Position du problème
La fibrose intestinale représente un besoin thérapeutique majeur dans la maladie de Crohn sténosante fibrosante (FSCD), en l’absence de traitement médical antifibrosant validé. La voie du TGF-β est un acteur central de la fibrogenèse et son expression est augmentée au niveau des sténoses. L’inhibition systémique d’ALK5, récepteur clé du TGF-β, a été limitée par des toxicités cardiovasculaires. L’ontunisertib est un inhibiteur oral d’ALK5 à restriction digestive, conçu pour obtenir une forte exposition locale intestinale tout en minimisant l’exposition systémique.
Méthode
STENOVA est un essai de phase 2A, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, incluant des adultes atteints de maladie de Crohn sténosante fibrosante avec au moins une sténose iléale confirmée en entéro-IRM. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir ontunisertib 200 mg BID, 100 mg QD ou placebo pendant 12 semaines, en association à un traitement stable. Le critère principal était la sécurité. Les critères secondaires et exploratoires incluaient la pharmacocinétique, l’évolution du SES-CD et des paramètres de sténose en IRM.
Résultat
Cent trois patients (34/34/35) ont été inclus, avec des caractéristiques comparables et une charge symptomatique initiale modérée. L’ontunisertib a été bien toléré, sans signal cardiaque, avec une exposition systémique faible, confirmant son profil digestif restreint. À 200 mg BID, 29,4 % des patients ont atteint une réponse endoscopique (≥50 % réduction du SES-CD) vs 11,8 % placebo, et 23,5 % la rémission endoscopique vs 8,6 %. Parmi les sténoses non franchissables, 31,8 % sont devenues franchissables vs 6,5 %. L’IRM montrait une réduction moyenne d’environ 2 cm de la longueur des sténoses. Aucun bénéfice symptomatique significatif n’a été observé.
Conclusion
Après 12 semaines, l’ontunisertib présente un profil de tolérance rassurant et confirme son exposition essentiellement digestive. Des signaux morphologiques encourageants sont observés en endoscopie et en IRM. L’absence d’amélioration symptomatique significative doit être interprétée à la lumière d’une population peu symptomatique à l’inclusion et de la courte durée de suivi. Ces données soutiennent la poursuite du développement de cette approche ciblant la voie du TGF-β comme stratégie potentiellement antifibrosante dans la maladie de Crohn sténosante.
