Position du problème
Le statut d’instabilité des microsatellites (MSI) ou déficience dans le système de réparation de l’ADN (dMMR) est la première indication d’immunothérapie fondée sur un biomarqueur indépendant du type tumoral. L’objectif de l’étude était d’évaluer si le sous-type dMMR impacte la survie globale (SG) sous immunothérapie dans les cancers digestifs, et plus particulièrement s’il impacte la survie sous simple ou double immunothérapie dans le cancer colorectal (CCR).
Méthode
Il s’agit d’une étude rétrospective menée sur 2 cohortes de 2014 à 2025 : cohorte 1 monocentrique et cohorte 2 multicentrique. Sont inclus les patients avec tumeurs MSI/dMMR. Les cas complexes (> 2 protéines perdues) et les cas IHC complexes ont été exclus. Les tumeurs dMMR ont été sélectionnées sur les bases de l’immunohistochimie. Le calcul du score MSI (séquençage) permet de catégoriser la population selon le mécanisme de dMMR. La SG correspondait à la période entre le début du traitement par inhibiteur du checkpoint immunitaire (ICI) et la date de décès ou du dernier suivi.
Résultat
La cohorte 1 (n=1 958) comportait 51% de tumeurs digestives traitées par ICI. La médiane de SG était significativement diminuée pour les patients avec perte isolée de PMS2 (50.7 mois) par rapport aux autres groupes : MLH1 muté, hyperméthylation MLH1, perte isolée de MHS6 (non atteinte) et perte de MSH2-MSH6 (103.7 mois).
La cohorte 2 (n= 13 421, dont 36% de tumeurs digestives traitées par ICI), la SG suivait la même tendance. Dans le CCR, elle était plus longue avec le nivolumab-ipilimumab qu’avec le pembrolizumab pour les sous-types « perte isolée de PMS2 » (HR=0.29, p=0.0341) et « MLH1 hyperméthylé » (HR=0.60, p=0.0488). Les différences étaient non significatives dans les autres sous-types.
Conclusion
Dans ces cohortes rétrospectives de grande envergure, le pronostic sous immunothérapie est différent selon le sous-type dMMR dans les cancers digestifs : en effet, en cas de perte isolée de PMS2, la SG est plus courte sous immunothérapie par rapport aux autres sous-types. Dans la cohorte 2 (sous réserve de la non disponibilité du statut Lynch et du stade tumoral détaillé), la SG était significativement prolongée sous nivolumab-ipilimumab en cas de perte isolée de PSM2 et à la limité de la significativité en cas d’hyperméthylation de MLH1.
