Franck Carbonnel

Objectifs pédagogiques

• Objectifs théoriques du traitement
• Connaître les facteurs pronostiques initiaux
• Définir l’échec du traitement médical de première ligne et décrire les éléments orientant le traitement de seconde ligne
• Comment adapter individuellement les traitements médicaux pour optimiser les résultats et les coûts

Introduction

Le cours évolutif de la rectocolite hémorragique (RCH) est variable. Beaucoup de malades ont une maladie quiescente ou faiblement active. Chez d’autres, la RCH est une maladie invalidante, à l’origine d’hospitalisations, d’arrêts de travail et de complications (colectasie, perforation, thromboses veineuses, cancer de l’intestin). Il n’y a pas de traitement curatif ni étiologique de la RCH. Mais on dispose de médicaments anti-inflammatoires et immunosuppresseurs qui permettent de maîtriser les poussées et de maintenir la rémission. Les salicylés, les corticoïdes, les thiopurines (azathioprine et purinéthol), la ciclosporine, le tacrolimus, l’infliximab et l’adalimumab étaient en 2013 les seuls médicaments de la RCH. Les recommandations ECCO 2012 proposent une conduite thérapeutique adaptée à la plupart des situations cliniques, en tenant compte de la localisation des lésions et de la gravité de la poussée (classification de Montréal), mais aussi du profil évolutif et de la réponse au traitement médical [1]. On peut essayer de personnaliser davantage le traitement de la RCH. Des facteurs prédictifs d’une évolution défavorable de la RCH ont été mis en évidence. Ils pourraient définir une population de malades candidats à un traitement plus agressif, dès la poussée inaugurale. Simultanément, le traitement médical de la RCH se diversifie. Depuis 2014, deux nouvelles molécules ont reçu une autorisation de mise sur le marché. Il s’agit d’un nouvel anti-TNF, le golimumab [2, 3] et du vedolizumab [4], un anticorps monoclonal, dirigé contre a4b7, une molécule jouant un rôle clé dans la domiciliation intestinale des lymphocytes T. D’autres molécules seront peut-être disponibles dans les prochaines années. Le budésonide MMX, testé dans des essais de phase 3, a montré son efficacité dans les formes minimes à moyennes [5]. Le tofacitinib un inhibiteur de JAK actif per os [6], et un anticorps dirigé contre le récepteur b7, l’etrolizumab [7] ont fait l’objet d’essais de phase 2 qui ont montré des résultats encourageants. Enfin, les résultats de l’essai METEOR testant l’efficacité du méthotrexate dans la RCH corticodépendante seront communiqués aux JFHOD 2015.

Cet article décrit les facteurs pronostics de la RCH et propose un schéma de traitement personnalisé de la RCH tenant compte de ces facteurs et des nouvelles molécules disponibles. Nous n’aborderons pas l’individualisation du traitement de la RCH au métabolisme des thiopurines, ni aux dosages d’anti-TNF et de leurs anticorps.

Peut-on prédire la gravité de la RCH ?

Lors de la poussée inaugurale

Les facteurs de risque de colectomie lors de la poussée inaugurale sont l’âge jeune au diagnostic, une activité élevée de la maladie à la première poussée, une CRP > 20 mg/L, une VS > 30, une anémie inférieure à 9 g/dL, un allongement du taux de prothrombine, une corticorésistance, une atteinte étendue (c’est-à-dire en amont de l’angle ­splénique, selon la classification de Montréal), l’absence d’intoxication tabagique et d’appendicectomie, la cholangite sclérosante primitive et les manifestations extra-intestinales [8-15].

Il est avéré que la RCH est plus sévère et plus évolutive chez les sujets jeunes que chez les personnes d’âge mûr ou avancé. Les taux de rechute, de colectomie et d’extension des lésions sont plus élevés chez les sujets jeunes au diagnostic. Cependant, les sujets âgés de plus de 80 ans, avec une colite sévère, ont un taux de mortalité atteignant 10 %, nettement plus élevé que les sujets jeunes, à cause des comorbidités associées.

Une poussée sévère au diagnostic multiplie par deux le risque de colectomie. Toutefois, les malades qui ont une poussée inaugurale sévère, une atteinte étendue au diagnostic et qui échappent à la colectomie ont, par la suite, un taux de rechute inférieur et un taux de cicatrisation muqueuse plus élevé dans les années qui suivent [15].

La cohorte IBSEN est une cohorte prospective effectuée en population dans le sud de la Norvège. Tous les malades qui ont eu un diagnostic de RCH entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1993 ont eu un suivi clinique, biologique et endoscopique à 1 an, 5 ans et 10 ans de suivi [15]. Cette étude a permis d’évaluer les facteurs de risque d’évolution défavorable (colectomie, rechute, extension des lésions, mortalité, maladie chronique active).

Les patients âgés de moins de 40 ans, qui avaient une atteinte étendue, une VS > 30 et une corticothérapie au diagnostic avaient un risque de colectomie égal à 30 % à 10 ans. Ceux qui n’avaient aucun de ces facteurs avaient un risque de colectomie égal à 2 %. Ceux qui avaient au moins un de ces facteurs avaient un risque de colectomie d’environ 10 % [16].

Avec quelques mois ou quelques années de recul

Les patients qui ont une RCH active pendant les trois premières années de la maladie ont une activité élevée dans les années qui suivent.

Les malades qui n’atteignent pas la cicatrisation muqueuse (item endoscopique du Mayo disease activity index > 1) ont un risque plus élevé de ­colectomie et d’hospitalisation [17]. Cependant, il n’est pas démontré qu’intensifier le traitement médical chez un malade en rémission clinique et qui n’a pas atteint la cicatrisation muqueuse améliore le pronostic. Le contraire n’a pas été montré non plus.

Les lésions endoscopiques sévères sont associées à un risque plus élevé de colectomie [18].

Environ 20 % des malades avec une proctite ou une colite gauche au diagnostic ont une extension proximale des lésions. Ces patients, plus jeunes et plus souvent atteints de cholangite sclérosante primitive, ont un risque augmenté de colectomie.

L’histoire naturelle de la RCH varie selon les patients [15]. 37 % des malades ont des poussées entrecoupées de rémissions, 6 % ont une forme chronique active (ce sont plus souvent des patients jeunes) et 1 % ont une activité minime au début puis une poussée sévère ensuite. Environ la moitié des malades a une poussée inaugurale sévère, puis une activité minime. Le taux de rechute est plus élevé chez les malades jeunes et chez ceux qui avaient une VS < 30 au diagnostic. Le registre de Copenhague a trouvé des résultats similaires : une poussée inaugurale sévère était associée à une activité minime dans les années qui ­suivaient, chez les malades qui échappaient à la colectomie [19].

Biomarqueurs

Polymorphismes génétiques

L’allèle HLA DRB1*0103 est associé avec une atteinte plus étendue et plus sévère ainsi qu’à un recours plus rapide à la colectomie [20]. Haritunians et al. ont analysé les marqueurs cliniques et génétiques associés à la RCH réfractaire [21]. Cette étude pangénomique a montré que des polymorphismes génétiques (parmi lesquels HLA, IL12B and TNFSF15) sont associés à un risque plus élevé de colectomie. Ils permettent de prédire précisément le risque de colectomie.

Microbiote

Une restriction de la diversité du microbiote a été associée au risque d’hospitalisation et à la réponse aux corticoïdes [22].

Marqueurs immunologiques

Une signature transcriptionnelle de l’activation des lymphocytes T CD8+ est corrélée avec la nécessité d’une escalade thérapeutique, bien mieux que les paramètres cliniques traditionnels (âge, étendue de la maladie) [23].

Ces biomarqueurs ne sont pas encore d’utilisation pratique.

Proposition de schéma de traitement individualisé de la RCH

En résumé, il existe des facteurs de risque associés à une évolution péjorative de la RCH.

On pourrait être tenté de proposer un traitement par combothérapie aux malades ayant un risque élevé de colectomie, un traitement par immunosuppresseur à ceux qui ont un risque intermédiaire et un traitement par salicylés à ceux qui ont un risque faible. Mais la prédiction de la gravité n’est pas la prédiction de la résistance au traitement. Il y a des colites sévères qui répondent aux corticoïdes et des rectites réfractaires à toutes les molécules disponibles. De plus, une proportion élevée de patients atteints de RCH ont une maladie très active au début de leur maladie puis une activité minime dans les années qui suivent.

C’est pourquoi nous proposons de maintenir le principe de la stratégie thérapeutique ascendante (step up) et de tenir compte des signes prédictifs de gravité en faisant varier la pente d’ascension thérapeutique : douce chez les malades n’ayant pas de facteur de pronostic défavorable, plus abrupte chez ceux qui ont les facteurs pronostics défavorables. L’ algorithme est personnel, ce n’est pas une recommandation officielle.

Le traitement de la colite aiguë sévère inaugurale est bien codifié (Fig. 1). Dans un premier temps, il consiste en une corticothérapie intraveineuse pendant trois jours. Aux malades qui ne répondent pas aux corticoïdes, on propose un traitement par infliximab, ciclosporine (chez les malades naïfs de thiopurines) ou colectomie. Dans la colite aiguë sévère, la pente d’intensification du traitement est abrupte, puisqu’il n’y a que trois jours entre le traitement initial et le traitement de seconde ligne. Les malades qui répondent aux corcoïdes doivent-ils être traités par azathioprine ou salicylés en traitement d’entretien ? Les recommandations d’ECCO 2012 laissent la réponse ouverte. On préconise un traitement par salicylés en première intention, et par azathioprine en cas d’échec [1]. On peut proposer un traitement par thiopurines d’emblée aux malades qui ont des ulcérations profondes [18]. Le métho­trexate est une alternative potentielle (peu de complications sévères, faible coût).

Figure 1. Algorithme de traitement de la RCH : colite aiguë grave inaugurale

Poussée inaugurale chez un malade à haut risque (Fig. 2)

Ces patients ont une activité élevée, une atteinte étendue et moins de 40 ans. Le traitement d’induction de première intention est la corticothérapie par voie orale. Après la première poussée, on recommande un traitement d’entretien par salicylés. En cas de nouvelle poussée survenant sous salicylés, on intensifie le traitement par une nouvelle corticothérapie et l’introduction des immunosuppresseurs (thiopurines ou méthotrexate). En cas de nouvelle poussée sous (ou d’intolérance aux) immunosuppresseurs, on propose une biothérapie (vedolizumab ou anti-TNF). Les malades qui sont en rémission clinique ont une coloscopie dans les 3 à 6 mois qui suivent la poussée inaugurale. Ceux qui n’atteignent pas la cicatrisation muqueuse (Mayo > 1), ou dont les lésions s’étendent, sont intensifiés selon le schéma sus-jacent.

Figure 2. Algorithme de traitement de la RCH : poussée inaugurale chez un malade à haut risque de colectomie

Poussée inaugurale chez un malade à faible risque (Fig. 3)

Ces patients ont plus de 40 ans, une atteinte limitée au rectosigmoïde, une poussée non sévère (VS < 30 et pas de corticoïdes au diagnostic). Le risque de colectomie est de l’ordre de 2 %. Ces patients sont des candidats au traitement par salicylés par voie orale et rectale. Le traitement d’entretien repose sur les salicylés par voie orale en une prise le matin, et par voie rectale deux ou trois fois par semaine. Alternativement, ils peuvent être traités par salicylés par voie orale et reprennent des salicylés par voie rectale, à la demande en cas de poussée limitée au rectum ou au rectosigmoïde. En cas d’échec primaire de ce traitement, de rechute fréquente ou invalidante et d’extension des lésions, on propose une corticothérapie orale (à la dose initiale de 40 mg/j) ou du budésonide MMX en traitement d’induction et l’on discute, au cas par cas, la mise en route d’un traitement immunosuppresseur. En cas d’échec des corticoïdes ou des immunosuppresseurs, on propose une biothérapie (vedolizumab ou anti-TNF).

Figure 3. Algorithme de traitement de la RCH : poussée inaugurale chez un malade à faible risque de colectomie

Poussée inaugurale chez  un malade à risque intermédiaire

Ces patients ont une ou deux des caractéristiques suivantes : activité élevée, atteinte étendue et moins de 40 ans. Le risque de colectomie est de l’ordre de 10 %. Les patients qui ont une activité élevée sont traités de la même façon que les malades à haut risque. Les malades qui ont une atteinte étendue et/ou moins de 40 ans et des lésions endoscopiques sévères (Mayo 3) sont traités de la même façon que les malades à haut risque. Ceux qui ont une atteinte étendue et/ou moins de 40 ans et des lésions endoscopiques non sévères (Mayo < 3) sont traités de la même façon que les malades à faible risque.

Références

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Les Quatre points forts

1. L’âge jeune, une forme étendue, une poussée sévère au diagnostic de RCH sont des facteurs prédictifs de colectomie dans les 5 ans qui suivent la poussée inaugurale.
2. La prédiction de la gravité est cependant imprécise. La moitié des malades atteints de RCH a une poussée inaugurale très active suivie d’une activité minime.
3. Une stratégie thérapeutique ascendante peut être proposée avec une pente d’intensification plus ou moins abrupte selon les critères pronostiques présents lors de la poussée inaugurale, l’évolution clinique et endoscopique (cicatrisation muqueuse et extension des lésions).
4. Cette stratégie intègre les nouvelles molécules disponibles et à venir dans le traitement de la RCH : vedolizumab, budésonide MMX, méthotrexate.