie de PJ, et sont généralement diagnostiqués entre 15 et 25 ans. Ils sont asymptomatiques ou peuvent être à l’origine de saignements avec anémie, d’obstruction pylorique ou d’entéropathie.

Histologie : Histologiquement les lésions sont caractérisées par une hyperplasie fovéolaire avec des cryptes classiquement dilatées, en amphores. Elles sont bordées de cellules cylindriques à pôle muqueux fermé de type pylorique, avec quelques cellules endocrines, sans atypie nucléaire. Il existe typiquement une hyperplasie de fibres musculaires entres les cryptes, pouvant atteindre l’épithélium de ­surface (Figure 5). Le chorion renferme fréquemment des vaisseaux avec une paroi parfois épaissie dystrophique et une média hyperplasique. Le chorion est habituellement non ou peu inflammatoire. Le diagnostic différentiel entre polype de Peutz-Jeghers, polype juvénile et polype hyperplasique gastrique est néanmoins difficile pour le pathologiste [10]. Des lésions dysplasiques ne sont que rarement observées dans des polypes de type Peutz-Jeghers [16]. Elles sont visibles à la partie superficielle du polype, avec des aspects de bifurcations glandulaires, d’aspects polyadénoïdes, bordées de cellules aux noyaux plus atypiques, avec des pseudostratifications nucléaires et des mitoses. Le risque de transformation carcinomateuse des polypes de type PJ est difficile à évaluer. Ces polypes hamartomateux ont longtemps été considérés comme bénins mais ils pourraient faire l’objet d’une transformation carcinomateuse, probablement selon une séquence hamartome-dysplasie-cancer.

Pour Dunlop le risque de cancer gastrique serait de l’ordre de 5 à 10 % [6]. D’après la métaanalyse de Giardiello et al., la fréquence de l’adénocarcinome gastrique serait de l’ordre de 30 % chez les sujets ayant un syndrome de PJ avec un diagnostic à un âge moyen de 30 ans (extrêmes 10-61 ans) [17]. Le risque augmentant avec l’âge du sujet et la taille des polypes, notamment lorsque leur taille dépasse 1 cm, mais surtout 3 cm. Les sujets ayant un syndrome de PJ sont également exposés au développement d’autres cancers, notamment des cancers du sein, du pancréas, du poumon, de l’ovaire et du testicule [2].

Surveillance et traitement (Tableau 1) : En raison du risque potentiel de dégénérescence certains auteurs préconisent la réalisation d’une fibroscopie œsto-gastro-duodénale tous les ans avec l’exérèse de tous les polypes notamment ceux dont la taille dépasse 1 à 1,5 cm, ou suspect macroscopiquement [14]. Certains auteurs préconisaient de débuter la surveillance à l’âge de 20-25 ans [6,14,18], mais des recommandations récentes conseillent de pratiquer la première endoscopie dès l’âge de 8 ans [19]. En présence de polypes, une fibroscopie de contrôle devrait être réalisée tous les 3 ans. En l’absence de polype, une nouvelle fibroscopie devrait être réalisée à l’âge de 18 ans puis des fibroscopies de contrôle réalisées tous les 3 ans, jusqu’à l’âge de 50 ans [19]. D’autres auteurs avaient précédemment préconisé une surveillance tous les 2 ans [14], 3 ans [6] ou tous les 2 à 5 ans en fonction de la découverte ou non de polypes [18].

La chirurgie n’est réservée qu’aux complications aiguës ou aux transformations adénocarcinomateuses ­avérées. Elle ne devrait être qu’exceptionnellement discutée dans les cas où le nombre de polypes est trop important ou leur taille trop volumineuse (supérieure à 3 cm), pour envisager une exérèse endoscopique.

Syndrome de Cowden (syndrome des hamartomes multiples)

Définition : Le syndrome de Cowden est une génodermatose autosomique dominante rare. Son expression phénotypique est variable mais elle associe habituellement des manifestations cutanéo-muqueuses, des malformations osseuses (notamment une macrocéphalie) et des hamartomes d’origine endo, ecto et mésodermique, au niveau cutané, thyroïdien et digestif, avec notamment une polypose hamartomateuse gastro-intestinale [2]. Les ­critères diagnostiques sont résumés dans le Tableau 8.

Historique : Cette entité a été décrite en 1963, du nom de la famille des ­premiers malades identifiés. Moins de 300 cas sont actuellement rapportés dans la littérature.

Pathogénie : Cette affection est en rapport avec une mutation du gène PTEN 10q22-23. La maladie de Cowden et le syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba (BRRSS), caractérisées par des mutations du gène PTEN, sont actuellement considérées comme étant deux manifestations phénotypiques différentes d’une même maladie [20].

Clinique : Les premières manifestations cliniques sont généralement diagnostiquées après 20 ans, l’âge moyen du diagnostic étant de 40 ans (extrêmes 4 à 75 ans).

Atteinte digestive : L’atteinte digestive est caractérisée par une acanthose glycogénique œsophagienne, et la présence d’un nombre variable de polypes au niveau grêle et colique (notamment le côlon distal et le rectum, avec des polypes de type Peutz-Jeghers, de type juvénile, hyperplasiques, festonnés, à type de lipomes, de ganglioneuromes, de polypes fibroïdes inflammatoires, de polypes lymphoïdes, de polypes hyperplasiques, ou de léiomyomes [21].

L’atteinte gastrique : Elle est caractérisée par une polypose gastrique avec des polypes souvent de petite taille, sessiles et ont l’aspect histologique s’apparente à celui de polypes hyperplasiques, de polypes juvéniles ou de polypes de type Peutz-Jeghers. Les polypes gastro-intestinaux sont fréquents, observés chez 35 à 50 % des malades dans certaines séries occidentales et chez près de 80 % des malades dans certaines séries japonaises [22].

La polypose hamartomateuse gastro-intestinale permet dans certains cas un diagnostic précoce de la maladie [23]. Elle ne faisait pas partie des critères diagnostiques initialement retenus pour porter le diagnostic de maladie de Cowden et basés sur des lésions dermatologiques [2]. Le consortium international sur la maladie de Cowden a publié d’autres critères diagnostiques plus récemment et la polypose hamartomateuse gastro-intestinale fait désormais partie des critères mineurs du diagnostic [2].

Tableau 8. Critères diagnostics du syndrome de Cowden [2]

Critères pathognomoniques
Lésions cutanéo-muqueuses :
–Trichilemmomes du visage
–Kératose acrale
–Papules papillomateuses
–Lésions muqueuses
Critères majeurs
–Cancer du sein
–Cancer de la thyroïde, notamment un carcinome vésiculaire
–Macrocéphalie (≥ 97th percentile)
–Maladie de Lhermitte-Duclos (hamartomes dysplasiques gangliocytiques cérébelleux)
Critères mineurs
–Lésion thyroïdienne (adénome ou goitre multinodulaire)
–Retard mental (QI ≤ 75)
Hamartomes du tractus gastro-intestinal
Mastopathie fibro-kystique
Lipomes
Fibromes
Tumeur du tractus génito-urinaire (cancer du rein, fibrome utérin) ou malformation
Critères diagnostiques
1. Lésions cutanéo-muqueuses seules si :
• présence d’au moins 6 papules faciales, 3 au moins devant être des trichilemmomes
• ou présence de papules faciales et d’une papillomatose orale
• ou présence d’une papillomatose orale et d’une kératose acrale
• ou présence d’une kératose palmo-plantaire
2. Deux critères majeurs avec présence d’une macrocéphalie ou d’une maladie de Lhermitte-Duclos
3. Un critère majeur et 3 critères mineurs
4. Quatre critères mineurs
Critères diagnostiques chez un sujet dont un parent a une maladie de Cowden
1. Au moins un critère pathognomonique
2. Au moins un des critères majeurs avec ou sans critère mineur
3. Deux critères mineurs

évolution : Le syndrome de Cowden prédispose à la survenue de différents cancers notamment les cancers du sein et thyroïdiens et plus rarement des cancers du rein, des carcinomes de Merkel, des lymphomes, des mélanomes, des cancers de l’ovaire et de l’utérus. Bien que le risque de dégénérescence des lésions hamartomateuses soit faible, la maladie de Cowden pourrait être un facteur de risque de développer des cancers du tractus gastro-intestinal notamment des cancers coliques et plus rarement gastriques. Il n’existe actuellement que de très rares observations de cancers gastriques, souvent superficiels, décrits chez des patients ayant un syndrome de Cowden [24]. Le risque de transformation néoplasique des polypes digestifs, notamment gastrique n’est pas encore complètement établi. En outre les mutations du gène PTEN sont rares dans les cancers gastriques des sujets de la population générale, cette mutation ne semblant pas être un élément majeur du processus de cancérogenèse gastrique.

Surveillance : Il n’existe pas de recommandation spécifique de surveillance endoscopique des patients ayant un syndrome de Cowden. Le groupe de Schreibman et al. recommande la réalisation d’une fibroscopie gastrique dès l’âge de 15 ans avec des fibroscopies de contrôle tous les 2 ans [25]. Devant le faible risque de transformation néoplasique, le groupe de Heald et al. ne recommande la réalisation de fibroscopies qu’en cas de symptomatologie digestive, notamment dans la population occidentale [22]. Ces auteurs suggèrent toutefois que le risque de cancer du tractus œso-gastrique pourrait peut-être être plus élevé chez les sujets asiatiques [22]. Le groupe de Wirtzfeld et al. recommande une surveillance endoscopique mais sans en préciser le rythme [14].

Syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba (BRRS)

Définition : Le Syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba (BRRS) est une génodermatose caractérisée par la présence d’une macrocéphalie, de lipomes, d’angiomes et de macules pigmentés du gland [20]. D’autres lésions sont fréquemment observées telles des malformations oculaires, des lésions linguales, une thyroïdite d’Hashimoto, une myopathie, une cyphoscoliose, un pectus excavatum, des lésions cutanées à type d’angio­lipomes, de lymphangiomes, de lipomes osseux et des polypes ­hamartomateux du tractus gastro-intestinal. Les critères diagnostiques du BRRS sont résumés dans le Tableau 9.

Génétique : Des mutations du gène PTEN sont souvent diagnostiquées chez les patients présentant ce syndrome et il est actuellement considéré comme une variante phénotypique du syndrome de Cowden, ces différentes maladies étant actuellement regroupées sous le terme de syndrome des tumeurs hamartomateuses PTEN.

Atteinte gastrique : Les sujets ayant un BRRS ont parfois une polypose hamartomateuse avec des polypes dont l’aspect s’apparente à celui des polypes hyperplasiques gastriques [20]. Il est difficile d’évaluer la fréquence de l’atteinte gastro-intestinale dans le BRRS. La surveillance et le traitement de ces lésions sont similaires à ceux adoptés pour la maladie de Cowden [20].

Tableau 9. Critères diagnostics du syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba (BRRS)

Pas de consensus
–Notion d’une histoire familiale de
syndrome de Bannayan-Ryley-Ruvalcaba
ou de syndrome de Cowden.
–Un ou plusieurs symptômes extra-digestifs
en présence ou non d’une polypose colique,
à type de :
• Macrocéphalie
• Retard mental
• Croissance exacerbée du premier
métacarpien et des phalanges
proximales et moyennes
• Hyperlaxité articulaire
• Pectus excavatum
• Scoliose
• Pigmentation génitale
• Lipomes
• Hémangiomes
• Myopathie

Syndrome de Cronkhite-Canada

Définition : Le syndrome de Cronkhite-Canada est une affection non héréditaire, associant une polypose hamartomateuse du tractus gastro-intestinal, et classiquement une diarrhée chronique, des dystrophies unguéales et une alopécie [26].

Historique : Cette entité a été décrite en 1955 et moins de 500 cas sont actuellement rapportés dans la littérature. La pathogénie est pour le moment inconnue, bien qu’une origine auto-immune ait été évoquée [26]. Aucune mutation n’est identifiée pour le moment [26].

épidémiologie : Cette affection est habituellement diagnostiquée vers l’âge de 60 ans (extrêmes 34 à 83 ans), plus souvent chez des sujets asiatiques (les 3/4 des cas rapportés dans la ­littérature sont décrits chez des sujets japonais) [26].

Manifestations cliniques : Cliniquement les patients ont des signes généraux et cutanés avec des manifestations digestives. Les malades présentent souvent une altération de l’état général avec asthénie et amaigrissement. L’atteinte cutanée est caractérisée par une hyperpigmentation, un vitiligo, un œdème cutané, une alopécie (parfois avec atteinte pilaire diffuse, en quelques semaines) et une onychodystrophie [26]. Certains patients présentent une glossite ou une cataracte. Les manifestations digestives sont caractérisées par une diarrhée chronique par malabsorption, souvent associée à des douleurs abdominales, des vomissements, des hémorragies digestives et une xérostomie [26]. Le bilan biologique révèle habituellement une anémie, avec hypoprotidémie, hypocalcémie et hypomagnésémie [26].

Atteinte digestive : L’atteinte gastrique se traduit endoscopiquement par la présence de gros plis, hypertrophiques avec des polypes de petite taille, ­sessiles, tapissant la muqueuse [26]. En raison du faible nombre de cas ­rapportés, il est difficile d’en apprécier la fréquence. Histologiquement les polypes gastriques ont le même aspect histologique que les polypes hyperplasiques [26]. Ils sont caractérisés par une hyperplasie fovéolaire, un chorion œdémateux et inflammatoire avec des glandes dilatées, rétentionnelles. L’atteinte grêle et colique se traduit par la présence d’un nombre variable de polypes, souvent sessiles et de petite taille, qui peuvent prendre l’aspect histologique de polypes juvéniles, ­festonnés ou parfois adénomateux. L’atteinte œsophagienne est rare [26].

Le risque de transformation maligne de la polypose de Cronkhite-Canada est encore débattu. Sur les 387 cas rapportés en 2002, 13 % des malades avaient développé un cancer, dont 8 % un cancer du côlon et 5 % un cancer de l’estomac [26]. Il est encore difficile de déterminer si ces cancers résultent de la transformation néoplasique maligne de polypes pré-existants, ­suivant une séquence adénome-­adénocarcinome.

Surveillance (Tableau 1) : Le risque de survenue d’un adénocarcinome ­gastrique dans le cadre du syndrome de Cronkhite-Canada est faible. Il n’existe pour le moment pas de recommandation quant au rythme de surveillance endoscopique.

Traitement : En plus de la renutrition entérale ou parentérale, certains ­traitements médicamenteux ont fait preuve d’une certaine efficacité, notamment la corticothérapie, certains traitements immunosuppresseurs, anti-histaminiques, et antibiotiques, entraînant une diminution des ­symptômes cliniques et de la polypose digestive [27]. Le rôle de la chirurgie est encore débattue. Certaines équipes ont obtenu une diminution de la symptomatologie clinique en ­réséquant des segments digestifs avec polypose diffuse. Pour d’autres auteurs, la chirurgie ne devrait être réservée qu’aux urgences digestives [27].

Découverte d’une polypose gastrique

La découverte d’une polypose gastrique peut dans certains cas être le mode de découverte d’une polypose adénomateuse ou hamartomateuse du tractus gastro-intestinal [23]. Le ­gastroentérologue doit effectuer des biopsies multiples de plusieurs polypes gastriques afin d’éliminer certains diagnostics différentiels (tumeurs endocrines multiples gastriques, localisations gastriques d’une polypose lymphomateuse, métastases gastriques multiples, …).

En fonction de la nature histologique des polypes diagnostiqués par le pathologiste (adénomateux, polypes glandulo-kystiques ou hamartomateux) le gastro-entérologue pourra suspecter les différents diagnostics évoqués précédemment. La réalisation d’une coloscopie totale et éventuellement d’autres bilans d’imagerie digestive étant alors indispensable au bilan. Il faut souligner le fait que pour les pathologistes il est très souvent difficile, voire impossible, de différencier les diagnostics de polypes hyperplasiques, polypes juvéniles et polypes de Peutz-Jeghers sur les biopsies de lésions gastriques [10]. Le diagnostic final reposera sur la confrontation des données cliniques et moléculaires. La prise en charge des patients est pluridisciplinaire, impliquant des gastro-entérologues, des pathologistes, des biologistes moléculaires, des généticiens, des pédiatres, souvent des ­dermatologues, des endocrinologues, ainsi que parfois d’autres spécialistes d’organes. Ce n’est qu’à l’issue d’un bilan exhaustif que sera posé le diagnostic, pour proposer une surveillance au patient et un dépistage aux autres membres de sa famille. Il faut toutefois noter qu’à l’issue du bilan, certaines polyposes digestives demeurent diffi­cilement classables, notamment en ­l’absence de mutations spécifiques [28].

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Les 5 points forts

  1. L’atteinte gastrique est fréquente au cours des polyposes digestives.
  2. Peut être un mode de découverte d’une polypose adénomateuse ou hamartomateuse.
  3. Classification polypose digestive nécessite corrélations clinique / anatomo-pathologique / génétique.
  4. Risque souvent faible, mais possible, de survenue d’un adénocarcinome gastrique.
  5. Nécessité d’une surveillance endoscopique.