Comment prendre en charge un malade en perte de réponse aux anti-TNF ?

Objectifs pédagogiques

  • Comment authentifier la perte de réponse sous anti-TNF ?
  • Quels sont les éléments conduisant à choisir le switch, l’optimisation ou l’ajout d'un immunosuppresseur ?
  • Après optimisation, quelles sont les conditions d’une désescalade ?

L’efficacité de plusieurs anticorps monoclonaux anti-TNF, notamment l’infliximab et l’adalimumab, est bien démontrée dans les diverses situations cliniques rencontrées au cours des MICI. L’expérience sur la dernière décennie montre également qu’ils ont un bon profil de tolérance, sous réserve de précautions particulières telle que le dépistage d’une primo-infection tuberculeuse. Ces anticorps monoclonaux ont révolutionné la prise en charge et l’évolution des MICI mais présentent cependant des limites en terme d’efficacité [1, 2].

Limites d’efficacité

Une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée chez 10 à 40 % des malades, et près de 40 % des patients ayant obtenu une réponse initiale perdent la réponse au cours de la première année de traitement [1]. Lors d’une perte de réponse, il est justifié d’optimiser le traitement avant de passer à un autre anti-TNF [2].

Si l’activité de la maladie de Crohn est confirmée par des marqueurs d’inflammation et/ou des lésions en endoscopie ou en imagerie, l’absence de réponse est rare, observée entre 10 et 30 % des cas. Elle semble plus fréquente dans la RCH ; la non réponse pouvant atteindre 40 % des malades. Dans l’étude de phase 3 concernant le golimumab dans la RCH, une non-réponse était observée à la semaine 6 chez 49 % et 45 % des patients recevant un traitement d’induction 200mg/100mg et 400mg/ 200mg, respectivement, contre 70 % dans le groupe placebo [3].

Il faut noter qu’un résultat parfait, associant une rémission clinique et une cicatrisation des lésions, n’est observé que chez une minorité de malades (environ 30 %). L’absence de réponse au traitement doit faire rechercher une complication ou une autre cause aux symptômes. Pour l’infliximab, une non réponse à la posologie de 5mg/kg doit faire discuter une augmentation des doses (à 10mg/kg).

Les options thérapeutiques en cas de perte d’efficacité

Les options thérapeutiques pour les patients en perte de réponse comprennent une augmentation de la dose et/ou de la fréquence des administrations du traitement, l’ajout ou l’optimisation d’un traitement immuno-suppresseur (par thiopurines ou méthotrexate), une solution chirurgicale, le changement vers un autre anti-TNF ou un traitement d’une autre classe thérapeutique [1, 2] (Fig. 1). Quelle que soit la stratégie thérapeutique adoptée vis-à-vis des patients en perte de réponse à un traitement anti-TNF, elle reste aujourd’hui encore largement empirique. Comme nous le discuterons plus loin, le dosage des taux résiduels et des anticorps anti-drogue peut aider à la décision thérapeutique en cas d’échec d’un traitement anti-TNF.

Optimisation du traitement anti-TNF

Pour l’infliximab, la survenue d’une perte de réponse justifie un rapprochement des perfusions ou une augmentation de la posologie. Lorsque les symptômes réapparaissent avant le délai de 8 semaines, il est logique de raccourcir l’intervalle entre 2 injections (par exemple à 7 semaines si les symptômes réapparaissent une semaine avant la perfusion prévue). On peut raccourcir le délai jusqu’à 6 semaines, voire 4 semaines. Si, en revanche, les symptômes réapparaissent précocement ou persistent après une perfusion à 5 mg/kg, il est logique d’augmenter la dose d’infliximab (jusqu’à 10mg/kg). Les données obtenues au cours de l’essai ACCENT I montrent que l’infliximab peut être augmenté à 10m/kg et contrôler les symptômes dans la majorité des cas (réponse chez plus de 80 % des patients à la semaine 4) [4]. Ceci peut être réalisé une fois avec une reprise par la suite de la posologie 5 mg/kg.

Pour l’adalimumab, les données obtenues au cours de l’étude CHARM montrent qu’une réponse peut être obtenue en passant à une injection hebdomadaire [5]. Lors d’une perte de réponse sous certolizumab pegol, des données obtenues au cours des études PRECISE suggèrent qu’une injection supplémentaire peut être efficace en induisant une rémission qui peut être maintenue en retournant au schéma habituel d’une injection toutes les 4 semaines [6].

En ce qui concerne le golimumab dans la RCH, les résultats de l’étude de maintenance ne permettent pas de tirer de conclusion sur l’intérêt d’une optimisation du traitement [7].

Les pièges lors des pertes d’efficacité

La non réponse ou la perte de réponse au traitement doit être analysée (Fig. 1), en tenant compte des signes cliniques et de leur évolution, et des paramètres biologiques. La suspicion d’une complication peut nécessiter des examens d’imagerie (TDM, IRM voire échographie). Il peut être utile de vérifier l’absence d’infection, en particulier à clostridium difficile. Si les marqueurs biologiques, tels que la CRP et/ou la calprotectine sont normaux, il peut être utile de réaliser une endoscopie afin de vérifier l’activité de la maladie.

Autres raisons d’arrêt d’un traitement anti-TNF

Outre le manque d’efficacité, l’arrêt du traitement anti-TNF peut être nécessaire à cause d’effets secondaires. Les plus fréquents sont d’origine allergique, liés à une réaction d’hypersensibilité immédiate ou retardée. Ces réactions avec un premier anti-TNF ne se reproduisent généralement pas un second anti-TNF.

Des manifestations cutanées inflammatoires de type psoriasis et/ou eczéma surviennent chez plus de 5 % des patients sous anti-TNF. Ces manifestations, dites paradoxales, sont généralement contrôlées (traitement local, association au méthotrexate, PUVA…), nécessitant la collaboration d’un dermatologue. Ces lésions peuvent parfois nécessiter l’arrêt du traitement anti-TNF [8].

Immunogénicité des anti-TNF

Les traitements par anti-TNF monoclonaux peuvent induire la production d’anticorps dirigés contre eux. Pour l’infliximab, cette immunisation est observée chez 10 à 15 % des patients en traitement régulier et chez plus de 50 % des patients ayant reçu un traitement épisodique par infliximab. Des anticorps contre l’adalimumab sont également détectés chez une fraction importante de malades. La présence de ces anticorps diminue la réponse clinique au traitement et augmente le risque de réactions d’intolérance à l’administration du produit [9]. Il a été montré que les anticorps dirigés contre l’infliximab pouvaient être transitoires et disparaître avec le temps, et dans ce cas rarement associés à une perte de réponse [10]. Inversement, la présence d’anticorps persistants conduisait à une perte de réponse au traitement dans la majorité des cas. Ces anticorps permanents apparaissent le plus souvent au cours de la première année de traitement, à l’inverse des anticorps transitoires qui pourraient apparaître tout au long de la durée du traitement [11].

Dosages des anti-TNF et des anticorps anti-drogue (dirigés contre l’anticorps anti-TNF)

L’utilisation des dosages d’anti-TNF peut aider à la prise en charge de ces patients (Fig. 2). Ainsi, chez les patients atteints de MC traités par infliximab en traitement d’entretien, une concentration sanguine d’infliximab considérée comme thérapeutique (> 1,2 g/ml) 4 semaines après la dernière perfusion d’infliximab est associée à un taux plus élevé de rémission clinique, à une diminution plus marquée de la C-réactive protéine (CRP) et à une amélioration plus fréquente des lésions endoscopiques [12]. Afif et al. ont suggéré chez les sujets en perte de réponse à l’infliximab présentant des taux infra-thérapeutiques d’infliximab et ne présentant pas d’anticorps dirigés contre les anti-TNF, que l’optimisation de l’infliximab était la meilleure option thérapeutique [13]. Cependant, nous avons montré dans un travail rétrospectif réalisé chez des malades en perte de réponse à l’infliximab qu’une réponse clinique à l’optimisation était observée de manière équivalente quels que soient les taux résiduels d’infliximab observés lors de la perte de réponse au traitement [14]. Ces résultats contradictoires ne permettent pas de conclure sur l’intérêt du dosage sanguin des anticorps monoclonaux et des anticorps anti-drogue chez les sujets en perte de réponse à un traitement anti-TNF.

Un travail récent a montré que l’ajout d’un traitement immunosuppresseur chez les patients présentant des anticorps dirigés contre l’IFX et en perte de réponse au traitement, permettait d’obtenir une diminution du taux des anticorps et une augmentation des taux résiduels d’infliximab [15].

Changement thérapeutique pour un autre anti-TNF

Les taux de réponse avec adalimumab, certolizumab pegol sont moins bons chez les patients ayant reçu de l’infliximab par rapport aux patients naïfs de tout anti-TNF [16, 17]. Dans les essais thérapeutiques, un intervalle d’au moins deux mois est respecté entre ces traitements. En pratique clinique, nous avons pris l’habitude d’espacer deux biothérapies différentes d’au moins un mois. Cette habitude tient à l’expérience d’une mort subite chez un patient ayant reçu deux anticorps monoclonaux anti-TNF au cours de la même semaine [18].

Changement de biothérapie

De nouvelles approches thérapeutiques sont en cours de développement ; certaines seront disponibles probablement dès 2015, et offriront de nouvelles possibilités pour les maladies réfractaires. Ces nouveaux traitements peuvent être distingués en classe thérapeutique, selon leurs cibles et leurs mécanismes d’action potentielles.

Biothérapies ciblant la migration des cellules immunitaires dans la paroi intestinale

Des anticorps monoclonaux ont été développés pour bloquer l’interaction entre les molécules de l’adhésion exprimées par les cellules circulantes (ou intégrines) et leurs récepteurs exprimés par l’endothélium.

Le vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 ciblant l’intégrine a4b7. Il inhibe l’interaction  a4b7/MadCAM1, mais ne bloque pas l’interaction  a4b1. Il est donc, contrairement au natalizumab, spécifique de la migration lymphocytaire dans l’intestin mais ne devrait pas inhiber la migration des lymphocytes dans le système nerveux central.

Un essai multicentrique, randomisé en double aveugle contre placebo a été réalisé chez 181 patients ayant une rectocolite hémorragique active, recevant deux injections intraveineuses (à deux doses différentes) à 4 semaines d’intervalle [19]. À la semaine 6, les taux de rémission clinique étaient respectivement de 33 %, 32 % et 14 % dans les groupes recevant 0,5 mg/kg, 2 mg/kg ou un placebo (p = 0,03). Les taux de réponses étaient également significatifs. Une rémission endoscopique était observée chez respectivement 28 %, 12 % et 8 % des patients recevant 0,5 mg/kg, 2 mg/kg ou un placebo (p = 0,007). L’étude GEMINI 1 confirme l’efficacité du vedolizumab dans la RCH, avec des taux de réponse de 47,1 % (vs. 25,5 % dans le groupe placebo), de rémission de 16,9 % (vs. 5,4 %) et de cicatrisation de 40,9 % (vs. 24,8 %) [19].

Le vedolizumab semble également efficace dans la maladie de Crohn. Dans un premier essai contre placebo réalisé chez 185 patients une MC active, avec deux injections à 4 semaines d’intervalle, l’objectif primaire de réponse (diminution du CDAI de 70 points) n’était pas atteint avec la dose de 2 mg/kg, mais le taux de rémission était significativement supérieur au groupe placebo à deux mois. L’étude GEMINI 2 confirme ces résultats avec cependant une efficacité vraisemblablement moindre que dans la RCH [20]. Un anticorps monoclonal dirigé contre MadCAM-1 est également en développement, avec une étude de phase 3 en cours.

Aucun cas de leucoencéphalite multifocale progressive n’a été rapporté à ce jour chez les malades ayant reçu les anticorps anti- a4b7 ou anti-MadCAM. D’autre part, des données confirment l’absence d’influence de ces traitements sur les populations lymphocytaires dans le LCR.

Biothérapies inhibant la production de cytokines inflammatoires

L’ustekinumab est un anticorps humain de type IgG1 reconnaissant également la protéine p40 IL12/IL23. La tolérance et l’efficacité d’une injection IV ou de 4 injections sous-cutanées d’ustekinumab ont été évaluées dans une étude de phase incluant des patients ayant une MC modérée à sévère [21]. L’objectif primaire (à 8 semaines) n’était pas atteint. Une meilleure efficacité était observée chez les patients ayant reçu de l’infliximab. Ainsi, l’ustekinumab pourrait représenter une alternative thérapeutique en cas d’échec des anti-TNF. Ces résultats ont été confirmés dans l’étude CERTIFI montrant l’efficacité de l’ustekinumab chez les malades ayant eu un échec d’au moins un anti-TNF [22]. L’objectif primaire (réponse clinique à la semaine 6, DDCDAI de 100 points) était atteint pour toutes les doses testées (1, 3 et 6 mg/kg IV). Un essai de maintenance (90 mg par voie SC toutes les 8 semaines) était réalisé chez les patients répondeurs à la semaine 6, les taux de réponse (69,4 % vs. 42,5 %) et de rémission (41,7 % vs. 27,4 %) était supérieurs au placebo à la semaine 22.

Le tofacitinib est une petite molécule inhibant les tyrosines kinases JAK (essentiellement JAK 1 et JAK3). Une étude de phase 2 a été réalisée dans la RCH, montrant de très bons résultats [23]. Quatre doses étaient testées (0,5, 3, 10 et 15 mg deux fois par jour) pendant 8 semaines, avec des résultats significativement supérieurs au placebo en terme de rémission clinique (33 %, 48 %, et 41 %) et endoscopique pour les 3 doses les plus élevées. Le profil de sécurité est bon avec cependant un risque de neutropénie et d’anémie et une élévation des taux de lipides dans le sang.

Thérapies cellulaires

Une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée chez un nombre limité de patients ayant une forme sévère, résistante au traitement médical, et pour lesquels l’option chirurgicale n’est pas envisageable [24].

Un essai randomisé a été réalisé dans les formes sévères de maladie de Crohn. Les résultats de cette étude multicentrique européenne, nommée ASTIC, ont été présentés dans les congrès et seront prochainement publiés. Il montre des résultats positifs en terme d’efficacité mais des limites en terme de tolérance.

Conclusion

Les anticorps monoclonaux anti-TNF ont révolutionné la prise en charge et l’évolution des MICI mais présentent cependant des limites en terme d’efficacité. Une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée chez 10 à 40 % des malades, et près de 40 % des patients ayant obtenu une réponse initiale perdent la réponse au cours de la première année de traitement. Lors d’une perte de réponse, il est justifié d’optimiser le traitement avant de passer à un autre anti-TNF. De nombreux malades sont finalement en situation d’échec thérapeutique sur le long terme, malgré l’utilisation des différents anti-TNF associés aux immunosuppresseurs. L’arsenal thérapeutique des MICI va s’enrichir par l’arrivée de nouvelles biothérapies dès l’année 2015, offrant de nouvelles options thérapeutiques aux patients en échec des anti-TNF.

Références

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  2. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. J Crohns Colitis 2010;4:28-62.
  3. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2014;146:96-109.
  4. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-9.
  5. Colombel J-F, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007;132:52-65.
  6. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:239-50.
  7. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology 2014;146:85-95.
  8. Torres J, Buche S, Delaporte E, Colombel JF. Skin side effects of inflammatory bowel disease therapy. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:1086-98.
  9. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N. Engl J Med 2003;348:601-8.
  10. Ungar B, Chowers Y, Yavzori M, et al. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab. Gut 2013 Sep 16. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305259.
  11. Van de Casteele N, Gils A, Singh S, Ohrmund L, Hauenstein S, Rutgeerts P, Vermeire S. Antibody response to infliximab and its impact on pharmacokinetics can be transient. Am J Gastroenterol 2013;108:962-71.
  12. Maser EA, Villela R, Silverberg MS, et al. Association of trough serum infliximab to clinical outcome after scheduled maintenance treatment for Crohn’s disease. Clin  Gastroenterol Hepatol 2006;4:1248-54.
  13. Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA, et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010;105:1133-9.
  14. Pariente B, Chambrun GP de, Krzysiek R, et al. Trough levels and antibodies to infliximab may not predict response to intensification of infliximab therapy in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1199-206.
  15. Ben-Horin S, Waterman M, Kopylov U, et al. Addition of an immunomodulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:444-7.
  16. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146: 829-38.
  17. Sandborn WJ, Abreu MT, D’Haens G, et al. Certolizumab pegol in patients with moderate to severe Crohn’s disease and secondary failure to infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:688-95.
  18. Allez M, Vermeire S, Mozziconacci N, et al. The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn’s disease after failure of two other anti-TNF antibodies. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:92-101.
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  20. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369: 711-21.
  21. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Ustekinumab Crohn’s Disease Study Group. A randomized trial of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate to severe Crohn’s disease. Gastroenterology 2008;135: 1130-41.
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  23. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012 16;367:616-24.
  24. Snowden JA, Saccardi R, Allez M, et al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2012;47:770-90.

Les Cinq points forts

  1. L’efficacité de plusieurs anticorps monoclonaux anti-TNF, notamment l’infliximab  et  l’adalimumab,  est  bien  démontrée  dans  les  MICI modérées  à  sévères.  Ces  traitements  ont révolutionné  la  prise  en charge et l’évolution des MICI mais présentent cependant des limites en termes d’efficacité.

  2. Une résistance primaire à un traitement anti-TNF est observée dans 10 à  40 %  des  cas,  et  près  de  40 %  des  patients  initialement  répondeurs perdent  la  réponse  au  cours  de  la  première  année  de  traitement. L’absence  de  réponse  au  traitement  (résistance  primaire)  doit  faire rechercher une complication ou une autre cause aux symptômes.

  3. En cas de perte de réponse, il faut systématiquement envisager la survenue d’une complication (infection, sténose, fistule voire néoplasie).

  4. En  cas  de  perte  de  réponse,  il  est  justifié  d’optimiser  le  traitement avant  de  passer  à  un  autre  anti-TNF,  et/ou  de  discuter  l’ajout  (ou l’optimisation) d’un traitement immunosuppresseur.

  5. Les dosages des taux résiduels et des anticorps dirigés contre les anticorps monoclonaux anti-TNF peuvent aider à la décision thérapeutique.

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