Cancers colorectaux opérés à visée curative : quelle surveillance ?

Introduction

Le cancer colorectal représente un problème majeur de santé publique : il est fréquent et grave. Avec près de 335 000 nouveaux cas estimés dans l’Union européenne (Europe des 27) en 2012 [1], il se situe au troisième rang des cancers après celui du sein et de la prostate et représente plus de 15 % de l’ensemble des cancers. En France, il est le troisième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès par cancer [1, 2]. Les résultats de l’étude Eurocare, impliquant 29 pays européens, a indiqué que la France présentait des taux de survie parmi les plus élevés [3].

L’exérèse chirurgicale du cancer représente le seul moyen d’obtenir la guérison. Les trois quarts des patients bénéficient d’une résection chirurgicale à visée curative. Même si le pronostic s’est amélioré, les taux de survie restent très variables selon le stade : le taux de survie nette à 5 ans variant de 89 % pour les stades I à 50 % pour les stades III [4]. Cela s’explique notamment par le fait que près de 10 % des stades I, 30 % des stades II et 55 % des stades III présenteront un cancer métachrone /ou une récidive (locorégionale ou métastatique) dans les 5 ans post-opératoires [5]. Ce risque élevé de rechute justifie une surveillance postopératoire adaptée afin d’améliorer la survie par une détection et une prise en charge plus précoce.

Les récidives sont majoritairement métastatiques (80 % des cas), et surviennent dans près de 80 % des cas dans les trois premières années post opératoires. Elles sont d’autant plus précoces que le stade initial est avancé [5]. Actuellement, près de 50 % des récidives locales et 25 % des récidives métastatiques bénéficient d’une reprise chirurgicale à visée curative [6] parce que diagnostiquées à un stade précoce. Ces récidives influencent directement la survie conditionnelle des patients [4].

Enfin le taux cumulé de récidive entre 5 et 10 ans après la chirurgie initiale d’un cancer du côlon est très faible de 2,9 % pour récidive locale et de 4,3 % pour les métastases [7]. Pour les cancers du rectum ces taux sont respectivement de 3,0 % et 3,4 % [8]. Ces taux ne permettent pas de recommander d’étendre la surveillance au-delà de 5 ans.

Les enjeux dans le futur seront d’établir des scores prédictifs permettant d’ajuster au mieux la surveillance au risque de récidive. Ces scores devront intégrer les caractéristiques tumorales classiques (TNM), mais également la biologie moléculaire et l’environnement immunologique de la tumeur réséquée.

Lésions coliques métachrones et récidives locales

Les données de registre montrent que l’incidence annuelle des adénomes est comprise entre 3 et 5 % [9] et que le risque cumulé de cancer métachrone est et reste faible, 0,4 % à un an, 2 % à 5 ans et 7 % à 20 ans [10]. Dans les cancers du côlon, les récidives locales concernent 12 % des patients, alors qu’elles atteignent 25 à 35 % des cancers du rectum (Tableau I). Dans près de 50 % des cas, ces récidives locales sont associées à une dissémination métastatique [5]. Dans un essai randomisé, une stratégie intensive avec coloscopie annuelle ne modifie ni le taux, ni le délai de détection des récidives locales par rapport à une surveillance classique avec la réalisation d’une coloscopie à 1 et 3 ans [11].

Tableau I. Taux cumulés de récidives loco-régionales (d’après Manfredi et al. [5]).

Taux cumulé de récidives locales (%)Taux cumulé de récidive à distance (%)
3 ans5 ansp3 ans5 ansp
Extension pariétaleT12,74,0< 0,0012,34,5< 0,001
T25,97,39,212,2
T310,813,923,229,4
T421,524,240,243,3
Extension ganglionnaireN07,39,1< 0,00112,916,7< 0,001
N117,722,936,644,7
N221,224,955,462,8
Taille (cm)< 36,19,20,04611,515,8< 0,001
3-610,913,423,228,1
> 611,313,619,324,3
Aspect macroscopiqueVégétant6,28,3< 0,00111,615,8< 0,001
Ulcéré12,215,125,630,9
LocalisationCôlon gauche9,112,0< 0,00121,427,00,108
Côlon droit7,89,819,522,9
Jonction recto-sigmoïde16,719,221,426,9

Les récidives endoluminales et les cancers métachrones étant rares : une surveillance endoscopique intensive est inutile. Le thésaurus national de bonnes pratiques en cancérologie digestive (TNCD) [12] recommande de réaliser une coloscopie totale dans les 6 mois postopératoires si elle était incomplète ou de mauvaise qualité avant l’intervention [13]. Nous soulignons l’importance cruciale d’une coloscopie complète de haute qualité pour exclure les tumeurs synchrones et trouver et reséquer les polypes adénomateux chez les patients atteints de CRC. Par la suite, une coloscopie sera refaite à 3 ans, puis tous les 5 ans. La surveillance peut être espacée après 3 coloscopies normales, et interrompue chez des patients dont l’espérance de vie est inférieure à 10 ans (accord professionnel). En cas de découverte de plus de 3 adénomes ou d’un adénome à risque (taille > 1 cm, ou contingent villeux, ou dysplasie de haut grade, ou carcinome in situ) un contrôle sera réalisé 1 an après l’exérèse complète, puis à 3 ans avant d’adapter un rythme quinquennal.

Les recommandations américaines ont récemment été modifiées par un groupe de travail d’experts [14]. Ceux-ci préconisent la réalisation d’une coloscopie à un an de la chirurgie initiale. Ces recommandations ne sont qu’un avis d’expert ne reposant pas sur des éléments scientifiques solides. Le thésaurus de cancérologie a choisi pour sa part de les ignorer.

Recherche d’une récidive métastatique

Plusieurs méta-analyses ont montré une amélioration de la survie avec une surveillance « plus intensive » [15-17]. Celles-ci se recoupent puisqu’elles regroupent à chaque fois les principaux essais de surveillance publiés. Il n’est donc pas étonnant que leurs résultats soient concordants. La dernière en date [17] a montré qu’une surveillance intensive diminuait la mortalité de 20 %, et avançait le diagnostic de récidive.

Dans la dernière [18] metaanalyse réalisée sur des données individuelles des essais randomisés publiés de 1995 à 2016, aucune différence de survie globale n’était objectivée. Cependant ces essais étaient récents. L’amélioration de survie observée ces dernières années pour les cancers colorectaux opérés à visée curative, est probablement responsable d’un manque de puissance de cette metaanalyse liée au manque d’évènements.

« Quels examens d’imagerie faut-il pratiquer ? »

L’hétérogénéité de ces études ne permet pas de définir quels examens doivent être pratiqués et à quel rythme. Il semble que la détection plus précoce des récidives, et la possibilité d’une résection chirurgicale améliorent la survie. Malgré une sensibilité deux fois supérieure à celle de l’échographie, le bénéfice du scanner dans la surveillance n’est pas connu [19]. Il en est de même pour le scanner thoracique par rapport à la radiographie pulmonaire [20, 21]. Ainsi dans les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology [22] le scanner thoracique a été choisi sur avis d’expert. Enfin il faut garder à l’esprit que le scanner est un examen irradiant, et que, dès le troisième examen, des doses pouvant conduire à une augmentation du risque de cancer radio-induit sont atteintes [23].

Le TEP-scanner est inutile pour la surveillance des cancers colorectaux opérés à visée curative comme l’a démontré l’étude ITEP [24].

Le dosage de l’Antigène ­Carcino-Embryonnaire (ACE)

En 1998 lors de la conférence de consensus de Paris [20], les experts avaient décidé faute de preuves de laisser ce dosage optionnel. Les métaanalyses ne permettent pas de trancher (effectifs restreints, rythme des dosages différents d’un essai à l’autre) [15-17]. Aucune étude n’a montré de bénéfice en survie d’un suivi régulier de l’ACE. Les recommandations concernant l’ACE sont très disparates. Ce dosage reste optionnel pour le TNCD [13], tandis qu’il est recommandé tous les 3 mois pendant au moins 3 ans pour l’ASCO 2013 [22]. Le dosage est facturé près de 15 Eu, soit un surcoût de 300 Eu/patient pour un suivi quadriennal pendant 5 ans soit 9,4 millions d’Euros pour chaque cohorte annuelle de cancers colorectaux opérés à visée curative. L’ACE reste une option coûteuse pour un intérêt non démontré !

Quelle stratégie de surveillance ?

Trois études européennes de phase III ont cherché à définir la meilleure stratégie en combinant les examens d’imageries et le dosage de l’ACE dans la surveillance des cancers colorectaux opérés à visée curative.

L’étude de phase III anglaise FACS a inclus 1 202 patients opérés de cancers colo-rectaux de stades I, II, ou III dans 39 centres. Elle comparait 4 modalités de surveillance postopératoire : (i) minimale avec un scanner unique réalisé entre 12 et 18 mois, (ii) des scanners seuls tous les 6 à 12 mois, (iii) un dosage régulier d’ACE tous les 3 à 6 mois, ou (iv) un dosage ACE régulier couplé au scanner tous les 6 à 12 mois. L’objectif principal était initialement la survie globale mais a été remplacé par le taux de traitement à visée curative des récidives en raison du faible nombre d ‘évènements attendus.

Les résultats publiés [25] montraient des taux de résection 3 fois plus élevés dans les bras avec répétition de la mesure de l’ACE ou du scanner ou de la combinaison des deux modalités. Lors de la dernière actualisation des résultats [26], même après un suivi médian de 8,7 ans, la survie globale n’était pas différente et ce malgré une proportion d’exérèse à visée curative significativement plus importante dans les 3 bras bénéficiant d’une surveillance plus soutenue par rapport à la surveillance minimale (6,7 %, 8,0 % et 6,6 % pour les bras ACE seul, scanner seul et scanner + ACE, vs. 2,3 % pour le bras minimal ; p = 0.02). Les odds ratios ajustés étaient respectivement de 3.0 (95 % CI, 1.2-7.3), 3.6 (95 % CI, 1.5-8.7), et 3,1 (95 % CI, 1,1-8,7). En analyse factorielle les odds ratios ajustés étaient respectivement 2,1 % (95 % CI, −0,6 % to 7,8 %) pour les surveillances avec ACE et 2.4 % (95 % CI, 0,6 %-8,8 %) pour celles avec un scanner répété.

Concernant la prise en charge des récidives, 42 % des patients ont bénéficié d’une chimiothérapie post opératoire (dont 9,8 % associée à une radiothérapie). Au total, 66 % des patients ayant récidivé étaient encore en vie à 4,4 ans.

Par rapport aux patients du bras minimal (référence), ceux surveillés par ACE étaient 2,9 fois plus opérés à visée curative (95 % CI, 1.0-8,14). Ce taux était respectivement de 2,1 (95 % CI, 0,7-6,1) et 3,1 (95 % CI, 1,1-8,7) pour les bras scanner seul ou ACE + scanner respectivement.

Les auteurs concluaient qu’il n’y avait aucun avantage à surveiller à la fois avec l’ACE et le scanner : ils recommandaient donc la surveillance de l’ACE associée à un seul scanner entre 12 et 18 mois après la chirurgie d’exérèse du primitif.

L’étude CEA Watch [27] a inclus des cancers colorectaux de stades I, II et III. Le schéma testait la surveillance de l’ACE tous les 2 mois versus les recommandations nationales hollandaises : échographie tous les 6 mois pendant 1 an, puis annuellement jusqu’à 5 ans associée à un dosage de l’ACE tous les 3 à 6 mois [28].

Dans cet essai, une augmentation d’au moins 20 % de l’ACE impliquait un dosage de contrôle à un mois, puis un scanner thoraco-abdominal si l’augmentation était confirmée. Au total 7,5 % des patients ont présenté une récidive dont 57 % dans le bras interventionnel. Parmi ces récidives, 37 % ont bénéficié d’une résection à visée curative (30 % dans le bras contrôle & 42 % dans le bras interventionnel). Les résultats montrent que la surveillance intensive pousse à un recours plus fréquent à la chirurgie. En fait, ces résultats sont connus depuis 1994 avec l’essai de Northover [29]. Nous ne disposons pas encore des résultats en termes de survie. Pour mémoire, dans l’essai de Northover il n’y avait aucune différence entre les groupes. Enfin, nombre de cancers récidivent sans augmentation de l’ACE. Nous n’avons pas de données sur le devenir de cette sous population. Rappelons qu’une étude [30] avait montré que la surveillance de l’ACE pouvait être utile pour 7,5 % des patients. Les autres n’avaient, soit pas d’augmentation significative de l’ACE, soit présentaient des symptômes permettant le diagnostic. La surveillance de l’ACE seule ne permettra donc pas de résoudre le problème du suivi des patients opérés à visée curative d’un cancer colorectal.

Enfin, l’étude Prodige 13, promue par la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive [26] évalue d’une part l’intérêt d’une surveillance trimestrielle de l’ACE versus pas de surveillance de l’ACE, et d’autre part l’intérêt d’une surveillance par imagerie renforcée (alternant TDM et échographie tous les trimestres) versus imagerie conventionnelle (RP semestrielle + échographie trimestrielle). C’est l’étude de surveillance la plus importante jamais conduite [4] (2 010 patients inclus). Les inclusions se sont terminées en 2015 et le nombre d’évènements nécessaire pour déclencher la première analyse intermédiaire sera atteint en 2017. Cependant elle reste plus que jamais d’actualité, puisqu’elle intègrera des analyses médico-économiques, et que les résultats obtenus jusqu’à aujourd’hui ne permettent toujours pas de définir la stratégie optimale. L’autre enjeu dans le futur sera d’établir des scores pronostiques afin de proposer une surveillance personnalisée en fonction des caractéristiques de la tumeur primitive. PRODIGE 13 associe une base de données biologiques qui permettra des avancées en ce sens.

Schémas de surveillance : recommandations des sociétés savantes

Chacune des recommandations publiées par les différentes sociétés savantes est basée sur les quelques études randomisées publiées et, du fait des discordances, surtout sur les avis d’experts. Très différentes d’une société à l’autre jusqu’en 2005, les recommandations actualisées à partir des plus récentes publications ont tendance à s’harmoniser. Il persiste des différences en particulier sur le choix de la technique d’imagerie (Tableau II). Les recommandations du TNCD restent basées sur la conférence de consensus française de 1998.

Tableau II. Les recommandations des sociétés savantes [6, 8, 14]

ExamensThesaurus national en cancérologie digestive 2016American Society of Clinical Oncology 2013
CliniqueTous les 3 mois/3 ans

puis tous les 6 mois/2 ans

Tous les 3 à 6 mois/3 ans

puis tous les 6 mois/2 ans

ACEOptionnelTous les 3 mois/au moins 3 ans
RPAnnuel pdt 5 ansNon recommandé
Échographie abdominaleTous les 3 à 6 mois/3 ans

puis tous les 6 mois/2 ans

Non proposée
TDM Thoraco AbdominalSi doute ou symptomesAnnuel (+pelvis si cancer rectal)
ColoscopieÀ 3 ans puis tous les 5 ans*À 1 an puis 3 ans puis tous les 5 ans
TEP scannerEn cas de doute sur l’existence d’une récidive
Prévention secondairePratique d’une activité physique, maintien d’un poids corporel adéquat

*sauf anomalies ou plus de 3 adénomes dont 1> 1 cm ou contingent villeux, ou dysplasie de haut grade ou carcinome in situ

Que font les praticiens au quotidien ?

Une enquête [31] de pratiques publiée en 2005 montraient que les recommandations étaient peu suivies. La surveillance avait été classée en fonction de son accord avec les recommandations de la conférence de consensus de 1998. La moitié des patients (47 %) avait une surveillance en dessous des recommandations ! Un quart (24 %) était surveillé de manière adéquate, et 29 % des patients avaient une surveillance trop intensive. L’intensité de la surveillance dépendait de l’âge, du stade tumoral, et de la réalisation d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie.

Conclusion

La surveillance postopératoire des cancers colorectaux opérés à visée curative reste mal codifiée en raison principalement du petit nombre d’études randomisées publiées et surtout de leur manque de puissance. Cependant les études les plus récentes suggèrent un gain de survie avec une surveillance clinique associée à une imagerie hépatique et pulmonaire régulière. Les récidives endoluminales et les cancers métachrones sont rares : c’est la détection des récidives locorégionales et des métastases, notamment hépatiques qui peut améliorer la survie.

À l’heure actuelle les recommandations du thésaurus TNCD [12] doivent toujours nous servir de cadre. Les enjeux dans le futur seront d’établir des scores prédictifs afin d’ajuster la surveillance en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur réséquée.

Références

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Les 5 points forts

  1. L’examen clinique, l’échographie abdominale et la radiographie pulmonaire sont les examens de référence en France pour la surveillance postopératoire. Ils doivent être répétés régulièrement : tous les 3-4 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans.
  2. Actuellement, seul un quart des patients sont surveillés selon ces recommandations simples !
  3. Le dosage de l’ACE est optionnel dans la surveillance après résection à visée curative.
  4. La surveillance endoscopique postopératoire est préconisée à 3 ans puis tous les 5 ans si normale. En cas d’examen initial incomplet, elle doit être réalisée dans les 6 mois après la chirurgie.
  5. Le TEP-scanner ne doit pas être utilisé en première intention pour la surveillance.