Diane Goéré, MD, PhD

Objectifs pédagogiques

• Définir la CHIP (principe, méthodes, séquence thérapeutique)
• Quelle CHIP pour quel cancer
• Résultats de la CHIP

Introduction

La carcinose péritonéale correspond à l’implantation de nodules tumoraux ou métastases au niveau du péritoine. De nombreux cancers digestifs peuvent disséminer au niveau du péritoine, et l’atteinte péritonéale marque généralement un tournant dans l’évolution de la maladie, peu accessible à un traitement curatif, conduisant au décès du patient. Ces vingt dernières années, une nouvelle stratégie thérapeutique associant une chirurgie de cytoréduction complète suivie d’une chimio­hyperthermie intrapéritonéale (CHIP), a permis d’améliorer la survie de certains de ces patients. Cette technique, les modalités, les indications et les résultats sont actuellement bien mieux connus, permettant de structurer et de standardiser la prise en charge de ces patients. Ce travail a pour but d’exposer les principes, modalités et résultats de cette stratégie thérapeutique, et de définir au mieux les indications actuelles, les patients candidats à ce traitement, ainsi que les perspectives.

Principes et modalités : chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP

Mécanismes d’action

Le concept du traitement curatif de la carcinose péritonéale est de traiter la maladie visible (macroscopique) par la chirurgie, puis la maladie résiduelle invisible (microscopique) par un bain de chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). La cytoréduction chirurgicale complète est indispensable avant de réaliser la chimiothérapie intrapéritonéale puisque la pénétration tissulaire des molécules de chimiothérapie est limitée à quelques couches de cellules [1, 2]. Le bain de chimiothérapie ne peut traiter qu’une maladie résiduelle infra-millimétrique ou ­millimétrique (Tableau I) et doit être réalisé immédiatement après la chirurgie, avant que les cellules tumorales résiduelles ne soient piégées dans les adhérences postopératoires, réalisant ainsi un véritable sanctuaire pour ces cellules [3]. La CHIP associe les effets d’une chimiothérapie locale, permettant d’utiliser des concentrations au moins 25 fois supérieures à celles atteintes en systémique, à ceux de l’hyperthermie qui potentialise ­l’action de la chimiothérapie.

Modalités techniques

Lors de l’exploration chirurgicale, le chirurgien quantifie l’étendue de la carcinose péritonéale selon un score ou index péritonéal de Sugarbaker variant de 0 à 39 (13 régions se voient attribuer une note comprise entre 0 et 3) (Fig. 1) [4, 5]. Au cours de cette exploration, il convient également de rechercher une contre-indication à réaliser la CHIP (cf. infra). Il est généralement contre-indiqué de réaliser une gastrectomie totale et une colectomie totale (gestes qui peuvent être nécessaires pour l’exérèse complète de lésions de pseudomyxome péritonéal) en raison des mauvais résultats fonctionnels, de réaliser une duodénopancréatectomie céphalique au cours d’une CHIP, bien que quelques cas aient été rapportés, en raison du risque élevé de compli­cations postopératoires.

En effet, le traitement complet par CHIP n’apparaît pas réalisable lors de l’exploration chirurgicale chez 15-20 % des patients, malgré un bilan préopératoire complet, et ceci, principalement en raison de l’atteinte trop importante de l’intestin grêle. Lors de la CHIP, seuls le péritoine et les organes atteints sont réséqués, hormis l’épiploon et les ovaires qui sont systématiquement réséqués [6]. La durée totale de ce ­traitement combiné varie de 5 h à 10 h.

Deux techniques de CHIP sont actuellement utilisées, sans qu’une n’ait démontré sa supériorité : à ventre ouvert (peau en traction, technique dite « du coliseum » (Fig. 2) ou à ventre fermé [7-9]. Les points importants sont d’obtenir une température homogène dans toute la cavité abdominale et une diffusion homogène du dialysat péritonéal. La température du bain doit être au minimum de 41 °C et au maximum de 43 °C (risque de perforation digestive au-delà). La durée du bain hyperthermique (30 à 90 minutes), la technique utilisée (ventre ouvert vs fermé), la température du bain et la concentration de la chimiothérapie varient selon les équipes. Concernant les agents de chimiothérapie utilisés en intrapéritonéal, les deux principales drogues utilisées sont l’oxaliplatine et la mitomycine C. À ventre ouvert, l’oxaliplatine est administrée à la dose de 460 mg/m2, dans un volume de 2 L/m2 de glucosé 5 %. Dans la technique à ventre fermé, la dose est diminuée à 360 mg/m2. L’action de l’oxaliplatine est potentialisée par l’administration de 5-FU en systémique durant l’intervention, ce qui signifie que le patient reçoit une chimiothérapie « bi-directionnelle » : veineuse et intra-péritonéale.

Le principe de la CHIP repose sur :

• la résection complète de toutes les lésions péritonéales visibles ;
• associée à un bain hyperthermique de chimiothérapie intrapéritonéale.

Indications actuelles

Traitement curatif

Les indications actuelles sont la carcinose d’origine colorectale et les maladies rares du péritoine. Le traitement des carcinoses gastriques par chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP reste débattu.

Carcinose colorectale

La CHIP permet d’améliorer la survie des patients atteints de carcinose colorectale, à la condition que certaines règles soient respectées :

• le patient doit pouvoir supporter ce traitement combinant une chirurgie lourde et une chimiothérapie, ce qui signifie : un statut OMS < 2, un âge physiologique ≤ 65 ans ;
• la résection chirurgicale doit être complète ;
• l’atteinte péritonéale ne doit pas être majeure (index péritonéal < 20) ;
• il ne doit pas y avoir d’atteinte extra-péritonéale (hormis une à trois métastases hépatique facilement accessibles à une résection et/ou thermo-ablation complète, qui seront réalisées durant le même temps opératoire).

Les patients sont sélectionnés sur leur état général, l’extension et l’agressivité de la maladie tumorale évaluée essentiellement sur la réponse ou le contrôle de la maladie par la chimiothérapie systémique préopératoire. Il est préconisé de réaliser 4 à 6 cures de chimiothérapie systémique en préopératoire, bien qu’aucun effet bénéfique n’ait pu être démontré à nos jours. La réalisation de cette chimiothérapie permet de s’assurer de l’absence de progression de la maladie sous chimiothérapie (aggravation de la symptomatologie, augmentation de la taille des nodules péritonéaux, du taux sérique des marqueurs tumoraux…) qui est un facteur péjoratif conduisant le plus souvent à récuser le patient pour la chirurgie. En revanche, plusieurs études ont démontré que l’administration d’une chimiothérapie adjuvante, en post-opératoire, permettait d’améliorer le pronostic (Tableau II) [10].

Le bénéfice de la CHIP associée à la résection complète a été évalué dans une étude de phase 3 multicentrique randomisée (Prodige 7 NCT00769405) dont nous ne disposons pas encore des résultats de survie, les inclusions étant terminées depuis octobre 2013.

Dans la littérature, seules deux études rétrospectives et une étude prospective [11-13] rapportent les survies de patients atteints de carcinose CCR synchrone et traités à visée curative par résection complète (R0/R1 résection) sans traitement intra-péritonéal associé, avec des taux de survie globale à 5 ans variant de 22 et 36 %. Les principaux facteurs pronostiques étaient l’étendue de la carcinose, l’envahis­sement ganglionnaire, le caractère incomplet de la résection (R2) et la ­présence d’une extension extra-péri­tonéale.

Lorsque la carcinose est diagnostiquée durant le geste chirurgical programmé pour la résection de la tumeur pri­mitive, il est recommandé de ne pas ­réaliser de résection. En effet, il a été démontré que la résection différée de la carcinose, après une chirurgie initiale incomplète, était un facteur indépendant de mauvais pronostic [14, 15]. De plus, il a été récemment rapporté, que des antécédents de résection de la tumeur primitive sans exérèse de la carcinose synchrone, augmentaient le risque de résections intestinales et de complications lors de la CHIP [16]. Par conséquent, en cas de découverte per­opératoire d’un carcinose synchrone, lors d’une laparoscopie ou d’une laparotomie, et en l’absence de tumeur symptomatique, il est recommandé de ne pas faire de geste de résection, hormis une biopsie péritonéale pour confirmer le diagnostic et d’orienter le patient vers un centre spécialisé. Si la tumeur primitive est symptomatique, la meilleure option est de réaliser le geste le moins invasif : stomie d’amont ou résection carcinologique de la tumeur primitive uniquement.

Si le patient n’est pas candidat à la résection complète suivie de CHIP (âge > 70 ans, état général altéré), la résection synchrone de la tumeur primitive et de la carcinose localisée et peu étendue, est l’option à choisir.

Pseudomyxome péritonéal

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP est le traitement de référence du pseudomyxome péritonéal, recommandée par un consensus d’experts internationaux en 2008 [17]. Le but de ce traitement est de faire l’ablation complète de la maladie péritonéale ; seules les zones atteintes par la maladie étant réséquées selon les recommandations de Jacquet et Sugarbaker [18]. Il s’agit le plus souvent de chirurgies extensives, nécessitant de nombreuses résections d’organes, dont la durée opératoire moyenne est comprise entre 8 et 10 heures.

Mésothéliome péritonéal

Comme pour le pseudomyxome péritonéal, la chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP est le traitement de référence du mésothéliome péritonéal malin, en l’absence de localisation extra-péritonéale, et est également recommandée par un consensus d’experts internationaux [19, 20].

Carcinose gastrique

Les recommandations concernant la chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP pour les carcinoses ­d’origine gastrique sont plus débattues, car les résultats immédiats et à long-terme restent décevants. Le rapport de l’AFC de 2009 a permis d’analyser les résultats de la chirurgie de cytoréduction suivie de CHIP ou de chimiothérapie post-opératoire immédiate chez 159 patients, traités entre 1989 et 2007 [21]. Après un suivi médian de 20,4 mois, la médiane de la survie globale était de 9,2 mois, avec des taux de survie globale de 43, 18 et 13 % respectivement à 1, 3 et 5 ans. Le seul facteur pronostique identifié en analyse multivariée était le caractère complet de la résection. Chez les patients ayant eu une résection complète, la survie médiane était de 15 mois. Actuellement, ce traitement agressif est réservé aux patients en très bon état général ayant une extension péritonéale très limitée (PCI inférieur à 7-10). La place de la CHIP prophylactique chez les patients à risque de développer une CP est actuellement en cours d’évaluation (NCT01882933 – GASTRICHIP : D2 Resection and HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion) in Locally Advanced Gastric Carcinoma. A Randomized and Multicentric Phase III Study) (cf. plus loin).

Traitement préventif

Carcinose colorectale

De nombreux travaux ont permis d’identifier des facteurs de risque de développer une carcinose péritonéale après résection d’un adénocarcinome colorectal. Ce sont principalement une carcinose limitée synchrone et réséquée lors de l’exérèse de la tumeur ­primitive, la présence de métastases ­ovariennes, une tumeur colorectale perforée, un stade T4 ou une occlusion [22-28]. Chez ces patients, le risque de développer une carcinose est évalué entre 20 et 75 %. Chez ces patients à risque élevé de développer une CP, se pose la question du bénéfice éventuel d’une CHIP prophylactique [29-31]. Celle-ci pourrait être réalisée au moment de la résection de la tumeur primitive à risque ; mais en pratique, cette attitude n’est pas faisable, en raison de l’absence d’information du patient en pré-opératoire et de l’impossibilité de réaliser une CHIP dans de nombreux centres chirurgicaux. Par conséquent, l’équipe de Gustave Roussy a proposé une nouvelle stratégie consistant en une exploration chirurgicale systématique, après réalisation d’une chimiothérapie adjuvante suite à la résection de la tumeur primitive à risque, et en l’absence de tout signe de récidive clinique, radiologique ou biologique. Cette stratégie a pour objectif de diagnostiquer et de traiter une récidive péritonéale à un stade précoce. Les résultats de cette stratégie ont été rapportés en 2011 [32], confirmant la présence d’une CP chez 56 % des patients alors qu’il n’y avait aucun signe de récidive en pré-opératoire. Tous les patients ont reçu une CHIP. La survie globale à 5 ans était de 90 %, et la survie sans récidive à 5 ans était de 44 %. Ces résultats ont conduit à la réalisation d’un essai clinique de phase III randomisé (NCT01226394 – Multicentric Phase III Trial Comparing Simple Follow-up to Exploratory Laparotomy Plus “in Principle” HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) in Colorectal Patients Initially Treated With Surgery and Adjuvant Chemo­therapy Who Have a High Risk of Developing Colorectal Peritoneal Carcinomatosis) dont le but était d’évaluer le bénéfice éventuel d’une chirurgie de second-look systématique associée à une CHIP, chez les patients à risque élevé de CP, en comparaison à l’attitude standard consistant en une surveillance. Cet essai est clos aux inclusions depuis avril 2015.

Carcinose gastrique

Plusieurs études japonaises et une méta-analyse [33-37] ont démontré un bénéfice en termes de survies globale et sans récidive d’une CHIP prophylactique après résection d’adénocarcinome gastrique. Une étude de phase III randomisée est actuellement ouverte aux inclusions en France (NCT01882933 – GASTRICHIP). L’objectif principal est de comparer la survie globale à 5 ans chez des patients présentant un carcinome gastrique avancé (≥ usT3, N0/N+ et/oucytologie péritonéale +), ran­domisés entre 2 bras de traitement : (1) gastrectomie curative, chimiothérapie systémique périopératoire et CHIP, (2) gastrectomie curative et chimiothérapie systémique périopératoire seule.

Résultats : complications et survie

Morbidité et mortalité

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP est un traitement lourd ; cependant, les taux de morbi-mortalité sont comparables à ceux observés après certaines chirurgies abdominales telles que la duodénopancréatectomie céphalique ou l’oesophagectomie. Les taux de complications post-opératoires et de décès ont nettement diminués avec les années, et dépendent de l’expérience du centre, avec une courbe d’apprentissage évaluée à environ cent cas [10, 38].

Après une CHIP, le taux de décès post-opératoire est de l’ordre de 3-4 %, et le taux de complications varie de 30 à 40 % selon les séries [39-43]. Les ­complications les plus fréquentes regroupent les complications abdominales (fistule anastomotique, hémorragie, abcès…) et les complications générales, essentiellement pulmonaires ou liées à la chimiothérapie….

En 2008, une étude multicentrique française réalisée à la demande de l’Association Française de Chirurgie [10], auprès de 25 centres, a identifiés comme facteurs influençant la sur­venue d’une complication post-opératoire :

• l’âge et l’état général du patient ;
• l’étendue de la carcinose (PCI) et des gestes chirurgicaux réalisés ;
• le centre hospitalier.

L’identification de ces facteurs de risque est importante et doit être prise en compte dans la décision chirurgicale.

Survie

Carcinose colorectale

Le pronostic des patients ayant une CP et traités par une chimiothérapie palliative semble plus sombre comparé à celui des patients recevant une chimiothérapie systémique pour une maladie métastatique non résécable sans carcinose [14, 44-49]. L’analyse conjointe de deux essais randomisés américains (N9741 et N9841), comparant la survie de 2095 patients atteints de CCRm traités par Folfox ou Folfiri, a été rapportée [50]. Parmi ces patients, 364 avaient une CP associée à d’autres sites métastatiques. La survie médiane de ces patients était significativement inférieure à celle des patients n’ayant pas de CP (n = 1 731), respectivement 12,7 et 17,6 mois (HR 1.3, p < 0.001). La survie sans progression était également diminuée, respectivement de 5,8 vs 7,2 mois (HR 1.1, p = 0,02) (Fig. 3).

En 2003, il a été démontré par une étude randomisée que la chirurgie de cytoréduction suivie de CHIP permettait d’augmenter de façon significative la survie des patients atteints de CP colorectale. La survie médiane des patients traités par chimiothérapie (à base de 5FU) était de 12,6 mois contre 22,2 mois pour les patients traités par chirurgie de cytoréduction suivie de CHIP (p = 0,028) [48]. Il s’agit de la seule étude randomisée ayant comparée la CHIP à une chimiothérapie systémique, dont le protocole ne semble plus optimal de nos jours, puisqu’il s’agissait d’un FUFOL. Plus récemment, le bénéfice de la résection chirurgicale complète suivie de CHIP par rapport à une chimiothérapie systémique moderne de type FOLFOX ou FOLFIRI a permis de confirmer ces résultats [47]. La survie globale à 5 ans de patients ayant une CP accessible à une chirurgie d’exérèse mais traités par chimio­thérapie systémique (FOLFOX ou FOLFIRI), car la CHIP n’était pas disponible localement, appariés à un groupe de patients traités par CHIP, était significativement inférieure, respectivement 13 % et 51 % (p < 0,05) (Fig. 4).

Actuellement, la survie globale à 5 ans des patients traités par chirurgie et CHIP pour CP colorectale est de l’ordre de 40 %, ce qui veut dire qu’elle est comparable à celle des patients opérés pour métastases hépatiques colorectales, ce qui a été confirmé par plusieurs équipes [51-53]. Il est également important de souligner que les taux de guérison rapportés après traitement chirurgical de métastases hépatiques colorectales, respectivement de 16,6 % et de 16,2 % dans les 2 principales études [54, 55], est extrêmement proche du taux de guérison rapportés après CHIP pour CP colorectale 16 % [56].

Au total, la survie globale à 5 ans des patients traités par CHIP varie de 27 % à 42 % et la survie médiane de 33 à 41 mois. Plusieurs facteurs pronostiques, pouvant expliquer ces variations, ont été identifiés [10, 57]. Il s’agit :

• du caractère complet de la résection ;
• de l’extension de la maladie péritonéale (PCI) ;
• de la réalisation d’une chimiothérapie systémique post-opératoire ;
• de l’expérience de l’équipe chirurgicale et du centre hospitalier.

La chirurgie de cytoréduction ­complète suivie de CHIP permet d’augmenter la survie des patients comparée à une chimiothérapie systémique. La survie globale à 5 ans des patients traités par CHIP est de l’ordre de 40 %, comparable à celle des patients opérés de métastases hépatiques colo­rectales.

Pseudomyxome péritonéal

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP a nettement permis d’améliorer la survie des patients compa­rativement au traitement chirurgical seul par debulking itératifs. Actuellement, la médiane de survie globale varie de 97 à 111 mois, atteignant 196 mois (16,3 ans) dans l’étude multicentrique de 2 298 patients, publiée en 2012 [58]. Les taux de survie globale à 10 ans varient de 25 à 85 %. La survie sans récidive est également élevée, jusqu’à 98 mois (8,2 ans) dans l’étude de Chua et al. Les principaux facteurs pronostiques sont le caractère incomplet de la résection, le grade histologique, le PCI, la réalisation d’une chimiothérapie systémique préopératoire, l’âge et la survenue d’une compli­cation majeure en post-opératoire.

Conclusion

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP permet d’obtenir de bons résultats en termes de survie chez les patients sélectionnés atteints de carcinose d’origine colorectale, de pseu­domyxome péritéonal ou de méso­théliome péritonéal, avec des taux de compl­cations postopératoires acceptables. La survie dépend essentiellement de deux facteurs qui sont liés : le caractère complet de l’exérèse et l’extension péritonéale. Par conséquent, les résultats ce traitement combiné pourrait être nettement amélioré par un traitement précoce de la maladie péritonéale, ce qui nécessite actuellement une stratégie agressive de chirurgie systématique de 2nd look. L’identi­fi­ca­tion des patients à risque élevé de développer une carcinose et les progrès de l’imagerie pourraient permettre d’amé­liorer la survie des patients atteints de carcinose colorectale, mais également de carcinose gastrique.

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Les six points forts

Le principe de la CHIP repose sur la résection complète de toutes les lésions péritonéales visibles associée à un bain hyperthermique de chimiothérapie intrapéritonéale.

Les indications actuelles de CHIP en oncologie digestive sont la carcinose d’origine colorectale et les maladies rares du péritoine (pseudomyxome et mésothéliome).

Les patients à risque élevé (> 30%) de développer une carcinose péritonéale d’origine colo-rectale sont ceux ayant :

• une carcinose limitée synchrone et réséquée lors de l’exérèse,
• une ou des métastases ovariennes,
• une tumeur colorectale perforée.

La survie globale à 5 ans des patients traités par chirurgie et CHIP pour carcinose d’origine colorectale est de l’ordre de 40%, ce qui est similaire à celle des patients opérés pour métastases hépatiques d’origine colorectale.

Les deux principaux facteurs pronostiques de la CHIP sont l’exérèse complète et l’extension péritonéale.

En cas de carcinose péritonéale de découverte per-opératoire, il est recommandé de ne pas faire de résection et d’adresser le patient à un centre expert.