Prise en charge de l’hyperferritinémie

Objectifs pédagogiques

  • Connaître les principales causes d’hyperferritinémie
  • Connaître les éléments permettant une orientation diagnostique
  • Connaître les moyens d’évaluation de la surcharge en fer hépatique
  • Savoir quand et comment évaluer la fibrose hépatique
  • Connaître le traitement de la surcharge en fer

Conflit d’intérêt

Boards et invitations à des congrès ou à des workshops : Gilead, BMS, MSD, AbbVie, Janssen, Mayoly-Spindler, Genfit
Mots-clés : ferritine, hémochromatose, syndrome métabolique

Le dosage de la ferritinémie est un dosage fiable et reproductible qui doit être interprété en fonction du sexe, de l’âge (avant/après la ménopause notamment) et peut-être en fonction de l’origine ethnique [1, 2]. Ce dernier élément n’est habituellement pas pris en compte dans les normes de laboratoire mais il est possible que les taux normaux de ferritinémie soient plus élevés par exemple chez les personnes originaires d’Asie-Pacifique [2].

Les principales causes d’hyperferritinémie

La ferritine est une protéine qui a essentiellement un rôle de stockage du fer (surtout au niveau hépatocytaire et macrophagique) et de protéine de l’inflammation [3, 4].

Une première cause d’hyperferritinémie est bien évidemment une surcharge en fer qui peut être due à des apports parentéraux excessifs (transfusions multiples ou fer injectable), à une hémolyse ou dysérythropoïèse, ou encore à une absorption intestinale excessive associée ou non à une libération macrophagique excessive du fer. Ce dernier cas correspond aux surcharges en fer dues aux hémochromatoses génétiques. Une deuxième cause est le syndrome inflammatoire qu’il soit chronique ou aigu comme dans le cas d’un syndrome d’activation macrophagique. Une lyse cellulaire, notamment hépatocytaire, entraîne fréquemment une hyperferritinémie avec une libération de la protéine dans le sang circulant. L’alcool peut entraîner une hyperferritinémie par le biais éventuel d’un syndrome inflammatoire et d’une cytolyse mais également par l’induction de la synthèse de ferritine. Enfin, la synthèse de ferritine peut être dérégulée par des mutations survenant dans la région régulatrice (iron-responsive element, IRE) de la L-ferritine entraînant une hyperferritinémie sans surcharge en fer comme dans le syndrome hyperferritinémie-cataracte ou d’autre forme génétique sans cataracte associée (Tableau I).

Tableau I. Maladies génétiques responsables d’une hyperferritinémie (d’après 5)

MécanismeTypeGèneSurcharge du foie en fer
Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine élevé
Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine1HFEOui
2AHJVOui
2BHAMPOui
3TRF2Oui
4BSLC40A1Oui
Anomalie du transport du ferDMT1DMT1Oui
A-transferrinémieTransferrineOui
Erythropoïèse inefficaceThalassémieGlobineOui*
Anémies sidéroblastiques congénitalesALAS2…Oui*
Anémies dysérythropoïétiques congénitalesDAN1…Oui*
Hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal
Anomalie de la voie hepcidine – ferroportine4ASLC40A1Oui*
Anomalie du transport du FerA-céruléoplasmineCéruléoplasmineOui
Anomalie de la ferritineHyperferritinémie – cataracte ou hyperferritinémie seuleL-ferritineNon
PorphyriePorphyrie cutanée tardiveMétabolisme des porphyriesOui

HJV : hémojuveline ; HAMP : hepcidine ; TFR2 : récepteur 2 de la transferrine ; SLC40A1 : ferroportine ; DMT-1 : Divalent metal transporter 1.
* surcharge en fer macrophagique associée (rate et moelle osseuse)

Orientation diagnostique devant une hyperferritinémie

Un certain nombre d’outils simples et non invasifs permettent dans la majorité des cas d’orienter le diagnostic d’une hyperferritinémie et d’arriver facilement au diagnostic (Tableau II) [5]. L’élément important est l’utilisation graduelle et non systématique de tous ces outils. L’analyse du contexte clinique associée à l’examen physique est une première étape indispensable. L’analyse ensuite du coefficient de saturation de la transferrine permet de distinguer les hyperferritinémies à coefficient élevé (Fig. 1) ou normal (Fig. 2). Les niveaux de ferritinémie (Fig. 1) et de CIHF à l’IRM (Figs 1 et 2) sont donnés à titre indicatif et sont à moduler notamment en fonction de l’âge, du sexe et du contexte [5].

Tableau II. Principaux outils diagnostiques d’une hyperferritinémie (d’après 5)

OutilsDétailsRemarques
Interrogatoire
  • Contexte particulier : syndrome métabolique, alcool, cancer, syndrome inflammatoire, lyse…
  • Antécédents personnels ou familiaux évocateurs d’une hémochromatose
  • Antécédents personnels de maladie hématologique ou de transfusions multiples
Examen physique
  • Syndrome métabolique
  • Cirrhose
  • Signes cliniques évocateurs d’une hémochromatose
Coefficient de saturation de la transferrineNormal / élevé (> 45 %)
  • Nécessite d’être confirmé
  • Réalisé à jeun ?
Mesure de la concentration intra-hépatique en fer (CIHF)Mesure de la CIHF par IRM(μmol/g)
  • Normale ou peu élevée si < 100
  • Élevée si > 120
Test génétique de l’hémochromatoseC282Y homozygote
  • Pénétrance faible
  • Origine caucasienne
Figure 1. Proposition d’algorithme de diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de saturation de la transferrine augmenté (d’après 5)

Figure 1. Proposition d’algorithme de diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de saturation de la transferrine augmenté (d’après 5)Figure 1. Proposition d’algorithme de diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de saturation de la transferrine augmenté (d’après 5)

Figure 2. Proposition d’algorithme de diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de saturation de la transferrine normal (d’après 5)

Figure 2. Proposition d’algorithme de diagnostic d’une hyperferritinémie associée à un coefficient de saturation de la transferrine normal (d’après 5)

Ce raisonnement simple basé sur le coefficient de saturation de la transferrine est rendu en pratique plus difficile par la variabilité biologique du calcul du coefficient de saturation de la transferrine [6]. Un 2e dosage de transferrine avec calcul du coefficient de saturation est donc nécessaire avant d’affirmer son caractère anormalement élevé. Le fait de le pratiquer à jeun, comme souvent recommandé, ne semble augmenter ni sa sensibilité, ni sa spécificité [6].

L’association hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine augmenté est avant tout évocatrice d’une hémochromatose due à une mutation C282Y à l’état homozygote. Ce contexte est d’autant plus évocateur s’il existe une histoire familiale et s’il n’existe pas de notion de pathologie hématologique sous-jacente. Dans ce cas, la réalisation d’une IRM du foie n’est habituellement pas nécessaire car il existe une corrélation entre le taux de ferritine et le niveau de surcharge en fer du foie. Chez une personne homozygote C282Y, le coefficient de saturation est habituellement augmenté avant que n’apparaisse une augmentation de la ferritinémie. En corollaire, lorsque dans cette circonstance clinique la ferritinémie est élevée, le coefficient de saturation est habituellement très au-dessus de la borne supérieure des valeurs normales. Si le test génétique est négatif, une maladie hépatique évoluée ou une maladie hématologique (hémolyse chronique, dysmyélopoïèse ou transfusions multiples) est le plus souvent en cause et nécessite donc des examens spécifiques pour aboutir au diagnostic. Pour ces deux diagnostics, la CIHF par IRM est le plus souvent modérément élevée. Si en revanche la CIHF par IRM est élevée, avec éventuellement un contexte familial évocateur, une hémochromatose génétique non HFE doit être cherchée. De même, une pathologie hématologique peut être en cause dont le diagnostic initial ne se fait pas habituellement par le biais d’une hyperferritinémie.

L’association hyperferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine normal n’est pas évocatrice d’hémochromatose C282Y homozygote et donc le test génétique est initialement inutile. En revanche, cette situation clinique est très fréquente et est notamment présente chez environ 1/3 des personnes ayant un syndrome métabolique complet ou incomplet. De même, il a été montré qu’une hyperferritinémie était corrélée au degré d’insulino-résistance, et qu’elle était un facteur indépendant associé à la survenue d’un syndrome métabolique ultérieur [7]. Dans ce cas, l’hyperferritinémie reste habituellement modérée et n’est pas associée à une surcharge en fer significative. En cas de ferritinémie élevée, la mesure de la CIHF par IRM peut être utile pour apprécier la réalité et le niveau de la surcharge en fer, et réorienter éventuellement le diagnostic vers des causes plus rares.

Évaluation d’une surcharge hépatique en fer

Trois méthodes peuvent être utilisées pour évaluer la surcharge en fer : la biopsie du foie, le calcul de la quantité de fer soustraite par les saignées et l’IRM du foie. Bien que la biopsie du foie soit la méthode de référence, il existe une variabilité importante de la mesure, notamment en cas de cirrhose et en cas de surcharge importante [8].

La surcharge en fer peut être évaluée de façon rétrospective en calculant le volume de sang soustrait nécessaire pour obtenir une valeur de ferritinémie de 50 μg/l en sachant qu’un litre de sang contient environ 500 mg de fer. Le calcul de la surcharge en fer est estimé pour un chiffre d’hémoglobine stable et un rythme hebdomadaire de saignées.

L’IRM s’est imposée en pratique du fait de son caractère non-invasif et de la généralisation d’algorithmes facilement accessibles [9, 10]. Un algorithme de calcul a été développé pour les différentes intensités de champs magnétique à partir des corrélations obtenues entre le rapport foie/muscle para-vertébraux et la concentration hépatique en fer mesurée par biopsie hépatique. Des zones d’au moins 1 cm2 sont utilisées (3 au niveau du foie droit et 2 au niveau du muscle). Il est habituellement recommandé d’utiliser la séquence « DP » (densité de protons) pour quantifier les surcharges entre 100 et 250 μmol/g [9]. Au-delà, les mesures sont moins précises. Pour des surcharges plus faibles, il est plutôt recommandé d’utiliser des séquences plus sensibles (« T2 », « T2+ » ou « T2++ »). Même si les modalités sont très bien expliquées pour tout radiologue sur le site de Rennes [9], il est important pour le clinicien de vérifier l’utilisation des bonnes séquences et d’évaluer visuellement en « T2 » la surcharge éventuelle en fer de la rate et de la moelle osseuse au niveau du corps vertébral. Ceci a un intérêt par exemple dans l’hémochromatose de type 4A (maladie de la ferroportine) ou dans les surcharges secondaires avec une surcharge importante au niveau macrophagique.

Evaluation de la fibrose hépatique en cas d’hémochromatose C282Y homozygote

La biopsie du foie reste la méthode de référence pour évaluer la fibrose hépatique dans cette indication. Bien évidemment, les tests non-invasifs de fibrose ont été évalués dans cette indication [11]. Il existe une corrélation entre le taux de ferritinémie et le risque de fibrose. Un seuil a pu être déterminé avec un risque de cirrhose ou de fibrose extensive faible, voire nul en cas de ferritinémie < 1000 μg/l, en l’absence de transaminases élevées et de consommation excessive d’alcool [12, 13]. La biopsie du foie apparaît donc inutile dans ce cas. La combinaison de ce seuil de ferritinémie et du résultat de l’élastométrie hépatique permet d’éviter la biopsie du foie dans une majorité des cas [14] (Fig. 3). Il est à noter cependant que cet algorithme n’est proposé qu’initialement, avant la mise en place du programme de saignées.

Figure 3. Proposition d’algorithme d’évaluation initiale de la fibrose chez le patient homozygote C282Y (d’après 14)

Figure 3. Proposition d’algorithme d’évaluation initiale de la fibrose chez le patient homozygote C282Y (d’après 14)

Le traitement de la surcharge en fer

Les saignées sont le traitement de référence des surcharges en fer en l’absence de maladie hématologique. L’hémochromatose homozygote C282Y en est l’exemple le plus démonstratif. L’indication des saignées est posée sur le taux de ferritine élevé en sachant que le but est d’obtenir une ferritinémie normale basse (environ 50 μg/l) avec une tolérance clinique correcte et sans anémie, puis de maintenir un niveau de ferritinémie entre 50 et 100 μg/l [3]. Les saignées permettent de prévenir la survenue de symptômes ou de complications chez les personnes asymptomatiques, d’améliorer les symptômes et de prévenir le risque de complications chez les personnes symptomatiques, et de diminuer le risque de complications chez les personnes ayant déjà une atteinte organique significative. Il est donc important de dépister ces personnes homozygotes C282Y le plus précocement possible, soit asymptomatiques devant des anomalies du bilan martial, soit devant des symptômes peu spécifiques comme la fatigue ou l’atteinte articulaire, mais qui sont responsables d’une altération de la qualité de vie, soit enfin dans le cadre d’un dépistage familial réalisé par le test génétique.

Au cours du syndrome métabolique, l’hyperferritinémie ne s’accompagne pas habituellement d’une surcharge en fer significative. Cependant, il a été suggéré dans des études observationnelles que chez les patients ayant un syndrome métabolique avec un diabète de type 2 et une hyperferritinémie sans hémochromatose, les saignées pouvaient améliorer l’insulino-résistance au moins temporairement. De même, certaines études ont montré un lien entre taux de ferritine et gravité du syndrome métabolique ou de l’atteinte hépatique. En revanche, malgré des études préliminaires positives, les 3 études randomisées publiées [19, 20, 21] testant les saignées chez les patients avec syndrome métabolique sont globalement négatives (Tableau III). En dehors d’exceptions, il n’y a donc pas lieu de prescrire des saignées chez les patients donc l’hyperferritinémie est due à un syndrome métabolique.

Tableau III. Études randomisées testant l’efficacité des saignées chez les patients avec hyperferritinémie associée au syndrome métabolique

Valenti et al. [19] (Italie)Adams et al. [20] (Australie)Lainé et al. [21] (France)
Nombre de patients3874274
Durée de l’étude2 ans6 mois12 mois
RandomisationSaignées + MHD versus MHDSaignées + MHD versus MHDSaignées + MHD versus MHD
Critères d’inclusionNAFLD et hyperferritinémieNAFLDSyndrome métabolique et CIHF > 50 μmol/g (pas de diabète)
Critère de jugement principalHistologique↘ ALAT
↘ stéatose IRM
Glycémie à jeun
Résultat en ITTNégatifNégatifNégatif
Autres résultats non modifiésHOMA-test, cytokératine-18, peroxydation lipidiqueFIB-4, biologie hépatique, Fatty Liver Index
↘ Autres résultats modifiés↘ ferritinémie,
↘ histologie (PP),
↘ biologie hépatique
↘ ferritinémie↘ ferritinémie,
↗ HOMA-test,
↗ fatigue

MHD : mesures hygiéno-diététiques ; NAFLD : stéatose hépatique non-alcoolique ; CIHF : concentration intra-hépatique en fer à l’IRM ; ITT : analyse en intention de traiter ; PP : analyse en per-protocole ; HOMA : homeostasis model of assessment of insulin.

Conclusion

L’utilisation raisonnée des outils non invasifs à notre disposition permet le plus souvent d’aboutir simplement au diagnostic étiologique d’un patient avec hyperferritinémie qui n’est pas obligatoirement synonyme de surcharge en fer. Certaines situations atypiques nécessitent cependant la poursuite des investigations pour chercher des causes rares ou des diagnostics associés.

Références

  1. Harris EL, McLaren CE, Reboussin DM et al. Serum ferritin and transferrin saturation in Asians and Pacific islanders. Arch Intern Med 2007;167:722-6.
  2. Wang W, Knovich MA, Coffman LG, Torti FM, Torti SV. Serum ferritin: past, present and future. Biochim Biophys Acta 2010;1800:760-9.
  3. EASL Clinical Practice Guidelines: HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010;53:3-22.
  4. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV et al. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:328-43.
  5. Sogni P, Buffet C. Démarche clinique devant une hyperferritinémie. Presse Med 2013;42:405-10.
  6. Adams PC, Reboussin DM, Press RD et al. Biological variability of transferrin saturation and unsaturated iron-binding capacity. Am J Med 2007;20:999.e1-7.
  7. Park SK, Ryoo JH, Kim MG, Shin JY. Association of serum ferritin and the development of metabolic syndrome in middle-aged Korean men. Diabetes Care 2012;5:2521-6.
  8. Villeneuve JP, Bilodeau M, Lepage R, Côté J, Lefebvre M. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J Hepatol 1996;25:172-7.
  9. http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/Hemo.html
  10. Gandon Y, Olivié D, Guyader D et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363:357-62.
  11. Adhoute X, Foucher J, Laharie D et al. Diagnostic de la fibrose hépatique par FibroScan et marqueurs sériques au cours de l’hémochromatose : étude prospective. Gastroenterol Clin Biol 2008;32:180-7.
  12. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998;115:929-36.
  13. Morrison ED, Brandhagen DJ, Phatak PD et al. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis. Ann Intern Med 2003;138:627–33.
  14. Legros L, Bardou-Jacquet E, Latournerie M et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in C282Y homozygous HFE Hemochromatosis. Liver Int 2015;35:1731–8.
  15. Facchini FS, Hua NW, Stoohs RA. Effect of iron depletion in carbohydrate-intolerant patients with clinical evidence of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;122:931-9.
  16. Fernandez-Real JM, Penarroja G, Castro A et al. Bloodletting in high-ferritin type 2 diabetes. effects on insulin sensitivity and betacell function. Diabetes 2002;51:1000-4.
  17. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P et al. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with non-alcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a casecontrol study. Am J Gastroenterol 2007;102:1251-8.
  18. Kowdley KV, Belt P, Wilson LA et al. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology 2012;55:77-8.
  19. Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P et al. A randomized trial of iron depletion in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia. World J Gastroenterol 2014;20:3002-10.
  20. Adams LA, Crawford DH, Stuart K et al. The impact of phlebotomy in nonalcoholic fatty liver disease: A prospective, randomized, controlled trial. Hepatology 2015;61: 1555-64.
  21. Lainé F, Ruivard M, Loustaud-Ratti V et al. Metabolic and Hepatic effects of bloodletting in dysmetabolic iron overload syndrome: A randomized controlled study in 274 patients. Hepatology 2016 (in press).

Les Cinq points forts

  1. Le syndrome métabolique complet ou incomplet est la principale cause d’hyperferritinémie en France.
  2. En cas d’hyperferritinémie, le raisonnement diagnostique est basé sur le coefficient de saturation de la transferrine.
  3. La prescription d’IRM et d’un test génétique de l’hémochromatose ne doivent pas être systématiques.
  4. L’IRM est l’examen de référence pour affirmer la surcharge hépatique en fer.
  5. Les saignées sont efficaces et bien tolérées en cas d’hémochromatose mais leur bénéfice n’est pas démontré en cas de syndrome métabolique.