Incidentalome neuro endocrine pancréatique de petite taille : prise en charge

LIENS D’INTÉRÊTS

Boston Scientific, Ipsen, MaunauKéa Technologies, Olympus

MOTS-CLÉS

incidentalome, endocrine, pancréas

ABRÉVIATIONS

VHL : maladie de Von Hippel Lindau, NEM : néoplasie endocrine multiple, IHC : immunohistochimie, CNE : carcinome neuroendocrine

Avec les progrès de l’imagerie conventionnelle, la découverte fortuite d’une lésion pancréatique asymptomatique dite « incidentalome » est de plus en plus fréquente. Inspirée de la pathologie surrénalienne, cette dénomination est couramment utilisée en lieu et place de « lésions pancréatiques de découverte fortuite » pour un ensemble hétérogène de pathologies détectées par l’imagerie, et sans rapport avec les symptômes d’appel. Parmi les nombreuses lésions couvertes par ce terme, quatre diagnostics prédominent : les lésions kystiques du pancréas, l’adénocarcinome pancréatique, les nodules inflammatoires sur pancréatite chronique, et les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) (1, 2).

Les TNEP représentent 10 à 15 % de ces lésions (1, 2). Dans la majorité des cas (75-90 %) il s’agit de tumeurs bien différenciées (3, 4). Dans les séries chirurgicales rétrospectives de TNEP opérées les découvertes fortuites (incidentalomes) représentent 26-40 % des lésions (3). Le caractère fortuit de la découverte implique que ce sont des tumeurs non sécrétantes et asymptomatiques. Elles peuvent être dans 10 à 15 % des cas de forme kystique avec des problèmes diagnostiques spécifiques (5). Les TNEP de petite taille sont par définition limitées au pancréas et < 2 cm. Cela correspond au stade T1 de la classification TNM. Leur incidence a été multipliée par 6 entre 1994 et 2009 dans une étude canadienne récente (6). Le problème de la prise en charge est soulevé quand l’ensemble du bilan conclut à une TNE bien différenciée, peu agressive (grade G1, avec une hypervascularisation homogène…) et non métastatique. En effet, l’histoire naturelle et l’évolutivité de ces lésions sont mal connues car l’essentiel des données vient de séries chirurgicales rétrospectives. Une attitude de simple surveillance peut donc se discuter au cas par cas en fonction des caractéristiques de la tumeur et du risque chirurgical du patient. Par ailleurs de nouvelles possibilités de destruction locale se développent et pourraient à l’avenir changer l’approche thérapeutique de ces lésions.

Une grande partie des éléments détaillés ci-dessous repose sur les recommandations du TNCD remis à jour en 2020 (7).

Diagnostic différentiel

Devant une lésion kystique de découverte fortuite < 2 cm, l’hypothèse d’une TNEP est possible et représente en fréquence la 4^e cause de tumeur kystique pancréatique (8). Le diagnostic sera posé sur un prélèvement sous échoendoscopie avec analyse cytologique du liquide de ponction +/- une exploration complémentaire de seconde intention (microscopie confocale ou biopsie intrakystique). Le dosage d’ACE est bas (< 5) (9). La recherche de DNA intrakystique est de peu d’utilité car une mutation du gène VHL peut être présent et les faire prendre à tort pour des cystadénomes séreux. Devant une lésion tissulaire de découverte fortuite < 2 cm le diagnostic d’adénocarcinome est à éliminer en priorité. Généralement le caractère hypervasculaire de la lésion au scanner oriente vers une lésion endocrine. D’autres lésions peuvent néanmoins présenter également une hypervascularisation (métastase de cancers en particulier rénaux, cystadénome séreux pseudo-tissulaire, rate intrapancréatique, voire d’exceptionnels adénocarcinomes). Un prélèvement sous échoendoscopie sera donc le plus souvent à proposer pour limiter les risques de chirurgie inutile.

Bilan initial

Quand une TNEP est suspectée le bilan devra comporter :

• Un dosage plasmatique de la Chromogranine A (Cg A) :

C’est le principal marqueur sanguin des TNEP, mais sa sensibilité diagnostique est seulement de 10-50 % dans les formes localisées (10). L’hypergastrinémie liée à une autre cause : traitement par IPP, gastrite atrophique, …) est possiblement source d’erreur d’orientation (11) et il est donc nécessaire de ne considérer une Cg A comme élevée qu’en cas de gastrinémie normale. La prise éventuelle d’IPP doit être interrompue au moins 7 jours (de préférence 14 jours) avant le dosage de la Cg A et de la gastrine (10). Le dosage systématique des hormones pancréatiques spécifiques est inutile lors du bilan des TNEP de découverte fortuite, qui sont, par définition, non fonctionnelles (7).

• Un interrogatoire ciblé (histoire familiale) à la recherche d’un contexte de prédisposition héréditaire doit être systématique. Bien que la grande majorité des TNEP soient sporadiques, elles peuvent survenir dans un contexte de prédisposition héréditaire, principalement de néoplasie endocrinienne multiple (NEM1) ou de maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) (12-13). Dans 2 larges études incluant des patients porteurs de TNEP, la prévalence du syndrome de NEM1 était de 2,3 %-4,3 % (14, 15). L’hyperparathyroïdie liée à la NEM1 est très fréquente (pénétrance de près de 100 % à l’âge de 60 ans). On réalisera donc systématiquement un dosage sanguin du phosphore, de la parathormone, de la vitamine D et de la calcémie ionisée ainsi qu’une calciurie des 24 h.

• Un bilan par imagerie comportant (16) :
• une tomodensitométrie (TDM) avec injection de produit de contraste avec temps vasculaires artériels tardifs et temps veineux portal ; une IRM avec injection de gadolinium et séquences de diffusion, pour la détection des métastases hépatiques et osseuses ;
• La TEP au ¹⁸Fluorodéoxyglucose (FDG) peut se Dans les TNEP une fixation intense est corrélée à un plus haut grade et à un plus mauvais pronostic (20) susceptible d’influencer la prise en charge.
• L’écho-endoscopie (EE) est indispensable, idéalement avec injection de produit de contraste (Sonovue®). C’est l’examen le plus sensible pour la détection et la caractérisation des lésions pancréatiques du fait de son pouvoir de résolution. Elle permet de déterminer précisément la taille de la lésion et sa localisation, ces rapports avec le canal pancréatique principal, la présence ou non d’adénopathie suspecte. Son rôle est important, couplé à la duodénoscopie pour éliminer une NEM1 (présence ou non de lésions pancréatiques multiples, présence de gastrinome duodénal) ; sa sensibilité ne imagerie des récepteurs de la somatostatine est nécessaire (7, 17) car 80-90 % des TNEP expriment les récepteurs de la somatostatine. La TEP au Gallium-DOTA-peptides a une meilleure sensibilité (97 %) que la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) (Octreoscan®) (52 %) et devra être privilégiée (18). Le but est de rechercher des foyers métastatiques ou ganglionnaires à distance de la tumeur. Pour le diagnostic de nature de l’incidentalome la spécificité de l’imagerie des récepteurs de la somatostatine est en revanche limitée par la présence de faux positifs (crochet pancréatique, rate accessoire intra-pancréatique, cystadénome séreux pseudo-solide, pancréatite auto-immune…) (19)
• – La ponction guidée sous EE (PG-EE) est l’examen de référence dans le diagnostic histologique des lésions pancréatiques. La performance de l’EE pour le diagnostic des TNEP varie de 70 à 90 % dans les séries. Sa sensibilité est corrélée à la taille tumorale : 47 % pour tumeur < 1 cm, 75,9 % pour tumeur de 1-2 cm et 86,9 %-93,2 % pour tumeur > 2 cm (23-25). Le diagnostic anatomo-pathologique repose sur l’identification d’une morphologie cellulaire neuroendocrine et par l’expression en immunohistochimie (IHC) des marqueurs neuroendocrines : Cg A, synaptophysine… (26). Il est recommandé de réaliser une relecture anatomo-pathologique des prélèvements dans le cadre du réseau français expert TENPATH (7).

L’enjeu majeur de la ponction sous EE est de permettre, en plus de la confirmation histologique, une analyse des paramètres indispensables pour l’évaluation de l’agressivité : différenciation, grade, index de prolifération.

Les facteurs influençant le pronostic des TNEP sont : le degré de différentiation, le grade histologique, le stade, la taille et la densité vasculaire intratumorale (3, 27-32). La dernière classification OMS des tumeurs neuroendocrines digestives, publiée en 2019 (Tableau 1) prend en compte la différenciation des cellules tumorales et le grade tumoral, basé sur l’index de prolifération qui est déterminé à partir de l’index Ki67 (anticorps MIB1) et/ou l’indice mitotique et permet de distinguer trois groupes de tumeurs neuroendocrines : bien différenciés (G1, G2 et G3), les carcinomes neuroendocrines peu différenciés (CNE), ainsi que la forme mixte, appelée néoplasie mixte neuroendocrine-non neuroendocrine (MiNEN) (32).

CNE : carcinome neuroendocrine ; TNE : tumeur neuroendocrine.
* L’index de prolifération Ki67 est déterminé par comptage d’au moins 500 cellules dans les régions de plus fort marquage (hot-spots).
** Les CNE sont considérés comme de haut grade (G3) par définition.

Tableau 1 : Classification 2019 des Néoplasies Neuroendocrines selon l’OMS Adapté et modifié d’après (WHO Classification of Tumours. 2019)

Deux études italiennes ont démontré une bonne corrélation (83-89 %) entre l’expression du Ki67 déterminé à partir du matériel de ponction obtenu par EE et celui obtenu sur la pièce de résection chirurgicale (23, 33). Cependant, comme cela a été souligné par les mêmes auteurs, le nombre de cellules doit être suffisant pour ne pas sous-estimer la valeur du Ki67. Dans l’étude de Larghi et al. l’utilisation d’une aiguille de 19G a permis d’obtenir des prélèvement adéquats dans une large majorité des cas ; néanmoins dans 17 % (2/12) il y avait une discordance entre la valeur du Ki67 déterminé sur le matériel de ponction et celui de la pièce de résection chirurgicale (33). Hasegawa et al. ont démontré que lorsqu’on exclue les prélèvements avec faible cellularité (< 2 000 cellules tumorales), la concordance de la valeur du Ki-67 déterminé sur le matériel de ponction et celle de la pièce de résection chirurgicale passait de 78 % à 90 % (34). Les mêmes auteurs ont démontré que la dispersion intra-tumorale du Ki-67 est inhomogène, plus importante dans les tumeurs G2 comparé aux tumeurs G1, les zones avec Ki-67 < 2 % étant dominantes (34). Cela doit inciter à optimiser les prélèvements sous EE et à les refaire si le matériel recueilli est insuffisant pour une analyse anatomopathologique optimale (sous réserve d’un impact sur la prise en charge).

Lorsque l’affirmation de la nature endocrine n’est pas apportée par la ponction sous échoendoscopie (ponction impossible, ou non contributive), l’étude de la microvascularisation tumorale aider à caractériser la tumeur. Dans une récente méta-analyse incluant 12 études avec 1 139 patients, la sensibilité (Se) et la specificité (Spe) d’un rehaussement en hyposignal étaient repectivement de 94 % et 89 % pour le diagnostic d’adénocarcinome pancréatique (35). Une lésion en hyper- ou isosignal (comparé au parenchyme pancréatique adjacent) est suggestive d’autre lésion : TNE, nodule de pancréatite, cystadénome séreux pseudosolide, métastase de cancer du rein, rate intrapancréatique… (35-39).

Un des facteurs pronostiques des TNEP est la densité vasculaire intratumorale, les tumeurs richement vascularisées ayant une moindre agressivité (31). L’étude de la microvascularisation tumorale peut s’avérer utile dans la différenciation des TNEP malignes et bénignes, leur rehaussement étant différent en EE de contraste. Un rehaussement homogène était noté dans 90 % des lésions bénignes dans l’étude d’Ishikawa et al. (40). Une étude monocentrique rétrospective, incluant 81 patients avec des TNEP, a également démontré que le rehaussement hétérogène était très spécifique d’une lésion maligne (96 %), alors qu’il n’était présent que dans 18 % des lésions bénignes (41). Ces résultats prometteurs doivent être confirmés dans de larges études prospectives multicentriques.

Indications thérapeutiques

La chirurgie est systématiquement recommandée pour les TNEP non fonctionnelles de taille ≥ 2 cm et pour les TNEP < 2 cm ayant des critères d’agressivité (7-42).

L’attitude est moins consensuelle pour les TNEP non fonctionnelles de petite taille (< 2 cm) sans critères d’agressivité. Dans les recommandations anglaises (43) et américaines (42), la résection chirurgicale systématique avec curage ganglionnaire est indiquée. L’indication est adaptée au risque chirurgical incluant l’état du patient et la morbi-mortalité du geste nécessaire. Le risque de carcinome neuroendocrine ou de tumeur de pronostic incertain existe effectivement même pour ces lésions. Ainsi dans une série chirurgicale rétrospective récente, incluant 51 patients le taux de malignité était de 24 % (18 % de TNEP avec pronostic de malignité incertain et 6 % de carcinome neuroendocrine) (44). Cependant l’évaluation réelle du risque reste mal connue. En effet, les données sont essentiellement basées sur les séries chirurgicales. Or les études avec autopsie systématique montrent que l’incidence des TNEP est élevée puisqu’une ou plusieurs TNEP sont présentes chez 0,5 à 1 % des sujets, dans 1/3 des cas de taille ≥ 4 mm (45, 46). L’histoire naturelle de ces tumeurs de petite taille est donc mal connue. Les risques de la chirurgie pancréatique sont en revanche bien connus. Ils incluent une morbidité incontournable et une mortalité non nulle même dans les centres experts et même en cas de geste limité, comme la chirurgie d’épargne pancréatique (énucléation ou résection limitée) avec picking ganglionnaire (47-48).

De ce fait l’attitude thérapeutique maximaliste est maintenant sujette à discussion et nous sommes de plus en plus souvent confrontés à un dilemme : faut-il proposer une chirurgie systématique pour des TNEP à risque métastatique minime et dont le potentiel évolutif est inconnu ? En pratique, un nombre conséquent de TNEP de découverte fortuite fait l’objet d’une surveillance au long cours plutôt que d’une résection chirurgicale systématique. La surveillance est interrompue au profit de la chirurgie en cas d’apparition de signes d’évolutivité : augmentation de taille, apparition d’adénopathie… Cependant la surveillance représente un facteur d’anxiété non négligeable, et comporte le risque, actuellement difficile à évaluer, de laisser la tumeur évoluer dans l’intervalle des contrôles, éventuellement jusqu’à un stade métastatique.

Les dernières recommandations du TNCD et de l’European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) ont intégré la possibilité d’une attitude conservative à discuter en cas de tumeur < 2 cm (T1), de découverte fortuite et asymptomatiques, G1 ou G2 bas avec Ki67 < 5 %, sans suspicion de métastases ganglionnaires ou à distance à l’imagerie, sans retentissement canalaire (pancréatique et/ou biliaire), sans progression durant la surveillance (7, 48). Le rythme de la surveillance n’est pas bien défini, proposé à 6 mois puis 12 mois puis annuellement (7, 48). La chirurgie devra être envisagée en cas d’augmentation en taille (> 0,5 cm) ou lorsqu’elle est ≥ 2 cm (48).

Clairement, pour valider cette prise en charge, de larges études prospectives sont nécessaires pour améliorer les connaissances des caractéristiques épidémiologiques et clinico-morphologiques de ces tumeurs, déterminer de manière prospective leur taux de malignité, identifier les critères écho- endoscopiques prédictifs de malignité et ainsi identifier la population qui pourrait bénéficier d’une surveillance au long cours.

Deux études prospectives observationnelles sur la prise en charge des TNEP de découverte fortuite, sporadiques ≤ 2 cm sont en cours : IPANEMA, étude multicentrique française, Promoteur SFED, ClinicalTrials.gov id. NCT03022188 et ASPEN, étude multicentrique européenne (ENETs), ClinicalTrials.gov id. NCT03084770.

Des alternatives de traitement par destruction tumorale locale sous contrôle échoendoscopique se sont développées ces dernières années et sont en cours d’évaluation. Deux techniques, l’injection d’éthanol et la radiofréquence, ont été principalement utilisées chez l’homme dans les TNE fonctionnelles ou non. Deux problématiques sont essentielles à considérer pour envisager d’incorporer ce type de traitement dans les alternatives thérapeutiques : la morbi-mortalité (et en particulier le risque de pancréatite) et l’efficacité.

L’évaluation de l’efficacité du traitement pose un réel problème. Pour les TNEP fonctionnelles sans risque métastatique par nature (insulinome essentiellement), le but principal du traitement est la disparition du syndrome sécrétoire. Les éléments cliniques et biologiques sont suffisants pour juger si l’objectif est atteint. En cas de récidive une nouvelle séance de destruction serait possible. Quand les tumeurs sont non fonctionnelles, le but est d’obtenir une destruction complète de la tumeur sans tissu néoplasique résiduel. Les critères d’efficacité sont essentiellement basés sur des examens morphologiques qui auront eux-mêmes leur propre limite. Seules les études de suivi à long terme permettront de confirmer l’absence de récidive locale et d’apparition d’une lésion métastatique qui aurait pu être initialement méconnue. S’il est pour le moment difficile de conclure de manière formelle sur l’efficacité et les risques de ces traitements, les données se sont néanmoins multipliées ces trois dernières années et permettent de commencer à avoir une idée plus précise de ce que l’on peut en attendre.

Les techniques de destruction par injection d’éthanol

L’éthanol provoque une nécrose de coagulation des cellules tumorales grâce à une déshydratation cellulaire et à l’occlusion vasculaire. L’injection d’éthanol à 95 % dans la tumeur se fait sous contrôle échoendoscopique à l’aide d’une aiguille à ponction classique. Les premiers cas décrits ont concerné des TNEP fonctionnelles. Plus récemment de petites séries de cas ont concerné des tumeurs fonctionnelles et non fonctionnelles. Au total près d’une centaine de lésions d’une taille moyenne de 13 mm ont été traitées chez 83 patients (49). Si le taux d’efficacité dans les TNEP fonctionnelles était élevé (94 % de cas avec disparition du syndrome sécrétoire), le taux de succès n’était que de 62,1 % pour les TNEP non fonctionnelles. 13 % de pancréatites aiguës étaient relevés dont 2 % sévères. Aucune mortalité n’était notée. Les complications étaient plus fréquentes quand l’injection dépassait 3,5 ml. Dans la série la plus importante (50) incluant 40 lésions mesurées entre 7 et 20 mm chez 32 patients, deux sessions étaient en moyenne nécessaires par patient. L’ablation a été obtenue dans 60 % des cas avec seulement 2 pancréatites aiguës dont une compliquée de sténose canalaire. Après un suivi moyen de 42 mois la plupart des lésions avaient une régression en taille en moyenne de 5 mm.

L’avenir de cette technique reste hypothétique avec en particulier de nombreuses questions techniques persistantes et une efficacité probablement insuffisante pour les tumeurs non fonctionnelles.

La destruction par radiofréquence sous échoendoscopie

L’ablation par radiofréquence utilise un courant alternatif de haute fréquence qui délivre une énergie thermique induisant une coagulation de nécrose. Le seul matériel actuellement commercialisé est l’aiguille de la société TAE-WONG distribuée en France par la firme COUSIN. Pour limiter la diffusion de la destruction, les aiguilles comportent un système interne de refroidissement par circulation d’eau qui permet d’éviter une destruction excessive. La dernière évolution a permis de miniaturiser suffisamment le système pour l’insérer dans une aiguille de 19 G qui reste relativement souple. Elle est techniquement assez simple à utiliser mais nécessite un geste de ponction précis. L’extrémité isolée de l’aiguille a une longueur de 5 à 15 mm suivant les modèles. Un générateur spécifique va contrôler la puissance et l’impédance générées autour de la sonde. La destruction est monitorée en direct sous échoendoscopie. Deux paramètres permettent de stopper la séance de radiofréquence pour limiter la diffusion à distance de la tumeur : le saut d’impédance et l’apparition de bulles d’air autour de la sonde. En fonction de la taille de la lésion et de l’aiguille utilisée, plusieurs sessions peuvent s’avérer nécessaires pour complètement détruire une lésion. Il est utile en fin de session de contrôler par échoendoscopie de contraste la nécrose obtenue. Si une portion de la tumeur reste vascularisée, une deuxième session sera à reprogrammer. Les publications font état de 81 lésions traitées chez 69 patients (49). L’efficacité était excellente pour les insulinomes avec 96 % d’efficacité pour les 25 cas traités. Pour les tumeurs non fonctionnelles l’efficacité était de 82,4 % à un an en moyenne. Dans la série française qui reste la plus importante, la réponse complète était de 86 % à un an (51) et se maintenait après un suivi moyen de trois ans (52). Les complications pancréatiques étaient présentes chez 6 % des patients avec un cas de pancréatite sévère. Aucun décès n’était noté.

Si les résultats de la radiofréquence paraissent prometteurs, certaines limites sont clairement établies. Pour les lésions à moins de un millimètre du canal pancréatique, le risque de sténose secondaire est élevé. Il n’y a pas pour le moment de données pour savoir si une pose de prothèse pancréatique prophylactique pourrait s’avérer utile. Par ailleurs si il n’y a pas eu de complications sévères ni de mortalité notées pour l’ensemble des lésions traitées et publiées dans la littérature, le geste n’est certainement pas anodin. Il paraît donc nécessaire actuellement de ne le discuter que dans le cadre de protocole ou en l’absence d’autre alternative (indication chirurgicale mais patient non opérable). Un protocole européen (RAPNEN) est en cours incluant des patients avec des tumeurs de grade G1 de 15 à 25 mm. Un protocole français incluant des lésions G1 de moins de 2 cm non évolutive à 6 mois va démarrer prochainement. On devrait avoir dans les deux à trois ans qui viennent la confirmation que la morbi-mortalité est largement inférieure à celle de la chirurgie et sans les conséquences de long terme sur les fonctions pancréatiques. Les résultats oncologiques seront en revanche plus longs à obtenir vu la faible évolutivité de ces tumeurs. Il s’agit néanmoins d’un traitement prometteur qui pourrait représenter une vraie alternative à la surveillance pour les patients quand une chirurgie de principe n’est pas retenue.

Modalités de surveillance

Elles sont finalement assez proches que le patient soit opéré ou non (7).

Pour les TNE réséquées chirurgicalement à visée curative : le scanner ou l’IRM et l’imagerie nucléaire initialement positive seront à contrôler après 3-6 mois.

Pour l’ensemble des patients l’imagerie sera refaite tous les 6-12 mois pendant 5 ans, puis tous les 12-24 mois pendant 10 ans puis tous les 5 ans. La scanographie en alternance avec l’IRM avec des séquences de diffusion est le schéma habituellement retenu pour bénéficier des avantages respectifs des deux techniques et pour limiter les doses d’irradiation chez ces patients qui seront suivis au long cours.

Conclusion

Les incidentalomes pancréatiques neuroendocrines (par définition < 2 cm et non fonctionnels) posent le problème de leur évaluation pronostique et de leur prise en charge. Les dossiers devront être discutés en RCP spécialisée dans le cadre des réseaux RENATEN. Pour les lésions présentant des critères péjoratifs une chirurgie réglée avec curage ganglionnaire est la règle. Pour les lésions sans critères péjoratifs une chirurgie d’épargne pancréatique avec picking ganglionnaire, une surveillance régulière ou l’inclusion dans un protocole de destruction tumorale par radiofréquence seront des alternatives possibles, à discuter au cas par cas.

Références

1. Lahat G, Ben Haim M, Nachmany I, Sever R, Blachar A, Nakache R, et al. Pancreatic incidentalomas: high rate of potentially malignant tumors. J Am Coll Surg 2009;209:313-9.
2. Sachs T, Pratt WB, Callery MP, Vollmer CM, The incidental asymptomatic pancreatic lesion: nuisance or threat? J Gastrointest Surg 2009;13:405-15.
3. Strosberg JR, Cheema A, Weber J, Han G, Coppola D, Kvols LK. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2011;29:3044-9.
4. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, et al. One hundred years after “carcinoid”: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United J Clin Oncol 2008;26:3063-72.
5. Zhu JK, Wu D, Xu JW, Huang X, Jiang YY, Edil BH. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: A distinctive subgroup with indolent biological behavior? A systematic review and meta-analysis. Pancreatology 2019;19:738-750.
6. Hallet J, Law CHL, Cukier M, Saskin R, Liu N, Singh S. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: A population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer 2015 ;121:589–597.
7. De Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A, et al. Thésaurus National de Cancérologie Digestive (TNCD). Thésaurus National de Cancérologie Digestive- Chapitre 11 : Néoplasies Neuroendocrines Digestives (NNED) – 17 mars 2020
8. Pezzilli R, Buscarini E, Pollini T, Bonamini D, Marchegiani G, Crippa S, et Epidemiology, clinical features and diagnostic work-up of cystic neoplasms of the pancreas: Interim analysis of the prospective PANCY survey. Liver Dis 2020;52:547-554.
9. Yoon WJ, Daglilar ES, Pitman MB, Brugge Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: endoscopic ultrasound and fine-needle aspiration characteristics. Endoscopy 2013;45:189-94.
10. Oberg K, Couvelard A, Delle Fave G, Gross D, Grossman A, Jensen RT, et al. ENETS Consensus Guidelines for Standard of Care in Neuroendocrine Tumours: Biochemical Markers. Neuroendocrinology 2017;105:201–211
11. Vezzosi D, Walter T, Laplanche A, Raoul JL, Dromain C, Ruszniewski P, et al. Chromogranin A measurement in metastatic well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma: screening for false positives and a prospective follow-up The International Journal of Biological Markers 2011;26:94–101
12. de Mestier L, Deguelte-Lardière S, Brixi H, Kianmanesh R, Cadiot Digestive neuroendocrine tumors. Rev Med Interne 2016;37:551-60.
13. Halfdanarson T, Strosberg J, Tang L, Bellizi A, Bergsland E, O’Dorisio T, et al. The North American neuroendocrine tumor society consensus guidelines for surveillance and medical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Pancreas 2020;49: 863-881
14. Kuiper P, Verspaget H, van Slooten H, et al. Pathological incidence of duodenopancreatic neuroendocrine tumors in Pancreas 2010;39:1134-1139.
15. Ito T, Igarashi H, Nakamura K, et al. Epidemiological trends of pancreatic and gastrointestinal neuroendocrine tumors in Japan: a nationwide survey J Gastroenterol 2015;50:58-64.
16. Sundin A, Arnold R, Baudin E, Cwikla JB, Eriksson B, Fanti S, et al. ENETS Consensus Guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: radiological, nuclear medicine and hybrid Neuroendocrinology 2017;105: 212-224.
17. de Mestier L, Lepage C, Baudin E, Coriat R, Courbon F, Couvelard A, et al. Digestive neuroendocrine neoplasm (NEN): French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Digestive and Liver Disease 2020;52:473-92
18. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, et al. 68Ga-DOTA-Tyr3- octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and Journal of Nuclear Medicine 2007;48:508–518
19. Deroose C, Hindié E, Kebebew E, Goichot B, Pacak K, Taieb D, et al. Molecular imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors : current status and future directions. J Nucl Med OffbPublb Soc Nucl Med 2016;57:1949-56.
20. Bahri H, Laurence L, Edeline J, Leghzali H, Devillers A, Raoul JL, et al. High prognostic value of 18F-FDG PET for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a long-term evaluation. J Nucl 2014;55:1786-90.
21. Thomas-Marques L, Murat A, Delemer B, et al. Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type Am J Gastroenterol 2006;101:266-273.
22. Barbe C, Murat A, Dupas B, Ruszniewski P, Tabarin A, Vullierme MP, et al. Magnetic resonance imaging versus endoscopic ultrasonography for the detection of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1. Dig Liver Dis 2012;44:228–34.
23. Piani C, Franchi GM, Cappelletti C, et al. Cytological Ki-67 in pancreatic endocrine tumours: an opportunity for pre-operative grading. Endocr Relat Cancer 2008;15:175-181.
24. Figueiredo FA, Giovannini M, Monges G, Charfi S, Bories E, Pesenti C, et al. Pancreatic endocrine tumors: a large single-center Pancreas 2009;38:936-40.
25. Siddiqui AA, Brown LJ, Hong SK, Draganova-Tacheva RA, Korenblit J, Loren DE, et al. Relationship of Pancreatic Mass Size and Diagnostic Yield of Endoscopic Ultrasound-Guided Fine Needle Dig Dis Sci 2011;56:3370-5.
26. Bellizzi Pathologic considerations in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2020;29:185-208.
27. Bettini R, Boninsegna L, Mantovani W, Capelli P, Bassi C, Pederzoli P, et Prognostic factors at diagnosis and value of WHO classification in a mono-institutional series of 180 non-functioning pancreatic endocrine tumours. Ann Oncol 2008;19:903-8.
28. Pape UF, Jann H, Muller-Nordhorn J, Bockelbrink A, Berndt U, Willich SN, et Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2008;113:256-65.
29. Ferrone CR, Tang LH, Tomlinson J, Gonen M, Hochwald SN, Brennan MF, et Determining prognosis in patients with pancreatic endocrine neoplasms: can the WHO classification system be simplified? J Clin Oncol 2007;25:5609-15.
30. Jann H, Roll S, Couvelard A, Hentic O, Pavel M, Muller-Nordhorn J, et al. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: Tumor-node- metastasis classification determines clinical outcome. Cancer 2011;117:3332-41.
31. Couvelard A, O’Toole D, Turley H, Leek R, Sauvanet A, Degott C, et al. Microvascular density and hypoxia-inducible factor pathway in pancreatic endocrine tumours: negative correlation of microvascular density and VEGF expression with tumour progression. Br J Cancer 2005;92:94-101.
32. Klimstra D, Kloppel G, La Rosa S, et al. Classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive In : WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours. 5th ed Lyon, France : International Agency for Research on Cancer 2019 ;16-19.
33. Larghi A, Capurso G, Carnuccio A, Ricci R, Alfieri S, et al. Ki67 grading of nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors on histologic samples obtained by EUS-guided fine-needle tissue acquisition: a prospective GIE 2012:76;570-577.
34. Hasegawa T, Yamao K, Hijioka S, Bhatia V, Mizuno N, Hara K, et al. Evaluation of Ki-67 index in EUS-FNA specimens for the assessment of malignancy risk in pancreatic neuroendocrine tumours. Endoscopy 2014;46:32-38.
35. Gong TT, Hu DM, Zhu Contrast-enhanced EUS for differential diagnosis of pancreatic mass lesions: a meta-analysis. GIE 2012;76:301-9.
36. Napoleon B, Alvarez-Sanchez MV, Gincul R, Pujol B, Lefort C, Lepilliez V, et al. Contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasound in solid lesions of the pancreas: results of a pilot Endoscopy 2010;42:564-70.
37. Piscaglia F, Nolsoe C, Dietrich CF, et The EFSUMB guidelines and recommendations on the clinical practice of contrast enhanced ultrasound (CEUS): update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall Med 2012;33: 33–59
38. Kitano M, Kudo M, Yamao K, et al. Characterization of small solid tumors in the pancreas: the value of contrast-enhanced harmonic endoscopic Am J Gastroenterol 2011;107:303-310.
39. Gincul R, Palazzo M, Pujol B, Tubach F, Lefort C, et al. Contrast-harmonic endoscopic ultrasound for the diagnosis of pancreatic adenocarcinoma: a prospective multicenter trial. Endoscopy 2014;46: 373-379
40. Ishikawa T, Itoh A, Kawashima H, et Usefulness of EUS combined with contrast-enhancement in the differential diagnosis of malignant versus benign and preoperative localization of pancreatic endocrine tumors. Gastrointest Endosc 2010;71:951-959.
41. Palazzo M, Napoleon B, Gincul R, Pioche M, Pujol B, Lefort C, et al. Contrast harmonic EUS for the prediction of pancreatic neuroendocrine tumor GIE 2018;87:1481-1488
42. Kulke MH, Anthony LB, Bushnell DL, de Herder WW, Goldsmith SJ, Klimstra DS, et al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas 2010;39:735-52.
43. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005;54 Suppl 4:iv1-16.
44. Bettini R, Partelli S, Boninsegna L, Capelli P, Crippa S, et al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine Surgery 2011; 150 (1): 75-82.
45. Metz DC, Jensen Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008;135:1469-92.
46. Kimura W, Kuroda A, Morioka Y. Clinical pathology of endocrine tumors of the pancreas. Analysis of autopsy cases. Dig Dis Sci 1991;36:933-42.
47. Gaujoux S, Partelli S, Maire F, D’Onofrio M, Larroque B, et al. Observational study of natural history of small sporadic non-functioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 4784-9.
48. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch D, Capdevilla J, Caplin M, et al. Consensus guidelines update for the management of functional p-NETs (F-pNETs) and non-functional p-NETs (NF-PNETs). Neuroendocrinology 2016;103:153-71.
49. Rimbaş M, Horumbă M, Rizzatti G, Crinò SF, Gasbarrini A, Costamagna G, et al. Interventional endoscopic ultrasound for pancreatic neuroendocrine neoplasms. Dig Endosc 2020;32:1031-1041.
50. Choi JH, Park DH, Kim MH, Hwang HS, Hong SM, Song TJ, et al. Outcomes after endoscopic ultrasound-guided ethanol-lipiodol ablation of small pancreatic neuroendocrine tumors. Digest. 2018; 30: 652–8.
51. Barthet M, Giovannini M, Lesavre N, Boustiere C, Napoleon B, Koch S, et Endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation for pancreatic neuroendocrine tumors and pancreatic cystic neoplasms: A prospective multicenter study. Endoscopy 2019; 51: 836–42.
52. Barthet M, Gasmi M, Giovannini Ma, Lesavre N, Boustiere C, Napoleon B, et al. Long-term outcome after EUS-guided radiofrequency ablation: Prospective results in pancreatic neuroendocrine tumor and pancreatic cystic neoplasms. EIO 2020 accepté.