Celltrion ; Pfizer ; Abbvie ; Amgen ; Takeda ; Janssen ; Lilly ; Ferring ; Theradiag.
MICI : maladie inflammatoire chronique de l’intestin ; MC : maladie de Crohn ;
RCH : rectocolite hémorragie ;
MEI : manifestation extra intestinale ; IMID : maladie immuno-médiée ; JakI : inhibiteur de Jak Kinases ;
IFX : infliximab ;
EI : effets indésirables ;
EIG : Effets indésirables graves ; I : Infections ;
IS : Infections sévères
Associations de thérapies avancées ; MICI réfractaire ; Manifestation extra digestive ; Pathologie immuno-médiée.
L’association de thérapies avancées, ou combiothérapie, se définit par l’usage concomitante de deux biothérapies (adalimumab, infliximab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab, risankizumab) ou d’une biothérapie avec une petite molécule (Jak-inhibiteurs : filgotinib, tofacitinib, upadacitinib, ou un modulateur de S1P : étrazimod) ou, enfin, de deux petites molécules ensemble. Les bénéfices de chaque association doivent être analysés par rapport aux risques possibles de cette stratégie. La figure 1 résume les choix possibles de ces associations de thérapies avancées avec les bénéfices et risques possibles (1).
Les MICI sont des pathologies immuno-médiées faisant intervenir plusieurs mécanismes inflammatoires en surexprimant plusieurs voies de signalisation (2). Ce point explique les limites de nos monothérapies qui n’obtiennent des taux de réponse à un an ne dépassant pas les 50 %. De plus, dans le temps, les mécanismes physiopathologiques de la MICI peuvent se modifier expliquant les pertes de réponses observées sur le long terme. Par ailleurs, les MICI peuvent être associées à d’autres maladies immuno-médiées (IMID) (psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde par exemple) ayant chacune une mécanistique différente. Enfin, près de 50 % de nos patients peuvent présenter des manifestations extra intestinales (MEI) de leur MICI qui ne vont répondre qu’à certains traitements, non efficaces pour les MICI et inversement (3).
C’est pourquoi, depuis 2024, les recommandations ECCO proposent déjà la possibilité d’associations de thérapies avancées (4) au cours des MICI avec une autre maladie immuno-médiée ou une MEI ne répondant pas à une thérapie avancée unique ou en cas de MICI réfractaires à de nombreuses lignes thérapeutiques.
Les principaux mécanismes physiopathologiques au cours des MICI sont représentés sur la figure 2 avec les principales molécules tentant de bloquer ces voies de signalisation (2).
Ainsi, en théorie, en fonction de chaque voie exprimée, les associations thérapeutiques peuvent être potentiellement synergiques (effet plus important que l’addition de chaque molécule séparément), complémentaire (addition de chacune) ou avec un overlap : chevauchement du mécanisme d’action (effet plus faible que l’addition des deux molécules). La figure 3 présente ces trois possibilités en fonction des molécules choisies.
L’appréciation de l’efficacité d’une association de thérapies avancées peut ainsi se résumer entre additive (efficacité égale à la somme de l’efficacité de deux molécules seules), sub-additive (efficacité inférieure à la somme de l’efficacité de deux molécules seules), amélioration (utilisation d’une molécule sans effet propre mais permettant d’améliorer l’efficacité de la seconde), synergique (efficacité supérieure à la somme de l’efficacité de deux molécules seules). La figure 4 résume ces définitions.
Les données d’efficacité commencent à s’étoffer grâce à des séries plus ou moins importantes, des méta-analyses compilant ces séries de cas et des essais prospectifs randomisés ou non.
Dans une étude multicentrique, Guillo et al (6) ont inclus 143 patients porteurs d’au moins une maladie inflammatoire immuno-médiée (dont 63,3 % de MC et 14 % de RCH) et traités par combiothérapie. À la semaine 104, 64,1 % des patients étaient toujours sous le même traitement ; 50 % des patients présentaient une amélioration clinique significative et 27 % une amélioration légère. La présence d’une seconde IMID (aOR= 3,46 ; IC95 : 1,29-9,26 ; p= 0,013) et une dure prolongée de la combiothérapie (aOR= 1,09 ; IC95 : 1,03-1,14 ; p= 0,002) amélioraient significativement les taux d’efficacité. Dans ce travail, les deux thérapies avancées les plus utilisées étaient l’association vedolizumab/ anti-TNF dans 30 % des cas et l’association ustekinumab/ anti-TNF dans 28,7 % des cas.
Dans un second travail (7) ayant colligé 104 associations de thérapies avancées (67 % de MICI active, 22 % avec MEI), le traitement était maintenu avec une durée médiane de 8 mois dans 55 % des cas. Près de 40 % des patients recevaient l’association vedolizumab et anti-TNF.
Dans une méta-analyse ayant inclus des études de cohorte de plus de 10 patients traités pour MICI avec une association de thérapies avancées, les auteurs (8) ont inclus 279 patients (81 % avec une MICI réfractaire). Les taux de rémission clinique et endoscopique à S32 étaient respectivement de 59 % et 34 %. Dans 48 % des cas, l’association utilisée était vedolizumab avec un anti-TNF. Enfin, les taux de succès étaient significativement plus favorables en cas de combiothérapie pour MICI avec MEI ou seconde IMID (tableau 1).
L’étude la plus récente est un travail multicentrique canadien ayant inclus 105 MICI sous combiothérapie (9). Dans 97 % des cas, il s’agissait de MICI réfractaires. Les taux de rémission clinique et endoscopique à un an étaient de 29,5 % et 28,6 % des cas. Les auteurs montraient que trois facteurs prédisaient une diminution significative de la réponse à ces associations : les lésions péri-anales (HR= 0,33 ; IC95 : 0,17-0,65 ; p= 0,001), une maladie de durée plus longue (HR= 0,96 ; IC95 : 0,92-0,99 ; p= 0,035) et enfin l’usage de corticoïdes à l’inclusion (HR= 0,39 ; p= 0,006). Les données avec les petites molécules étaient moins fréquentes, du fait d’une AMM plus tardive dans les MICI. Dans un travail rétrospectif chinois (10), les auteurs ont comparé l’efficacité de deux biothérapies (22 patients) à l’association jak-I avec un biologique (21 patients) dans les MICI. Les taux de réponse et rémission clinique étaient superposables dans cette étude : 22,7 % vs. 28,6 % à S12. Dans un second travail asiatique, les auteurs ont analysé l’association d’une biothérapie (essentiellement ustekinumab) avec l’ajout (prescription de type « add on » chez 16 patients avec MICI réfractaire) de l’upadacitinib. Dans 50 % des cas, les patients étaient en rémission clinique à S12 (11).
En pédiatrie, une étude rétrospective multicentrique a analysé l’intérêt d’associations de thérapies avancées en cas de MICI réfractaires chez 62 enfants. Les taux de rémission clinique à 6 et 12 mois étaient de 50 et 63 % respectivement (12). À 12 mois, 64 % des enfants avaient amélioré les taux de calprotectine fécale. Comme chez l’adulte, l’association la plus utilisée était vedolizumab avec un anti-TNF dans 48 % des cas.
En résumé : l’efficacité d’une association de thérapies avancées est intéressante (environ 50 % de réponse à court terme) chez les patients MICI et, de manière plus nette, en cas d’association MICI et autre pathologie inflammatoire, probablement par un meilleur ciblage de l’association de thérapie avancée. L’association la plus publiée est anti-TNF/ vedolizumab, probablement par l’ancienneté de chacune au niveau des AMM et de la sécurité de l’anti-intégrine. L’usage de petites molécules avec une biothérapie semble donner des résultats comparables en termes d’efficacité.
La première étude est une étude randomisée, en double aveugle avec placebo qui a comparé dans la MC, l’association natalizumab (anti-intégrine alpha1) et infliximab versus IFX seul. Le critère d’analyse principal était basé sur la sécurité d’emploi. Cependant, l’efficacité était numériquement plus élevée sous association que sous IFX seul. Ainsi le score CDAI moyen baissait de 34 points sous combiothérapie à 3 points sous IFX seul (p : 0,084) (13).
La seconde étude était une étude prospective analysant les taux de cicatrisation muqueuse dans la MC traitée par vedolizumab, adalimumab et méthotrexate. Les taux de rémission endoscopique (SES-CD entre 0 et 2) étaient à S26 de 34,5 %. Ainsi, après calcul par modèle bayesien, la probabilité pour cette trithérapie d’obtenir des taux de rémission endoscopique signficativement plus élevés étaient de 99,9 % par rapport au placebo, de 86,3 % par rapport au vedolizumab et de 71,4 % par rapport à l’adalimumab (14).
La dernière étude était une étude de type « proof of concept ». Il s’agissait d’une étude de stratégie, randomisée et en double aveugle comparant dans la RCH naïve d’anti-TNF et d’ustekinumab, un bras golimumab monothérapie, un bras guselkumab (anti IL23 p19) monothérapie et enfin un bras associant le guselkumab au golimuamb. La figure 5 résume le synopsis de l’étude VEGA (15).
Les taux de réponse clinique (critère d’analyse principal) à S12 étaient pour le golimumab de 61,1 %, pour le guselkumab de 74,6 % et enfin pour la combiothérapie de 83,1 % (p= 0,003 entre golimumab et combiothérapie, p= NS entre guselkumab et combiothérapie). En revanche, les taux de rémission clinique ou d’amélioration endoscopique étaient significativement plus élevés sous combiothérapie. À S12, les patients en combiothérapie repassaient en monothérapie avec le guselkumab et gardaient jusqu’à la fin de l’étude à S38 un taux significativement plus élevé d’efficacité quel que soit le paramètre choisi. La figure 6 rapporte les résultat cette étude.
Les données de tolérance sont très importantes, dans ce contexte d’association de thérapies avancées, du fait de la crainte de risques d’effets indésirables qui pourraient être importants. C’est, notamment, le cas d’études en rhumatologie où les effets indésirables de ces associations étaient considérés comme trop élevés, ayant ainsi fait arrêter de nombreux travaux (16).
Dans les MICI, Sands et al. (13) ne rapportaient pas de risque d’effets indésirables accrus sous IFX et natalizumab par rapport au bras IFX seul mais cette étude ne durait que 10 semaines. Dans l’étude EXPLORER (14) analysant l’intérêt de l’association vedolizumab, adalimumab et méthotrexate, les taux d’évènements indésirables étaient acceptables avec 8 effets indésirables sévères ayant conduit à un arrêt thérapeutique dans ce travail. Les taux d’infections dites sévères étaient faibles : 5 % durant les 26 semaines de trithérapie.
Dans l’étude VEGA (15), à la fin de l’étude à S50, les taux d’effets indésirables étaient superposables entre les trois bas de l’induction : 63 % pour la combiothérapie, 76 % pour le bras golimumab monothérapie et 65 % sous guselkumab seul. Les taux d’infections sévères étaient superposables dans les trois bras. Deux décès, un empoisonnement dans le bras combiothérapie et un par covid sous guselkumab, ont été rapportés. Il faut se rappeler que la combiothérapie n’était prescrite que sur 12 semaines et ensuite les patients revenaient en monothérapie.
Les études rétrospectives : Le tableau 2 résume les résultats.
| Étude | Méthodologie | EI | EIG | I | IS | Arret TTT |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Guillo (6) | Rétrospective 143 patients | 4,5/100 patients/année | 5 patients | |||
| Yerushalmy-Feler (12) | Rétrospective pédiatrique 62 patients | 47,9 % | 12,9 % | 8 patients | ||
| Ahmed (8) | Meta analyse 279 patients | 31 % | 7 % | 20 % | ||
| Alayo (17) | Meta analyse 266 patients | 9,6 % | ||||
| Goessens (7) | Rétrospective 98 patients et 104 combiothérapies | 10 % avec hospitalisation | ||||
| Meng (11) | Rétrospective 16 patients | 6,2 % | ||||
| Ying (10) | Rétrospective 43 patients | 9,5 % | ||||
| Solitano (9) | Rétrospective 105 patients | 12,4 % | 7,6 % | 4,8 % |
Effets indésirables (EI), Effets indésirables graves (EIG), Infections (I), infections sévères (IS).
En résumé : ces résultats sont plutôt rassurants, rapportant globalement 10 % d’effets indésirables sévères souvent infectieux pouvant nécessiter une hospitalisation. Aucun décès lié au traitement n’a été rapporté. Il est, cependant, difficile de comparer les résultats de travaux rétrospectifs avec des définitions différentes de ces effets indésirables. De plus, les durées de ces traitements restaient encore courtes et de vastes études de population avec de longue durée d’exposition s’imposent. Aucune association dite à très haut risque n’a été identifiée.
Dans la littérature, les prescripteurs ont privilégié des associations où l’une, voire les deux biothérapies étaient reconnues comme très sûre en termes d’effets indésirables et, sur le plan mécanistique, supposées avoir un effet additif. C’est pourquoi l’on retrouve, en termes de prescription, en premier, l’association vedolizumab et anti-TNF puis ustekinumab avec vedolizumab ou anti-TNF. Cependant, le choix ustekinumab avec anti-TNF peut se comparer avec l’étude VEGA en s’appuyant sur le fait que chez les non répondeurs à un anti-TNF, une étude avait montré une sur-expression d’IL23 (18). Les auteurs avaient ainsi observé que les lymphocytes T CD4+ muqueux exprimant TNFR2 peuvent surmonter l’apoptose induite par les anti-TNF grâce à la co-expression de l’IL23R, activée par la production accrue d’IL-23 par les macrophages muqueux CD14+. Les lymphocytes T CD4+ muqueux expriment la protéine anti-apoptotique activée pSTAT3 après stimulation par l’IL-23 et produisent des quantités importantes de cytokines Th1 et Th17. Elles s’accumulent dans la muqueuse des patients atteints de MC réfractaire aux anti-TNF, où elles perpétuent l’inflammation intestinale chronique par stimulation par l’IL-23. C’est ainsi l’idée d’associer un anti-TNF avec un anti-IL23 pour essayer d’obtenir un effet synergique.
Récemment, des études associant une biothérapie avec une petite molécule (Jak-inhibiteur dans ce cas) ont été proposées et ont montré leur intérêt. Pour le moment, l’association entre Jak-inhibiteur et un anti-IL23 (voire un anti-IL12-23) pourrait être plutôt redondant qu’additif car les anti-IL23 sont, d’une certaine manière, des inhibiteurs de Jak-Stat.
Le débat reste ouvert au niveau des séquences à proposer : induction simultanée, échelonnée, séquentielle. Même question pour l’entretien avec la figure 7 qui résume ces options (2).
Des données préliminaires pourraient laisser penser qu’une association Jak-inhibiteurs avec vedolizumab, pendant l’induction suivi de vedolizumab seul, pourrait être intéressante dans certains cas de MICI, évitant les effets indésirables des Jak-inhibiteurs sur le long terme tout en utilisant la rapidité et l’efficacité de la molécule en induction. Dans un travail prospectif et randomisé (19), les auteurs ont inclus des patients RCH en échec d’une première ligne d’anti-TNF, recevant alors du vedolizumab ou du tofacitinib après randomisation. En cas d’échec de cette seconde ligne, tous ces patients ont reçu une combiothérapie (tofa et vedo). À la semaine 24, les taux de rémission clinique et de cicatrisation muqueuse étaient de 58 % et 33 % respectivement. On ne peut exclure qu’une durée plus courte de tofacitinib aurait fait aussi bien.
En cas de prescription d’associations pour MEI ou autre maladie immunomédiée avec MICI :
Il est indispensable de se rappeler l’efficacité des molécules pour ces autres indications, qui vont ainsi guider nos choix d’associations. La figure 8 rappelle l’efficacité de nos traitements en fonction des pathologies associés (2).
De plus, les caractéristiques de nos patients ou leurs souhaits de vie devront être pris en compte. La figure 9 rappelle ces caractéristiques (20)
Les dernières recommandations ECCO (4) dans la MC suggèrent la possibilité de proposer des associations de thérapies avancées dans trois circonstances, qui sont identiques pour la RCH :
Point de pratique 4. Une association de thérapies avancées peut être nécessaire en cas de manifestations extra-intestinales non contrôlées ou de troubles symptomatiques d’une autre pathologie à médiation immunitaire nécessitant plusieurs agents pour obtenir une rémission.
Une association de thérapies avancées peut également être une option pour la MC réfractaire. Il n’existe actuellement aucune preuve justifiant cette association chez les patients naïfs de thérapies avancées, même chez les patients à haut risque. [Consensus : 100 %]
Il paraît nécessaire en 2025 dans ces indications validées, de les discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire avec les experts des autres spécialités afin de choisir au mieux en fonction de chaque patient la stratégie idéale.
Dans les MICI réfractaires à de nombreuses lignes de traitement, il faudra discuter de ces stratégies, toujours en RCP, et de leurs prescriptions. Dans l’étude canadienne (9), chez ce type de patients en échec, la stratégie « Add On » (ajout en cas d’échec d’une molécule d’une seconde) représentait 93 % de leur prescription.
Même si l’étude VEGA (15) a montré un intérêt à des stades plus précoces d’associations de thérapies avancées, il est nécessaire d’attendre d’autres études plus larges et de durées plus importantes pour confirmer l’intérêt des combiothérapies, leurs modes de prescription, les stades les plus optimaux à proposer à nos patients et leurs sécurités d’emploi, entre autres. De très nombreuses études de phases 3 sont en cours pour lesquelles nous aurons les résultats avec différentes combinaisons dans les prochaines années.
Chez les patients à haut risque et naïfs de biothérapies, il n’est pas raisonnable et souhaitable, en l’état actuel de nos connaissances, de proposer une association de thérapies avancées d’emblée. Cette prescription est à discuter en cas d’échec d’au moins deux lignes de biothérapie chez des patients difficiles à traiter (21). En fait, c’est la définition d’une forme réfractaire qui ne fait pas consensus. La définition de ces patients difficiles à traiter (et non réfractaires) vient d’être revue après une conférence de consensus dont le tableau 3 résume les points clés de la définition. Ces définitions ont l’avantage d’être simples, consensuelles et pourraient dans l’avenir mieux cerner les formes justifiant plus précocement d’une combiothérapie.
Il existe des indications claires à l’utilisation d’associations de thérapies avancées.
Les principales indications sont les MICI avec MEI ou autre pathologie immuno-médiée et en échec à une biothérapie, ainsi que les MICI réfractaires à des biothérapies ou petites molécules.
L’indication devra être discutée en RCP, en tenant en compte de l’indication et des caractéristiques du patient.
Les associations les plus utilisées, actuellement, privilégient une association de type additive avec au moins une biothérapie reconnue comme relativement sûre.
Les données de sécurité d’emploi sont actuellement acceptables, mais des études avec des données de long terme s’imposent. Avant d’envisager ce type d’association, il faut, notamment dans la MC, ne pas méconnaître un choix chirurgical acceptable.
À l’avenir, les résultats de nombreux essais thérapeutiques nous permettront de mieux cibler les meilleures associations avec une analyse du rapport bénéfice/ risque le plus favorable, le meilleur schéma d’utilisation (simultané, séquentiel, en induction ou en maintenance) et enfin, peut-être, d’isoler, notamment dans les groupes à risque , des indications plus précoces susceptibles de modifier l’histoire de nos MICI.
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