Maladie de Crohn minime à modérée : comment la définir, quelles stratégies ?

Objectifs pédagogiques

  • Définir les éléments pronostiques et évolutifs caractérisant la MC minime à modérée
  • Sur quels éléments décider une escalade du traitement et comment la conduire ?
  • Quelle surveillance envisager ?

Introduction

Au fil du temps, les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) conduisent à des complications comme des sténoses, des fistules, des lésions périanales et des résections de l’intestin qui constituent des lésions tissulaires irréversibles. Cependant, tous les patients ne développent pas ces complications et leur délai d’apparition est variable d’un malade à l’autre. Le traitement a pour but d’obtenir une rémission clinique sans ­corticoïdes, mais aussi d’induire une cicatrisation endoscopique et de modifier ainsi l’histoire naturelle de la ­maladie.

Pour ce faire, il est indispensable de stratifier les patients en fonction de leur risque de complication.

Histoire naturelle de la MC

Pour mettre en place cette stratégie thérapeutique, la connaissance de l’histoire naturelle des MICI est indispensable. La maladie de Crohn se présente initialement sur un mode purement inflammatoire dans 80 % des cas, tandis que 20 % des patients présentent d’emblée une forme compliquée de sténose ou de fistule. Cependant, après 10 ans d’évolution, près de 50 % des patients développent des sténoses ou des fistules [1] (Fig. 1). Ces complications et les opérations qui en résultent induisent des lésions tissulaires irréversibles qui peuvent être quantifiées par le score de Lémann [2] (Fig. 2).

Histoire naturelle de la MC en fonction de la localisation

Figure 1. Histoire naturelle de la MC en fonction de la localisation

Score de Lémann

Figure 2. Score de Lémann : lésions tissulaires cumulées dans la MC au cours de son évolution (d’après [2])

L’évitement de ces complications et des lésions tissulaires cumulées doit être l’objectif ultime du traitement. Nous disposons actuellement de divers immunomodulateurs (purines et méthotrexate) et biologiques (anti-TNF, anti-intégrines). Bien qu’un traitement combiné précoce par immunomodulateur + biologique ait montré sa supériorité dans la MC, il n’est pas raisonnable, en pratique, de proposer cette stratégie à l’ensemble des patients [4]. Outre le surcoût occasionné, un nombre important de patients serait « surtraité » et exposé de façon inutile aux complications des immunomodulateurs et des biologiques. L’identification de facteurs prédictifs au diagnostic de la MICI est indispensable pour une prise en charge appropriée.

Identification d’une MC sévère

En pratique, il est nécessaire d’identifier rapidement les patients à haut risque de MC instable à court et moyen terme, afin d’instaurer rapidement un traitement maximal.

Une MC à haut risque d’évolution péjorative dans les 5 années suivant le diagnostic a été définie par le recours à minimum de 2 cures de corticostéroïdes, une cortico-dépendance, une hospitalisation liée à la MC, plus de 12 mois cumulés de maladie symptomatique pendant les 5 ans, le recours aux IM ou aux traitements biologiques, une chirurgie pour résection intestinale ou maladie périanale active. Elle concerne 60 à 90 % des patients [5, 6]. Ces proportions sont celles de patients suivis en centres secondaires ou tertiaires et sont sans doute supérieures à celles observées en population générale. L’étude IBSEN [7] est une étude prospective, effectuée en population, dans le sud de la Norvège, avant l’avènement des anti-TNF. Elle fournit des renseignements précieux et fiables sur l’histoire naturelle de la maladie. Dans cette étude, 38 % des patients ont subi une intervention chirurgicale et 53 % ont eu une sténose ou une fistule dans les 10 ans qui ont suivi le diagnostic [7]. Quarante-quatre pour cent des malades étaient en rémission pendant les 5 dernières années de suivi [7].

Le groupe de Saint-Antoine a démontré que la présence de 2 des 3 facteurs suivants est associée à une maladie sévère à cinq ans : MC diagnostiquée avant l’âge de 40 ans, présence d’une maladie périanale, recours aux corticostéroïdes au diagnostic. Ces critères sont larges et sont retrouvés chez la plupart des patients atteints de MC. Dans d’autres études, une perte de poids, une maladie sténosante au diagnostic et la présence d’ulcères coliques profonds sont associés à un risque chirurgical accru [6, 10]. Le tabagisme est associé à davantage de complications [8-11] (Tableau I). L’étude IBSEN [12] a proposé un modèle prédictif de maladie ­progressive au cours du temps. Une MC progressive a été définie par le recours à la chirurgie, une progression dans le phénotype (inflammatoire vers sténosante ou fistulisante, sténosante vers fistulisante) et le recours aux immunomodulateurs. Cette étude a démontré un risque augmenté de résection intestinale à 10 ans chez les malades de moins de 40 ans, ceux qui avaient une atteinte grêlique (phénotype L1 et L4), un phénotype sténosant ou fistulisant au diagnostic [7]. En cas de maladie non compliquée au diagnostic, un âge inférieur à 30 ans, le recours initial aux corticoïdes, la présence d’ASCA, une localisation grêlique étaient associés à une évolution péjorative [12].

Facteurs prédictifÉvolution de la MC
Localisation iléaleComplications, chirurgie
Localisation rectale et coliqueLésions périanales
Lésions périanalesMC instable
MC sténosante ou fistulisante au diagnosticChirurgie
Diagnostic <40 ansMC instable
TabagismeRechute, complications
Ulcères coliques profondsChirurgie

Tableau I. Facteurs prédictifs de MC sévère et instable

Dans la littérature, la résection chirurgicale est souvent identifiée comme un critère de gravité car elle résulte généralement de lésions tissulaires irréversibles et entraîne une perte de fonction. Ceci mérite d’être nuancé. Une résection étendue du grêle ou du côlon n’a pas les mêmes conséquences qu’une résection iléale courte. Celle-ci n’entraînera pas de troubles fonctionnels et permettra, chez les malades à faible risque de récidive, une longue période de rémission sans traitement.

Les malades, qui ont des critères pronostiques d’évolution sévère, pourraient être des candidats à un traitement médical agressif d’emblée. Cependant, le bien-fondé d’une telle attitude n’est à ce jour pas démontré. Quelle que soit l’attitude thérapeutique choisie (traitement maximal d’emblée ou plus progressif), les patients à haut risque nécessitent un suivi clinique, biologique et morphologique étroit, afin d’intensifier le traitement lorsque la réponse est jugée insuffisante.

Identification et évolution d’une MC légère à modérée

En population réelle, une proportion élevée de patients atteints de MC ont une évolution bénigne. Dans l’étude IBSEN, près de 50 % des patients conservaient une maladie luminale 10 ans après le diagnostic. Malgré des complications initiales, 44 % présentaient une maladie inactive 5 ans après le diagnostic [12]. Les critères de MC non sévères, c’est-à-dire légères à modérées, ont été peu étudiés. Le consensus ECCO définit l’activité de la MC comme légère, modérée ou sévère en fonction du score d’activité clinique CDAI, mais ne définit pas la sévérité d’évolution au fil du temps en terme de complication ou de nécessité d’escalade thérapeutique [14]. Une définition de MC légère à modérée au long cours a été proposée par l’équipe de Saint-Antoine : MC inactive durant au moins 4/5e de sa durée d’évolution, ne nécessitant pas plus d’une résection chirurgicale, pas de stomie permanente, et dont les complications ou les traitements n’induisent pas de décès [13]. Une extinction de leur activité inflammatoire est observée au fil du temps (Fig. 3). La persistance d’une MC légère à modérée est associée à un âge élevé au diagnostic, à une longue durée de la maladie et à l’absence de tabagisme. En terme de localisation de la maladie, seule l’épargne rectale est associée à une évolution favorable. Une MC légère peut aussi se définir par l’absence de remaniements tissulaires irréversibles, c’est-à-dire une forme strictement luminale et inflammatoire ne nécessitant pas le recours à la chirurgie, aux immunomodulateurs, ni aux biologiques. Dans l’étude IBSEN, un âge de plus de 30 ans, l’absence de corticothérapie initiale, l’absence d’ASCA, une localisation colique ou iléocolique étaient associés à une évolution bénigne, ainsi définie.

 prises en charge thérapeutiques
Évolution au long cours

Figure 3. Évolution au long cours (au dessus) et prises en charge thérapeutiques (en dessous) des MC légères à modérées (d’après [13])

Cependant, des données récentes d’un centre tertiaire indiquent que, même si moins de 50 % des patients présentent une MC légère au diagnostic, à très long terme, environ 90 % des patients présenteront des lésions sténosantes ou fistulisantes intra-abdominales ou périanales imposant le recours aux immunomodulateurs ou aux anti-TNF [15] (Fig. 4). Ces données proviennent de centres tertiaires et, en pratique, le risque est probablement moindre.

Survie avec MC légère au fil du temps

Figure 4. Survie avec MC légère au fil du temps (d’après [15])

 

Facteurs prédictifsÉvolution de la RCH
Colite extensiveColectomie, cancer colorectal, mortalité
Cholangite sclérosanteCancer
Manifestations extra-intestinalesColectomie
Âge jeune au diagnostic/Durée de la RCHColectomie, cancer
Absence de tabagisme/Tabagisme ancienRechutes, colectomie
Inflammation systémiqueColectomie
Absence de réponse à la première ligne thérapeutiqueColectomie

Tableau II. Facteurs prédictifs de RCH sévère

Facteurs prédictifs de MC légère
à 1 an
Facteurs prédictifs de MC légère
au long cours
Absence de corticostéroïdes la première annéeDurée de la maladie
Réponse au 5ASAÂge élevé au diagnostic
Montréal A2 ou A3

Tableau III.

Facteurs prédictifs de RCH légère
à 1 an
Facteurs prédictifs de RCH légère
au long cours
Âge > 16 au diagnosticÂge élevé au diagnostic
Absence de corticostéroïdes la première année
Absence d’hospitalisation la première année
Proctite

Tableau IV

La MC du sujet âgé : un sous-groupe de MC légères

Qu’il s’agisse de MC ou de RCH, l’âge élevé au diagnostic est prédictif d’une évolution favorable. Cependant, la prise en charge des personnes âgées avec MICI est délicate car les comorbidités aggravent la situation et compliquent le traitement. Ce sous-groupe de patients représente près de 10 % des patients atteints de MICI.

La cohorte EPIMAD a étudié les MICI du sujet âgé, définies par un diagnostic à l’âge de 60 ans ou plus [16]. Une MC diagnostiquée au-delà de 60 ans présente un caractère inflammatoire dans 80 % des cas et le conserve, sans complication sténosante ni fistulisante, dans 70 % des cas après 15 ans de suivi, ce qui diffère de l’évolution des MC tous âges confondus. Moins de 30 % des patients nécessitent le recours aux immunomodulateurs et seuls 10 % recevront des anti-TNF après 10 ans d’évolution. 30 % seront opérés. Bien qu’une résection chirurgicale entraîne une lésion tissulaire irréversible et définisse arbitrairement une MC non légère, une chirurgie unique et courte permet parfois d’éradiquer le processus inflammatoire sans recours à des traitements lourds et peut être associée à une bonne évolution au long cours.

Ces patients avec MC ou RCH diagnostiquées à 60 ans ou plus représentent un sous-groupe de MICI légères, d’évolution favorable, chez qui une prise en charge lourde peut souvent être évitée. La prescription de corticostéroïdes était cependant élevée dans cette cohorte, ce qui reflète en partie la peur des traitements immunomodulateurs et des anti-TNF et biaise quelque peu les résultats. La proportion de MC légères est donc un peu surestimée dans ce groupe mais reste nettement plus importante que dans l’ensemble de la population de MC.

Prise en charge thérapeutique de la MC légère à modérée

Il est important d’identifier les MC sévères et à haut potentiel évolutif de façon à introduire rapidement un traitement immunomodulateur et/ou un biologique. En dehors de cette situation, l’enjeu est d’introduire le traitement qui permettra de réduire les ­complications de la maladie et celles d’un surtraitement précoce. Une MC légère au diagnostic, c’est-à-dire une forme strictement luminale et inflammatoire, ne requiert pas la prise de corticostéroïdes. Un traitement initial par budésonide doit être le premier choix [14]. Un traitement immuno­modulateur ne doit pas être introduit d’emblée. Les aminosalicylés (5ASA) n’ont pas démontré d’efficacité dans la MC. Cette molécule, dont le métabolisme est épithélial, ne peut être efficace dans la maladie transmurale. Cependant, en cas de maladie inflammatoire légère, superficielle, elle peut se révéler efficace, telle qu’elle l’est dans la RCH. Un traitement de fond par 5ASA peut être indiqué dans cette situation [14]. Les immunomodulateurs et/ou les biologiques se justifient formellement en cas de corticodépendance et dès l’apparition de complications (sténose, fistule, maladie anale) [14]. La difficulté est l’introduction de ces traitements avant l’apparition des complications. L’étude RAPID [17] a évalué l’introduction d’azathioprine dans les 6 mois suivant le diagnostic, en présence de 2 des 3 critères pronostiques péjoratifs suivants : diagnostic avant 40 ans, recours initial aux corticostéroïdes, présence de lésions anales. Cette stratégie n’a pas montré d’avantage en terme de rémission clinique ou de recours à la chirurgie. Ces critères cliniques larges ne suffisent pas pour construire une stratégie thérapeutique modifiant l’histoire naturelle de la maladie. Des outils biologiques et morphologiques supplémentaires sont nécessaires. L’absence de cicatrisation muqueuse et la persistance de biomarqueurs élevés (CRP, calprotectine fécale) sont associées à davantage de complications et de chirurgie. L’absence de rémission profonde (clinique, biologique et endoscopique) est un argument pour une escalade thérapeutique que la MC soit légère, modérée ou sévère. Par opposition aux formes sévères, l’escalade peut être lente et progressive avec usage initial des immunomodulateurs puis ensuite des anti-TNF, en cas d’échec ou d’intolérance aux précédants.

Chez le sujet âgé, les immunomodulateurs et les anti-TNF ne sont pas contre-indiqués mais ils sont associés à davantage de complications, notamment infectieuses. Vu le bon pronostic de ces patients, les rechutes peuvent être traitées par des cures courtes et rares de corticoïdes sans introduire d’immunomodulateurs. Des cures prolongées et répétées sont au moins aussi délétères que les immunosuppresseurs et doivent être proscrites.

Conclusion

Une MC légère est une maladie n’induisant pas de lésions tissulaires irréversibles et ne nécessitant pas le recours à des traitements immunomodulateurs ou des biologiques. En pratique, peu de critères ont été identifiés au diagnostic pour prédire la persistance d’une MC légère. L’absence de prise de corticoïdes la première année, un diagnostic après 35 ans, une localisation colique ou iléocolique, l’absence de localisation rectale et anale et une longue durée de la maladie sont associés à la persistance d’une maladie légère au fil du temps même si les complications surviennent quasi inéluctablement mais tardivement. Chez les malades qui ont des facteurs pronostics de sévérité à court terme, on doit discuter un traitement maximal d’emblée ou une intensification rapide. Chez les autres, une prise en charge agressive n’est pas nécessaire d’emblée et l’introduction précoce des immunomodulateurs ne modifie pas l’histoire naturelle de la maladie [17]. L’âge plus avancé au diagnostic et la durée de la maladie sont des éléments en faveur d’une évolution favorable de la MC. Dans le cas particulier de la MC diagnostiquée chez le sujet âgé, l’évolution reste bénigne dans la plupart des cas. Néanmoins, le recours abusif et prolongé aux corticostéroïdes au détriment des immunomodulateurs et des anti-TNF doit être évité dans ce groupe, vu le risque de complications infectieuses sous-jacentes.

 

Références

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Les Quatre points forts

  1. 80 % des patients atteints de MC ont une forme légère, non compliquée au diagnostic, mais plus de 50 % développeront des lésions tissulaires irréversibles au long cours et nécessiteront des immunomodulateurs ou des biologiques. Ce nombre atteint 90 % dans les centres tertiaires.
  2. Un traitement médical maximal rapide ne se justifie pas pour l’ensemble des MC mais en cas de facteurs pronostiques combinés de sévérité à court terme, tels un diagnostic avant 40 ans, des lésions périnéales, grêliques étendues, le recours aux corticostéroïdes au diagnostic, des ulcérations profondes (notamment du rectum).
  3. L’absence de prise de corticoïdes la première année, un diagnostic après 35 ans, une localisation colique ou iléocolique, l’absence de localisation anale ou rectale et une longue durée de la maladie sont associés à la persistance d’une maladie légère au fil du temps.
  4. Le sous-groupe de patients diagnostiqués au-delà de 60 ans garde un forme légère au cours du temps et ne requiert généralement pas d’immunomodulateurs, de biologiques, ni de chirurgie.