Entéropathies médicamenteuses

Objectifs pédagogiques

  • Connaître la définition d’une entéropathie médicamenteuse
  • Connaître les manifestations cliniques
  • Connaître les principales molécules incriminées
  • Savoir quand et comment faire une épreuve de réintroduction

Introduction

L’intestin est un des organes les plus souvent (20-40 %) mis en cause dans les effets indésirables des médicaments [1]. Ce n’est guère surprenant en raison de la surface d’intestin exposée, des interactions potentielles avec les mécanismes de digestion et d’absorption intestinales, des capacités de métabolisme des médicaments par des enzymes luminales, entérocytaires et bactériennes, appartenant à des familles très variées (cytochromes P450, transférases, hydrolases, etc.) pouvant induire des mécanismes d’entérotoxicité, du même type que ceux décrits dans le foie et de la forte concentration entérocytaire de certains médicaments, qui peut excéder de beaucoup les concentrations plasmatiques [2].

Il peut s’agir d’effets immédiats du médicament, souvent pharmacologiques, et c’est le malade qui fait alors habituellement le diagnostic. Hélas il peut aussi s’agir d’effets retardés ou, pire encore, d’effets dus à une prise intermittente : il faut alors une bonne connaissance des multiples aspects symptomatiques et lésionnels possibles, complétée d’un goût particulier pour l’interrogatoire et d’une bonne dose d’ouverture d’esprit pour établir le diagnostic.

Comme les symptômes étaient souvent gênants, voire sévères, que le diagnostic avait traîné longtemps et que l’arrêt du médicament apporte généralement la guérison rapide et sans frais de la maladie, ces diagnostics valent cependant au gastro-entérologue une reconnaissance marquée et durable.

On acceptera comme définition du terme d’« entéropathie médicamenteuse » toute manifestation pathologique intestinale due à des médicaments. Certains réservent ce terme à l’intestin grêle, réservant celui de colopathie aux manifestations coliques, mais cette distinction n’est pas pratique car, d’une part le clinicien est en face de symptômes communs (diarrhée, douleurs, etc.), et, d’autre part, le même médicament peut causer des lésions sur l’ensemble de l’intestin.

On envisagera ici successivement comment imputer des symptômes et/ou des lésions intestinales à un médicament, puis dans quelles circonstances cliniques il faut envisager la responsabilité de médicaments, enfin le cas particulier de certains d’entre eux plus en détail.

Les effets des antibiotiques et des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse ne seront pas abordés ici.

Comment imputer des symptômes et/ou des lésions intestinales à un médicament ?

L’interrogatoire est essentiel et la liste des médicaments pris au cours du dernier trimestre doit être dressée lors de toute consultation médicale, sans oublier les prises intermittentes (fréquentes par exemple pour les antalgiques, les AINS et les IPP) et les médicaments circulant hors du circuit officiel. L’examen des ordonnances, l’interrogatoire de l’entourage et du médecin traitant sont souvent utiles.

Il faut aussi savoir revenir à la charge lorsque les symptômes décrits ou les lésions observées font suspecter une origine médicamenteuse et citer les noms des médicaments les plus fréquemment responsables.

Les critères d’imputabilité de la méthode française, proposés en 1978, ont été récemment actualisés [3], plus il est vrai pour l’usage scientifique que pour la pratique quotidienne ; ils ont été adaptés par Beaugerie et Pardi à la colite microscopique [4] et cette adaptation est à un détail près généralisable aux autres entéropathies médicamenteuses.

Ils comprennent un score chronologique (disparition des symptômes et/ou des lésions après l’arrêt du médicament, récidive des symptômes à une éventuelle réintroduction), et un score de causalité basé sur l’élimination des autres causes pouvant expliquer les symptômes et/ou les lésions et éventuellement sur des aspects particuliers liés à l’origine médicamenteuse (par exemple les sténoses diaphragmatiques de l’intestin grêle ou des signes histologiques particuliers comme l’éosinophilie muqueuse ou l’apoptose des cryptes). Un critère de plausibilité tient à l’existence d’hypothèse pathogénique acceptable, et un critère « extrinsèque » à la qualité de la littérature disponible (nombre et qualité des cas publiés).

Les mêmes principes (en se passant des scores chiffrés) sont appliqués en pratique clinique. La chronologie joue un rôle essentiel ; elle aide lorsque l’effet est rapide, elle est trompeuse lorsque la prise du médicament est ancienne : comment le malade suspecterait-il un médicament qu’il juge efficace et qu’il a bien toléré pendant des semaines, des mois, voire des années ?

On peut s’aider du dictionnaire Vidal (mais on ne peut tenir compte que des fréquences symptomatiques supérieures à 10 %), de la littérature publiée et de bonnes revues générales, ainsi que d’un coup de téléphone au centre régional de pharmacovigilance auquel il ne faudra pas non plus oublier de déclarer le cas observé pour peu qu’il s’agisse d’un effet grave (entraînant une hospitalisation par exemple), ou peu ou pas décrit.

La réintroduction volontaire d’un médicament suspecté n’est quasiment jamais faite sauf s’il s’agit d’un médicament important et peu remplaçable et l’effet observé pas trop grave et ­guérissant sans séquelle ; en revanche l’interrogatoire, ou la surveillance de l’évolution peuvent détecter l’existence de réintroductions antérieures… à condition qu’on interroge et qu’on écoute le malade ! Si cet arrêt ne génère guère d’angoisse existentielle lorsqu’il s’agit de toniques veineux, il faut faire attention lorsqu’il s’agit d’antidépresseurs ou de L Dopa et discuter avec le médecin généraliste ou spécialiste prescripteur du traitement de remplacement. Si un médicament suspecté sur un critère chronologique et de causalité n’est pas connu (ou mal décrit) comme responsable des symptôme, qu’il est clairement utile au malade, et que la maladie n’est pas sévère (une colite microscopique par exemple), il est possible (avec l’accord éclairé et sans doute signé du malade) d’envisager une réintroduction brève dans le but d’améliorer les connaissances (en déclarant ce cas à la pharmacovigilance).

Connaître les manifestations cliniques

Constipation

De très nombreux médicaments sont associés à la survenue d’une constipation, défiant l’établissement d’une liste exhaustive. Il s’agit d’effets pharmacologiques, ayant souvent un mécanisme établi. Il s’agit essentiellement des opiacés, des inhibiteurs calciques, des anticholinergiques, des antiépileptiques, des antiparkinsoniens, des antipsychotiques et des sels de fer. Cependant, dans une étude menée en Norvège en population générale (4 622 participants), les 3 seuls médicaments indépendamment (après ajustement sur l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, la consommation d’alcool, les douleurs musculo-squelettiques, l’angine de poitrine et la sclérodermie) associés à la constipation étaient le furosémide, l’ibuprofène et la lévothyroxine [5]. Des complications sévères associées à la constipation (fécalome, colectasie, ischémie et perforation colique, occlusion, pneumopathie de déglutition) sont possibles, notamment avec les opiacés et les neuroleptiques. La constipation doit être signalée aux malades comme un effet indésirable possible, et sans doute systématiquement prévenue en cas d’usage d’opiacés et de neuroleptiques.

Diarrhée

Laurent Beaugerie [6] distingue avec raison les diarrhées apparaissant dès les premières prises du médicament, celles commençant après quelques jours à 3 mois après l’introduction du médicament, enfin celles débutant après plus de 3 mois d’utilisation. En revanche, le mode de début est souvent brutal d’un jour à l’autre quel que soit le délai d’exposition au médicament.

Les principaux médicaments responsables de diarrhée dès les premières prises peuvent avoir un mécanisme connu ou suspecté, ou non (Tableau I).

MoléculeMécanisme
Acarbose, miglitolMaldigestion de l’amidon
Acide chenodéoxycholiqueActivation de l’adénylcyclase
Acide clavulaniqueAction prokinétique
AuranofineInhibition de la Na+/K+/ATPaseMalabsorption des sels biliaires
CalcitonineMalabsorption du sodium
ColchicineInhibition de la Na+/K+/ATPase
DiacerrhéineActivation de l’adénylcyclase
DigoxineInhibition de la Na+/K+/ATPase
OlsalazineInhibition de la Na+/K+/ATPase
OrlistatInhibition de la lipase
ProstaglandinesActivation de l’adénylcyclase
QuinidineDiarrhée osmotique

Tableau I. Principaux médicaments responsables de diarrhée dès les premières prises, avec un mécanisme connu ou suspecté (d’après [6])

En cas de diarrhée « immédiate », la responsabilité du médicament est facilement établie. S’il est jugé indispensable ou très utile, une réintroduction à la plus faible dose possible avec une augmentation progressive pour rechercher la dose maximale tolérée, voire l’adjonction d’anti-diarrhéique (déconseillée en cas de diarrhée à la colchicine) sont possibles, mais échouent souvent.

En cas de diarrhée retardée, le diagnostic peut être plus délicat et explique le retard mis à identifier les médicaments responsables.

En cas de diarrhée hydrique, le diagnostic de colite microscopique (lympho­cytaire ou collagène) doit être systématiquement évoqué et l’arrêt de médicaments potentiellement responsables discuté en premier (cf. infra). Si le médicament suspecté n’est pas un responsable avéré de colite microscopique et ne peut être facilement remplacé, l’établissement du diagnostic lésionnel (endoscopie avec biopsies) est raisonnable avant l’arrêt du médicament et sa réintroduction éventuelle si les symptômes ont rapidement régressé à son arrêt.

Antiprotéases (VIH)
Biphosphonates
Bépridil
Captopril
Didanosine
Leflunomide
Méthyldopa
Propranolol

Tableau II. Principaux médicaments responsables de diarrhée dès les premières prises, de mécanisme inconnu (d’après [6])

En cas de diarrhée ou de carences évoquant une malabsorption (ou une entéropathie exsudative), une exploration biologique et une exploration ­morphologique de l’intestin grêle (gastroscopie avec biopsies duodénales toujours, éventuellement entéro-scanner ou entéro-IRM ou vidéocapsule) sont nécessaires au diagnostic différentiel. En cas d’atrophie villositaire, un dosage pondéral des immunoglobulines et une recherche d’IgA anti-transglutaminase sont nécessaires pour éliminer une maladie cœliaque.

En cas de syndrome de colite aiguë (coliques, diarrhée hémorragique, syndrome dysentérique, syndrome inflammatoire, anémie, hypoalbuminémie, épaississement de la paroi colique à l’échographie, au scanner ou en IRM), une endoscopie digestive basse avec biopsies est nécessaire (sauf syndrome d’infarctus intestinal). En cas de lésions évoquant une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), la responsabilité des médicaments (notamment des AINS) doit être mise en doute, même si on observe une amélioration après leur arrêt, car le médicament n’a pu qu’aggraver une maladie déjà existante mais a- ou pauci-symptomatique.

Douleurs abdominales

Des douleurs abdominales chroniques à type de brûlures ou de coliques peuvent être observées avec les opiacés, en cas de sevrage (larmoiement, rhinorrhée, sueurs, agitation, diarrhée), mais aussi en cas de « narcotic bowel syndrome » observé chez environ 5 % des malades prenant des opiacés au long cours à des doses souvent élevées et/ou augmentées à cause même des douleurs, souvent associées à une constipation [7]. Ces douleurs ne sont pas directement d’origine intestinale mais liées à une activation du système nerveux central. Même si le(s) mécanisme(s) en est (sont) différent(s), ces douleurs peuvent pour le clinicien être rapprochées de celles observées en cas de consommation chronique forte de cannabis, avec leurs vomissements et la caractéristique pratique de douches ou de bains chauds [8].

Des douleurs abdominales sont fréquentes au cours de nombreuses atteintes intestinales médicamenteuses, notamment sous AINS ; des douleurs de type obstructif doivent évoquer une sténose de l’intestin grêle et rendre prudent quant à l’exploration éventuelle par vidéocapsule.

Étude analytique des lésions intestinales d’origine médicamenteuse

Atrophie villositaire [1]

Des cas isolés d’atrophie villositaire ont été imputés à l’acide méfénamique (un AINS encore utilisé notamment dans les douleurs menstruelles), le sulindac, l’azathioprine, le méthotrexate, la ticlopidine, mais surtout récemment au mycophénolate et à l’olmesartan (cf. infra). La négativité de la recherche d’anticorps antitransglutaminase, l’absence de réponse au régime sans gluten, la réponse clinique rapide à l’arrêt du médicament permettent facilement le diagnostic. De mécanisme différent, d’authentiques maladies cœliaques ont pu être induites par l’interféron ou l’ipilimumab [9].

Ischémie intestinale

Les contraceptifs oraux, les AINS, les triptans, la cocaïne, la pseudo-éphédrine, les alcaloïdes de l’ergot de seigle, la vasopressine, le flutamide, des médicaments antihypertenseurs peuvent provoquer des ischémies intestinales artérielles ou veineuses ou des colites ischémiques, impossibles à différencier des ischémies non médicamenteuses, ni cliniquement, ni endoscopiquement, ni histologiquement. Les anti-TNFα, les interférons α et β ont été récemment suspectés de déclencher des colites ischémiques [10, 11].

Les mécanismes invoqués sont un vasospasme local, une hypotension systémique, une vascularite, une thrombose, une augmentation de la pression intracolique. En cas de thrombose suspectée ou avérée, une recherche de thrombophilie constitutionnelle associée (notamment si la cause est la prise de contraceptifs) devra être faite au décours de l’épisode aigu pour aider à définir la durée du traitement anticoagulant.

Ulcérations et sténoses diaphragmatiques intestinales

Des érosions, des ulcérations et des sténoses sont possibles avec les AINS (cf. infra) et les sels de potassium. Des sténoses en diaphragme de l’intestin grêle et du côlon (surtout droit) sont les lésions les plus spécifiques de celles attribuées aux AINS [12]. Ces sténoses peuvent être méconnues par la radiologie ; les lésions coliques sont bien visibles en coloscopie, mais les sténoses du grêle peuvent être seulement reconnues par le blocage imprévu d’une capsule vidéo [13, 14].

Entérite à la clofazimine

La clofazimine est un médicament utilisé dans le traitement de la lèpre, mais aussi des tuberculoses résistantes et de diverses maladies dermatologiques. Elle peut déterminer des atteintes de l’intestin grêle sévères, révélées par des douleurs abdominales, des troubles du transit, une altération de l’état général, une entéropathie exsudative et des carences, et pouvant même survenir plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Une pigmentation cutanée, des adénopathies périphériques sont possibles. La paroi de l’intestin grêle est épaissie, il y a des adénopathies mésentériques visibles au scanner. Les lésions histologiques sont quasi pathognomoniques avec un granulome développé autour de cristaux rouges du médicament ; le diagnostic peut être obtenu sur une adénopathie périphérique ou des biopsies perendoscopiques, pour éviter une laparotomie exploratrice motivée par une suspicion de lymphome. L’évolution est lentement favorable après l’arrêt du médicament [15, 16].

Colites microscopiques

Les colites microscopiques, colite lymphocytaire et colite collagène, se manifestent par une diarrhée hydroélectrolytique gênante mais rarement sévère ; une cause médicamenteuse doit toujours être suspectée, même si le début de la diarrhée est retardé par rapport au début du traitement (exceptionnellement plus de 3 mois). Dans une étude multicentrique française récente, sur 129 malades atteints de colite microscopique, un médicament était jugé responsable dans la moitié des cas [17]. Beaugerie et Pardi [4] ont développé une méthode d’imputabilité spécifique appliquée aux colites microscopiques ; les principaux médicaments responsables sont indiqués dans le Tableau III, mais la liste s’allonge régulièrement. Le mécanisme des lésions est immunomédié ; lors de la réadministration locale du médicament responsable, on observe à la fois une expression épithéliale de l’antigène HLA-DR et une expression du CD25 dans des macrophages du chorion [17bis] ; le profil cytokinique de la muqueuse est de type Th1 [18]. Le diagnostic peut être suspecté d’emblée et confirmé par des biopsies obtenues lors d’une simple recto-sigmoïdoscopie (le côlon gauche n’est épargné qu’une fois sur 10). La diarrhée s’arrête dès l’arrêt du médicament et réapparaît immédiatement à sa reprise.

Responsabilité certaineResponsabilité probable ou possible
AcarboseCarbamazépine
AINSDaflon®Ginkor Fort®
AspirineFlutamide
Cyclo3Fort®, Cirkan®IRS
LansoprazoleLisinopril
RanitidineL-Dopa
SertralineOxetorone
SimvastatinePiascledine
TiclopidineSels d’or
Statines
Tardyferon®
IPP autres que le lansoprazole

Tableau III. Principaux médicaments responsables de colite microscopique (d’après [6])

Colite et éosinophilie

Dans de très rares cas, une colite aiguë, parfois sévère, avec fièvre, éruption et éosinophilie périphérique a été rapportée avec l’isotrétinoïne, la pénicillamine, l’aciclovir, les sels d’or et la salazopyrine [19], les antiépileptiques (dans le cadre d’un syndrome DRESS, avec une atteinte associée du grêle) [20]. Des colites associées à une hyperéosinophilie muqueuse ont été rapportées avec la carbamazépine, l’aspirine, la chlorpropamide, la méthyldopa et la ticlopidine [19], le naproxène, la clozapine, la rifampicine, les sels d’or, le tacrolimus [21, 22], le mycophénolate (cf. infra). Une augmentation du nombre de polynucléaires éosinophiles dans les biopsies du côlon gauche a été suggérée comme très évocatrice de leur origine médicamenteuse dans une série de colites attribuée principalement à des AINS (nimésulide, ibuprofène, diclofénac) [23].

Iléites et colites « pseudo-MICI »

Ressemblant parfois à une rectocolite hémorragique, parfois à une maladie de Crohn, parfois à une colite inclassable, et parfois associées à des lésions de l’iléon terminal, de telles colites ont été décrites après la prise d’AINS. En l’absence de symptômes préexistants à l’iléite et/ou colite, après l’arrêt des AINS, une maladie inflammatoire se développe une fois sur deux et justifie la surveillance des malades [24, 25].

D’autres médicaments peuvent causer des colites ressemblant à des MICI : sels d’or, aminogluthéthimide [19], mycophénolate (cf. infra), salazopyrine et 5ASA [26], cyclosporine [1], ipilimumab [27], rituximab [27] ; ces deux derniers peuvent être considérés comme des modèles immunologiques expérimentaux.

Complications des diverticules coliques et prise d’AINS

Les complications (perforations et hémorragies) des diverticules de l’intestin sont favorisées par la prise d’AINS, avec des odds-ratio allant de 1,8 à 16 selon les études cas-témoin disponibles [28]. Le risque de perforation diverticulaire est augmenté par la prise de corticoïdes [29]. La prise de nicorandil est associée à une augmentation du risque de fistules d’origine diverticulaire [30]. Les hémorragies diverticulaires sont favorisées par la prise d’AINS et d’aspirine [31].

Nécrose intestinale au polystyrène sulfonate de sodium associé à du sorbitol (Kayexalate-sorbitol®)

Des cas de nécrose du côlon, mais aussi de l’intestin grêle, voire de l’estomac, ont été observés chez des insuffisants rénaux chroniques, souvent dialysés. Les lésions sont particulières, parce qu’en plus de la nécrose « anonyme » on voit des cristaux caractéristiques du Kayexalate® (qui ne sont en fait pas responsables des lésions) ; une concentration locale élevée d’acides gras libres produits par les bactéries coliques à partir du sorbitol et maintenues in situ par le Kayexalate® pourrait exercer un effet osmotique majeur et provoquer ainsi la nécrose pariétale [32]. Récemment, des cristaux de sevelamer, une résine utilisée dans le traitement des hyperphosphorémies de l’insuffisance rénale, ont été observés au sein d’ulcérations iléales ou coliques sans cause évidente ; la responsabilité du médicament est incertaine [33].

Colites aux préparations de coloscopie

Des rectites congestives ou érosives ont été observées après usage de laxatifs locaux (phosphates, bisacodyl) et après rinçage insuffisant de coloscopes désinfectés au glutaraldéhyde.

Des lésions aphtoïdes du côlon et des foyers histologiques de « colite active focale » sans traduction endoscopique sont assez fréquents après préparation orale par phosphate de sodium, et ne doivent pas faire porter par excès des diagnostics de maladie inflammatoire.

Colopathie fibrosante

Une maladie colique caractérisée par un épaississement pariétal et des ­sténoses a été observée chez des enfants et des adultes atteints de mucoviscidose et traités par de fortes doses d’extraits pancréatiques [34].

Principales molécules susceptibles d’entraîner une entéropathie médicamenteuse

AINS

La toxicité intestinale des AINS n’a été identifiée chez l’homme que dans les années 1980 et son étude largement favorisée par l’apparition des nouvelles techniques d’endoscopie de l’intestin grêle, vidéo-entéroscopie capsulaire (VEC) notamment.

La pathogénie est incertaine. Au niveau de l’intestin grêle, l’inhibition de COX-1 et COX-2 n’est pas le mécanisme exclusif [35] ; l’effet topique responsable d’altérations membranaires, puis l’absorption et la concentration intracellulaire du médicament, suffisante pour le découplage de la phosphorylation oxydative mitochondriale, puis l’augmentation de la perméabilité intestinale qui résulte de ces altérations ­cellulaires, permettent l’accès à la muqueuse de bactéries et de leurs produits et d’acides biliaires, sources d’inflammation locale. De nombreux AINS ont un cycle entéro-hépatique favorisé par la déglucuronidation bactérienne. La nécessité de la présence bactérienne pour obtenir des lésions intestinales a été reconnue très tôt dans des modèles expérimentaux.

De 1996 à 2005, le rapport entre complications hautes et basses des AINS est passé de 4,1 à 1,4 [12] et, dans un essai comparant etoricoxib et diclofenac, les effets indésirables intestinaux sérieux représentaient 40 % de l’ensemble des effets digestifs sérieux [12]. Des études par vidéocapsule ont montré que les lésions sont fréquentes, de 55 à 80 % des malades traités et ne régressent pas tant que le traitement est poursuivi [36]. Il peut s’agir de taches érythémateuses, d’érosions, d’ulcères et de sténoses diaphragmatiques très particulières.

Le risque n’est sans doute pas égal pour tous les AINS : dans une étude japonaise récente [14], l’utilisation d’oxicams ou de diclofenac était indépendamment associée à l’existence de lésions de l’intestin grêle et le risque de diaphragme considérablement augmenté (OR : 184, IC 95 % : 21-1582) chez les malades prenant du meloxicam et porteurs d’un variant du CYP2C9*3 qui prolonge son métabolisme.

Les coxibs pourraient causer moins de lésions intestinales que les AINS non sélectifs, mais ce point reste discuté, la moindre entérotoxicité du celecoxib pouvant relever plus de propriétés chimiques particulières que du degré d’inhibition de COX-1 [37].

Le risque est considéré comme plus faible avec l’aspirine à faible dose. Cependant, des érosions ou des ulcères ont été observés chez 50 % des volontaires prenant de l’aspirine à délitement entéral [12]. Dans une étude japonaise récente, 56 % des malades prenant ce traitement avaient des lésions du grêle visibles en VEC, le risque était doublé par la prise conjointe d’IPP et quadruplé par la prise d’aspirine gastro-résistante (à délitement entéral) [38].

La co-prescription d’IPP pourrait augmenter le risque et la sévérité des lésions intestinales par l’intermédiaire d’une dysbiose, comme cela a été observé chez le rat [39]. Dans une étude japonaise récente menée chez 113 malades atteints de polyarthrite rhumatoïde et prenant des AINS depuis plus de 3 mois, 28 % avaient des lésions érosives ou ulcérées. En analyse multivariée, le risque était quadruplé par un âge supérieur à 65 ans, quintuplé par la prise d’IPP et quadruplé par la prise d’anti-H2 [36].

La plupart des malades ayant des lésions intestinales dues aux AINS sont asymptomatiques. Un saignement chronique mineur est le mode de révélation le plus fréquent, responsable d’une anémie par carence martiale. Une hémorragie digestive basse est plus rare, mais la prise d’AINS favorise le saignement d’autres lésions, particulièrement celui lié à la diverticulose colique qui est triplé [40]. Il semble que les ulcères de l’intestin grêle soient en Europe une cause rare d’hémorragie digestive visible (la première cause étant représentée par les lésions vasculaires) ; à l’inverse, dans une étude thaïlandaise récente (comme dans d’autres études asiatiques), les ulcères de l’intestin grêle étaient la première cause de saignement visible inexpliqué, associés dans la moitié des cas à la prise d’AINS [41]. Des douleurs de type obstructif peuvent révéler une sténose diaphragmatique. Enfin, une entéropathie exsudative est possible.

Les lésions cicatrisent spontanément après l’arrêt de l’AINS ; les sténoses diaphragmatiques (très difficiles à voir en imagerie et pouvant causer le blocage d’une vidéo-capsule) sont traitées par courte résection (avec une entéroscopie peropératoire car elles peuvent être multiples) mais peuvent aussi être dilatées en entéroscopie [13].

Mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil (MM) est la prodrogue du mycophénolate : cet ester doit être clivé par une estérase gastrique ou du grêle proximal pour pouvoir être absorbée dans l’intestin grêle. Cet immunosuppresseur utilisé essentiellement en transplantation est un inhibiteur de l’IMP-déshydrogénase qui convertit l’insosine monophosphate en xanthine monophosphate ; cette inhibition empêche la synthèse d’ADN, mais seulement par la voie de synthèse de novo des purines utilisée quasi exclusivement dans les lymphocytes, mais aussi pour beaucoup dans les entérocytes (où le mycophénolate est fortement concentré) [42].

La diarrhée est un effet indésirable fréquent du MM, atteignant environ un tiers des malades, lié à la dose, apparaissant dès les premières semaines du traitement du traitement et régressant rapidement après la diminution de la dose ou l’arrêt du médicament [43].

Le mycophénolate est responsable de cas bien documentés d’atrophie villositaire [44] et de colites [45-8]. Les cas d’atrophie villositaire sont plus rarement rapportés que les cas de colite, et les deux atteintes ne semblent pas associées.

Pour ces deux lésions, la durée d’exposition au mycophénolate est habituellement longue, allant d’un mois à 14 ans, plus d’un an en médiane. La diarrhée est souvent associée à un amaigrissement d’autant plus important qu’elle est prolongée. Les douleurs abdominales sont plus fréquentes en cas de colite, l’anémie en cas d’atrophie villositaire. Une déshydratation, une hypokaliémie, une acidose métabolique, une hypoalbuminémie sont surtout le fait des colites. Il n’y avait pas d’anticorps antitransglutaminase t et la prévalence des antigènes HLA DQ2 et DQ8 ne semblait pas plus grande, en cas d’atrophie villositaire, que dans la population générale.

Les colites sont généralement des pancolites épargnant généralement le rectum, marquées par une congestion, un œdème, inconstamment des érosions et rarement des ulcérations ; les lésions sont plus intenses à droite ; une atteinte iléale terminale est possible mais généralement plus discrète. L’aspect endoscopique peut être normal ou presque, soulignant la nécessité de biopsies étagées systématiques. Les principaux signes histologiques observés [46, 47, 48] sont la distribution irrégulière des lésions, une désorganisation architecturale des cryptes, un œdème du chorion, un infiltrat inflammatoire du chorion plutôt mononucléé mais comportant des polynucléaires neutrophiles et surtout éosinophiles, des lésions cryptiques avec des microabcès, une augmentation de l’apoptose dans les cryptes, des atypies entérocytaires, rarement des agrégats de cellules neuroendocrines. L’intensité de l’apoptose cryptique et l’augmentation des ­cellules neuroendocrines sont plus intenses dans la maladie du greffon contre l’hôte, l’éosinophilie du chorion dans la colite au mycophénolate. L’apoptose cryptique et l’augmentation des cellules neuroendocrines aident à distinguer la colite au mycophénolate des maladies inflammatoires chroniques intestinales idiopathiques

La diarrhée régresse très vite à l’arrêt du médicament (très rarement à la seule réduction de la dose), qu’il s’agisse d’une atrophie villositaire ou d’une colite ; les lésions disparaissent en quelques semaines dans les rares cas où une endoscopie de contrôle a été réalisée. Dans les rares cas de réintroduction, la diarrhée réapparaît avec un certain délai, mais aucun n’a comporté de preuve histologique de la récidive.

Une dégradation rapide de la fonction du rein transplanté après arrêt du mycophénolate est un risque important.

Une infection opportuniste, notamment par le cytomégalovirus, doit toujours être éliminée, d’autant qu’elle peut coexister avec des lésions liées au mycophénolate.

Le mécanisme des lésions est complètement inconnu, mais le rôle de métabolites entérocytaires du mycophénolate (aglycone) est fortement suspecté.

Olmésartan

L’olmésartan méxodomil est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine. Il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle depuis 2002. Dix ans plus tard, une équipe de la Mayo Clinic rapportait 22 cas d’entéropathie observés depuis 2008 caractérisés par une atrophie villositaire et/ou un aspect de sprue collagène responsable d’une diarrhée sévère avec amaigrissement [49]. Peu après, une autre équipe étatsunienne montrait que l’olmésartan était responsable de 22 % des cas d’atrophie villositaire à sérologie cœliaque négative observés dans leur centre [50]. Depuis, près d’une centaine de cas ont été rapportés [51, 52]. Les malades étaient traités depuis 1 mois à 11 ans, à la dose médiane de 40 mg/j. La diarrhée était abondante, associée presque constamment à un amaigrissement, souvent à des nausées ou des vomissements, une anorexie, des douleurs abdominales modérées. Une déshydratation était fréquente, avec une acidose métabolique et une insuffisance rénale dans 2/3 des cas. La recherche d’IgA antitransglutaminase était négative (sauf transitoirement chez 1 malade). L’haplotype HLA DQ2 ou DQ8 était présent chez une grande majorité de malades. Des anticorps antinucléaires étaient fréquemment présents dans le sérum. Les biopsies duodénales montraient une atrophie villositaire totale ou subtotale avec un infiltrat lymphoplasmocytaire du chorion et dans 2/3 des cas une hyperlymphocytose intraépithéliale, plus rarement une hyperplasie cryptique ; un aspect de sprue collagène était plus rare. Un aspect de colite lymphocytaire était fréquemment associé.

Plus rarement, en l’absence d’atrophie villositaire (mais avec des lésions histologiques duodénales), la diarrhée était principalement attribuée à une colite microscopique, lymphocytaire ou collagène [51].

Le régime sans gluten était constamment inefficace. Les corticoïdes et/ou des immunosuppresseurs ont été efficaces malgré la poursuite de l’olmésartan. Dans tous les cas, la diarrhée a cessé rapidement après l’arrêt de l’olmésartan, et a récidivé rapidement lors de réintroductions accidentelles. La guérison a été confirmée histologiquement dans un grand nombre de cas.

Des cas isolés ont été rapportés avec l’irbésartan [51] et le valsartan [53].

Le mécanisme des lésions est inconnu, mais probablement immunomédié ; par analogie avec la maladie cœliaque, la présentation à des cellules T CD4+ d’un métabolite local du médicament de forte affinité lié à une molécule HLA semble une hypothèse raisonnable.

Metformine

La diarrhée est sans doute l’effet indésirable qui limite le plus l’utilisation de la metformine. Elle apparaît souvent dans le premier mois de traitement, et peut être sensible à la réduction de la dose quotidienne et/ou à la co-prescription d’antidiarrhéiques. Prise au long cours, la metformine peut causer une carence en vitamine B12 dont le mécanisme n’est pas clairement élucidé, et peut être une malabsorption des sels biliaires [54]. Des diarrhées retardées, pouvant survenir après plusieurs années d’un traitement jusque-là bien toléré, sont également possibles.

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Les Cinq points forts

  1. Tous les symptômes et les principales lésions intestinales bénignes peuvent avoir une cause médicamenteuse.
  2. L’interrogatoire médicamenteux fait partie de toute consultation de gastroentérologie. Une cause médicamenteuse doit être évoquée lorsque la sémiologie observée reste inexpliquée ou en présence d’aspects cliniques, endoscopiques ou histopathologiques particuliers.
  3. Le délai entre l’introduction du médicament et l’entéropathie peut être long, voire très long ; une prise discontinue est un piège fréquent.
  4. L’arrêt du médicament améliore rapidement les symptômes et les lésions, mais doit être réfléchi pour ne pas obérer le traitement de la maladie associée.
  5. Les lésions causées ou favorisées par les AINS, les entéropathies au mycophénolate et à l’olmesartan et les colites microscopiques sont actuellement les entéropathies médicamenteuses les plus fréquentes.