Adénocarcinomes de l’intestin grêle du diagnostic au traitement

Objectifs pédagogiques

  • Incidence et facteurs de risques
  • Présentation clinique et moyens diagnostiques
  • Surveillance après primo-traitement à visée curative
  • Traitement de la maladie métastatique

Introduction

Les adénocarcinomes de l’intestin grêle sont des tumeurs rares mais leur incidence est en augmentation. La localisation primitive la plus fréquente est le duodénum. Ces cancers sont plus fréquemment associés à des maladies prédisposantes que les cancers du côlon et leur carcinogenèse reste mal connue. Le diagnostic est le plus souvent fait après une complication (hémorragie ou occlusion). Après résection chirurgicale R0, un envahissement ganglionnaire est le principal facteur pronostique. Concernant la chimiothérapie, il n’y a pas d’étude prospective de grande envergure permettant d’établir des traitements de référence. Beaucoup de travail reste à faire pour mieux ­comprendre ce cancer et le prendre en charge.

Incidence et facteurs de risques

Épidémiologie

Bien que l’intestin grêle représente 75 % de la longueur du tube digestif et 90 % de sa surface muqueuse, les cancers de l’intestin grêle restent rares et représentent moins de 5 % des cancers digestifs [1]. Selon les bases de données américaines, l’incidence des cancers de l’intestin grêle est passée de 11,8 cas/million en 1973 à 22,7 cas/million en 2004 [2]. De même, en France, l’incidence a augmenté pendant la période 1976-2001 [3]. Quatre types histologiques principaux sont présents dans l’intestin grêle : les adénocarcinomes, les tumeurs neuroendocrines, les tumeurs stromales et les lymphomes. Les adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) représentent environ 40 % des cancers de l’intestin grêle au même niveau que les tumeurs neuroendocrines [1]. Les AIG surviennent le plus souvent pendant la sixième décade. Selon les données EUROCARE, le nombre de nouveaux cas annuels estimé en Europe est de 3 600 [2]. En France, selon les données du registre bourguignon des cancers, le nombre de nouveaux cas annuels est estimé à 200 par an [2]. Cependant, l’incidence réelle est probablement plus importante. En effet, la cohorte française NADEGE a enregistré 366 cas en 3 ans de 2009 à 2012 [3] soit 120 cas par an, ce qui correspondrait à 60 % de l’incidence estimée. Même si la participation à cette cohorte a été large, une telle proportion d’exhaustivité est peu probable.

Le duodénum est le segment le plus fréquemment atteint, représentant 55 à 82 % des cas, suivi par le jéjunum (11-25 %) et l’iléon (7-17 %) [1]. L’augmentation de l’incidence des AIG semble principalement liée à l’augmentation de l’incidence des tumeurs du duodénum [5].

Carcinogenèse

La rareté de la pathologie rend les études épidémiologiques difficiles. La grande différence d’incidence entre les AIG et les adénocarcinomes colorectaux suggère une différence d’exposition aux carcinogènes. Le temps de contact entre les cellules intestinales et les xénobiotiques ou les carcinogènes est plus court dans l’intestin grêle que dans le côlon. De plus, la densité du microbiote source de métabolites carcinogènes est plus faible dans l’intestin grêle que dans le côlon. D’autre part, les cellules épithéliales de l’intestin grêle ont un équipement enzymatique notamment les benzopyrènes hydroxylases, qui peuvent protéger de certains carcinogènes [6]. Cependant, il n’y a pas d’explication claire pour la différence d’incidence entre les AIG du duodénum et du reste de l’intestin grêle.

La biologie des AIG n’a été explorée que dans de courtes séries. Les principales voies de carcinogenèse impliquées dans la carcinogenèse colorectale ont été étudiées dans les AIG.

La prévalence de mutations APC dans les AIG est faible de 0 à 18 % selon les séries [4-6], contrairement aux cancers colorectaux où cette mutation est retrouvée dans près de 80 % des cas. Une étude a retrouvé plus fréquemment des mutations APC dans les tumeurs du duodénum [7]. Cependant, plusieurs études ont retrouvé une accumulation nucléaire de la protéine b-CATENIN dans 20 à 50 % des cas [6, 8, 9]. Cette accumulation est probablement due à une mutation activatrice dans le gène b-CATENIN plutôt que par une dérégulation de la protéine liée à une mutation APC.

Une surexpression de la protéine P53 a été détectée dans le noyau de 24 à 52 % des tumeurs [4, 6, 8, 10]. Les mutations du gène p53 sont moins fréquemment retrouvées dans les tumeurs duodénales [7]. Une perte d’expression de SMAD4 a été retrouvée dans 18 % des cas [10]. L’expression anormale du VEGF-A et de l’EGFR a été mise en évidence dans 92 % et 66 % des tumeurs respectivement ce qui suggère que ce cancer pourrait être sensible à un traitement ciblant ces voies de signalisation [11]. Une mutation KRAS est retrouvée dans environ 40 % des cas [8, 12]. Une surexpression de la protéine HER2 est rarement observée [8, 11]. Cependant, une altération ou une amplification du gène ERBB2 a été rapportée chez 12 % des tumeurs dans une série [7].

La fréquence d’une anomalie de réparation de l’ADN (phénotype dMMR) est retrouvée dans environ 20 % des cas. Dans les cancers colorectaux, cette anomalie de réparation de l’ADN peut être liée soit à une mutation germinale dans le cadre d’un syndrome de Lynch soit d’une méthylation du promoteur du gène MLH1 notamment chez les patients âgés [13]. Dans les AIG, le phénotype dMMR apparaît un peu plus fréquent que dans les cancers colorectaux. La méthylation du promoteur du gène MLH1 semble moins fréquemment impliquée dans les AIG [10] sauf en cas de maladie cœliaque [16]. D’autre part, le phénotype dMMR est rare en cas d’AIG exclusivement sporadiques (5 % des cas) [9]. L’ensemble de ces données suggèrent que le taux élevé de tumeur dMMR serait plutôt lié à un syndrome de Lynch dans les AIG [8, 11, 14]. Le phénotype dMMR est plus fréquemment retrouvé dans les tumeurs duodénales ou jéjunales que dans les tumeurs iléales [8].

Au total, à l’exception des mutations APC moins fréquentes dans les AIG, les anomalies mises en évidence sont proches de celles retrouvées dans les adénocarcinomes colorectaux. De plus, une étude analysant les altérations du nombre de copie d’ADN a montré que le profil des AIG est plus proche des adénocarcinomes colorectaux que des adénocarcinomes gastriques [17].

Maladies prédisposantes

Chez les patients atteints de polyposes adénomateuse familiales (PAF), les adénocarcinomes du duodénum et les adénocarcinomes de l’ampoule de Vater sont la deuxième localisation tumorale [15]. Dans l’analyse préliminaire de la cohorte NADEGE parmi les patients identifiés comme atteints d’une PAF, 71 % des patients avaient une tumeur duodénale ou jéjunale proximale, 28 % une tumeur jéjunale et 0 % une tumeur iléale [3].

L’AIG fait partie du syndrome de Lynch. Cependant, le risque cumulé de développer cette tumeur reste faible chez les patients atteints d’un syndrome de Lynch. Il est estimé à 1 % selon l’étude française ERISCAN [16]. Une exploration par vidéocapsule pourrait permettre de diagnostiquer des tumeurs du grêle chez les patients atteints de syndrome de Lynch asymptomatique. Cependant, des résultats discordants ont été rapportés concernant la fréquence de diagnostic d’une lésion néoplasique (adénome ou adénocarcinome) chez des patients asymptomatiques allant de 1,5 % [17] à 8,6 % [18]. Actuellement, l’exploration par VCE n’est pas recommandée pour le dépistage systématique. En revanche, il est recommandé de bien explorer la totalité du duodénum et de l’iléon distal à l’occasion des endoscopies de contrôle habituel [19]. Un AIG peut révéler un syndrome de Lynch [20], ce qui implique qu’un phénotypage MMR doit systématiquement être réalisé. Dans la cohorte NADEGE en cas de syndrome de Lynch connu, la localisation préférentielle était le duodénum ou jéjunum proximal dans 55 % des cas, le jéjunum dans 35 % des cas et l’iléon dans 5 % des cas [3].

Le syndrome de Peutz-Jeghers est un syndrome autosomique dominant rare dû à la mutation du gène suppresseur de tumeur STK11 qui augmente fortement le risque de développer un AIG. Cependant, ce syndrome reste une étiologie rare d’AIG, en effet dans la cohorte NADEGE seuls deux cas, soit 0,5 % des patients, ont été rapportés [3].

Le risque relatif d’AIG comparé à la population générale, en cas de maladie de Crohn, varie entre 17 et 41 dans plusieurs études de population [21]. Les données récentes de la cohorte CESAME évaluent le risque relatif standardisé comparé à la population générale à 34 en cas de maladie de Crohn atteignant l’intestin grêle et à 46 si la durée d’évolution est supérieure à 8 ans. Ce niveau de risque correspond à un tiers du risque de développer un adénocarcinome du côlon en cas de maladie de Crohn touchant le côlon [22]. L’AIG survient dans un segment intestinal inflammatoire, notamment iléal et chez des patients plus jeunes que en cas d’AIG sporadiques [3, 23]. Les patients qui ont eu une résection des segments malades de l’intestin grêle ou qui ont un traitement prolongé par salicylate ont un risque plus faible de développer un AIG [24]. Une dysplasie est retrouvée à proximité de l’adénocarcinome dans 49 % des cas [25].

La maladie cœliaque est associée à un risque relatif d’AIG comparé à la population générale qui est estimé à 10 dans une étude de registre suédoise [26]. Dans la cohorte NADEGE, une maladie cœliaque n’est rapportée que dans 1,7 % des cas d’AIG [3].

Globalement, un syndrome génétique ou une pathologie prédisposante est retrouvée dans près de 20 % des cas, ce qui est beaucoup plus élevé que dans les adénocarcinomes colorectaux [3].

Présentation clinique et moyens diagnostiques

Les AIG sont fréquemment diagnostiqués dans un contexte d’occlusion ou d’hémorragie, notamment pour les tumeurs du jéjunum ou de l’iléon. En cas de saignement occulte, une exploration par vidéocapsule endoscopique a une sensibilité de 88,9 % à 95 % et une spécificité de 95 % à 75 % pour détecter une tumeur de l’intestin grêle [27, 28]. L’entéroscopie double ballon peut permettre ensuite d’obtenir un diagnostic histologique préopératoire si nécessaire [29]. L’exploration par vidéocapsule endoscopique ne doit pas être réalisée en cas de syndrome sub-occlusif et la vérification de la perméabilité du grêle par une capsule « patency » doit être réalisée au moindre doute.

Le bilan à réaliser après le diagnostic d’AIG selon les recommandations du thésaurus 2012 (www.tncd.org) comporte un scanner thoraco-abdomino-pelvien à la recherche de métastases, une endoscopie haute et basse à la recherche d’autres tumeurs évoquant une prédisposition génétique, un dosage de l’ACE et du CA 19-9, notamment en cas de tumeur métastatique en raison de leur valeur pronostique [30]. En cas de maladie de Crohn, une exploration de l’ensemble de l’intestin par entéroscanner ou vidéocapsule doit être réalisée pour diagnostiquer d’autres lésions tumorales synchrones. Un dosage des anticorps anti-transglutaminase A et des biopsies duodénales sont recommandés pour détecter une maladie cœliaque. Une recherche systématique d’une instabilité microsatellite ou de la perte d’expression d’une des protéines de réparation de l’ADN doit être faite pour dépister un syndrome de Lynch.

Surveillance après primo-traitement à visée curative

Pronostic

Les AIG ont un mauvais pronostic avec une survie à 5 ans de 50 à 60 % pour les stades I, 39-55 % pour les stades II, 10-40 % pour les stades III et 3 à 5 % pour les stades IV [1]. Dans la cohorte NADEGE, 54 % des tumeurs étaient localisées et ont été réséquées. Parmi celles-ci, il y avait 37 % de stade I-II et 48 % de stade III. La fréquence des tumeurs localement avancées non résécables était de 5 % et la fréquence des tumeurs avec métastases au moment du diagnostic était de 39 % [3]. Dans une étude de registre nord-américaine, la répartition des stades au diagnostic était la suivante : 10 % de stade I, 30 % de stade II, 27 % de stade III et 32 % de stade IV. Cette répartition différait des adénocarcinomes colorectaux pour les stades extrêmes (20 % de stade I et 20 % de stade IV pour les cancers colorectaux) [31]. Dans cette même étude, il apparaissait que le pronostic des AIG était plus mauvais que celui des adénocarcinomes colorectaux pour chaque stade.

L’invasion ganglionnaire est le principal facteur pronostic pour les AIG réséqués. Pour les AIG de stade III, un nombre de ganglion envahis ≥ 3 confère un plus mauvais taux de survie sans récidive à 5 ans que l’invasion de 1 à 2 ganglions (37 % vs 57 %) [31]. De plus, pour les tumeurs jéjuno-iléales, un curage comportant moins de 10 ganglions analysés est associé à une plus mauvaise survie globale pour les tumeurs de stade II (61,8 % vs 32,9 %, p < 0,001) [33]. Ces données soulignent l’importance d’un curage ganglionnaire régional systématique. Selon les recommandations de l’UICC, l’examen d’au moins 6 ganglions régionaux est nécessaire à l’évaluation correcte du statut ganglionnaire. D’autres facteurs de mauvais pronostics sont inconstamment rapportés dans les études disponibles. Ces facteurs sont un primitif duodénal, l’âge, le stade T4, le caractère peu différencié, la positivité des marges de résection, le ratio de ganglions envahis / ganglions réséqués > 10 % [1].

Un phénotype dMMR semble associé à une meilleure survie sans récidive comme dans les cancers colorectaux [8]. Une étude a retrouvé 12/74 (16 %) de seconds cancers après une résection curative, 5 d’entre eux s’intégrant dans un syndrome de Lynch. Cette fréquence élevée de seconds cancers justifie une surveillance prolongée après le traitement d’un AIG [34].

Pour les tumeurs métastatiques, le statut de performance de l’OMS, le taux d’ACE et de CA 19-9 élevés étaient associés à un mauvais pronostic [30]. Dans l’analyse biologique de cette étude clinique, le statut KRAS muté était associé à une meilleure survie [8].

Traitement des tumeurs non métastatiques

La résection chirurgicale est le traitement de référence des AIG localisés. L’intérêt d’un traitement par chimiothérapie adjuvante n’est pas démontré. Aucun essai prospectif n’est publié dans cette indication.

Plusieurs études rétrospectives n’ont pas mis en évidence de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante après résection curative d’un AIG. Cependant, ces résultats négatifs peuvent résulter du faible nombre de patients inclus, de biais de sélection ou d’une chimiothérapie inadaptée [1]. Dans une étude monocentrique portant sur 54 patients ayant bénéficié d’une résection R0 entre 1990 et 2008, 30 (56 %) des patients ont reçu une chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie adjuvante était associée à une augmentation de la survie sans récidive (HR 0,27; IC 95 % 0,07 – 0,98, p = 0,05), mais pas de la survie globale (HR 0,47; IC 95 % 0,13 –1,62, p = 0,23) [32].

Bien que le niveau de preuve de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante soit faible, le thésaurus recommande en option une chimiothérapie adjuvante par association fluoropyrimidine et oxaliplatine après résection curative d’un AIG de stade III ou en cas de stade IIB (www.tncd.org). Dans la cohorte NADEGE, 55 % des AIG de stade III et 16 % des AIG de stade II ont reçu une chimiothérapie adjuvante (FOLFOX dans 86 % des cas) [3]. Une étude prospective internationale de phase III comparant une chimiothérapie adjuvante à l’observation va débuter prochainement en France (BALAD-France).

La place de la radiothérapie adjuvante après résection d’une tumeur duodénale est encore moins bien établie. Une étude rétrospective sur 48 adénocarcinomes duodénaux n’a pas retrouvé d’amélioration de la survie en cas de radiothérapie adjuvante [33].

Traitement de la maladie métastatique

Les données concernant la chimiothérapie des AIG métastatiques reposent sur des études prospectives de phase II ou des études rétrospectives [8]. Une étude rétrospective a suggéré qu’une chimiothérapie par gemcitabine ou irinotecan donne de meilleurs résultats qu’une monothérapie par 5FU [34]. Une autre étude rétrospective portant sur 80 patients a révélé que les chimiothérapies comportant des sels de platine avaient de meilleurs taux de réponse que les chimiothérapies ne comportant pas de sels de platine (46 % vs 16 % ; p = 0,01) et une survie sans progression plus prolongée (8,7 vs 3,9 mois; p ≤ 0,01), mais sans amélioration significative de la survie globale (14,8 vs 12,0 mois; p = 0,10) [35]. Enfin, une autre étude rétrospective multicentrique a évalué chez 93 patients les résultats des chimiothérapies par LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI et LV5FU2-cisplatine. En analyse multivariée, l’altération du statut de performance de l’OMS (p < 0,0001), l’élévation du taux d’ACE (p = 0,02) et du CA 19.9 (p = 0,03) étaient significativement associées à une plus mauvaise survie. Dans le sous-groupe des patients traités par sels de platine, l’analyse multivariée montre que la chimiothérapie par FOLFOX était associée à une ­meilleure survie sans progression (p < 0,0001) et à une meilleure survie globale (p = 0,02) comparée à l’association 5FU + cisplatine [30]. À partir de la même série, l’efficacité du FOLFIRI en seconde ligne a été explorée chez 28 patients. Le taux de réponse était de 20 % et le taux de contrôle de la maladie de 52 %. La médiane de survie sans progression et la survie globale étaient de 3,2 et 10,5 mois, respectivement [36].

Une étude prospective de phase II a rapporté des résultats intéressants pour l’association capécitabine + oxaliplatine avec un taux de réponse de 50 %, une survie sans progression médiane de 11,3 mois et une survie globale médiane de 20,4 mois [37]. Une autre étude de phase II portant sur 33 patients a rapporté un taux de réponse de 49 % avec une survie globale médiane de 15,2 mois [41].

Dans la cohorte NADEGE pour les tumeurs métastatiques, la chimiothérapie de première ligne était le FOLFOX dans 80 % des cas, le FOLFIRI dans 12 % des cas et le XELOX dans 5 % des cas [3].

Les biothérapies anti-angiogéniques ou inhibitrices du récepteur à l’epidermal growth factor n’ont pas été testées dans le traitement de l’AIG.

Au total, la chimiothérapie recommandée par le thésaurus (www.tncd.org) est en première ligne l’association oxaliplatine + fluoropyrimidine et en deuxième ligne le FOLFIRI.

Conclusion

Grâce à une mobilisation nationale et internationale, les connaissances concernant les AIG devraient rapidement progresser. La cohorte NADEGE a permis de constituer une base de données clinico-biologiques unique au monde. Des travaux focalisés sur les AIG survenant dans des conditions prédisposantes (maladie de Crohn ou syndromes génétiques) vont pouvoir être menés. Une analyse biologique des tumeurs des patients inclus dans l’étude NADEGE va bientôt être réalisée afin d’étudier la carcinogenèse et de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Le consortium international (International Rare Cancer Initiative) va permettre des analyses groupées de plusieurs bases de données cliniques et biologiques. Il va également permettre des essais thérapeutiques prospectifs. Le premier d’entre eux est l’étude BALLAD qui évalue plusieurs modalités de chimiothérapie adjuvante. Seules une mobilisation nationale et une collaboration internationale permettront de faire des progrès dans cette pathologie rare.

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Annexe

Classification TNM. Classification UICC 2009 (7e édition)

TXRenseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0Pas de signe de tumeur primitive
TisCarcinome in situ
T1Tumeur envahissant la muqueuse ou la sous-muqueuse
T1aTumeur envahissant la muqueuse
T1bTumeur envahissant la sous-muqueuse
T2Tumeur envahissant la musculeuse
T3Tumeur envahissant la sous-séreuse ou le tissu périmusculaire extrapéritonéal (mésentère ou rétropéritoine*), ≤ 2 cm
T4Tumeur perforant le péritoine viscéral ou avec envahissement direct d&apos;autres organes ou structures (autres anses intestinales, mésentère, rétropéritoine > 2 cm, paroi abdominale à travers la séreuse et, dans le cas du duodénum seulement, envahissement du pancréas)
* Le tissu périmusculaire extrapéritonéal correspond au mésentère dans le cas du jéjunum ou de l&apos;iléon, alors qu&apos;il s&apos;agit du rétropéritoine dans les zones du duodénum où la séreuse est absente.
N-adénopathies régionales
NXGanglions non évalués
N0Pas de métastase ganglionnaire
N1Atteinte de 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux
N2Atteinte de 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux
M-métastases à distance
MXMétastase non évaluée
M0Pas de métastase
M1Présence de métastases à distance
Cancer de l’intestin grêle
Stade UICC TNMTNM
Stade 0TisN0M0
Stade IT1, T2N0M0
Stade IIAT3N0M0
Stade IIBT4N0M0
Stade IIIATout TN1M0
Stade IIIBTout TN2M0
Stade IVTout TTout NM1

Les Cinq points forts

  1. La localisation la plus fréquente des adénocarcinomes de l’intestin grêle est le duodénum.
  2. Les adénocarcinomes de l’intestin grêle surviennent dans environ 20 % des cas dans un contexte de maladie prédisposante : PAF, syndrome de Lynch, syndrome de Peutz Jeghers, maladie de Crohn et maladie cœliaque.
  3. La biologie des adénocarcinomes de l’intestin grêle est plus proche de celle des adénocarcinomes colorectaux que des adénocarcinomes gastriques.
  4. Après résection R0, l’invasion ganglionnaire est le principal facteur pronostique.
  5. La chimiothérapie adjuvante est recommandée pour les tumeurs de stade III avec un faible niveau de preuve.