Adénocarcinome du pancréas localisé : cibler KRAS G12D pour préparer le terrain à la chirurgie

L’essai RASolute 302 a démontré l’intérêt des inhibiteurs de RAS dans la prise en charge des adénocarcinomes (ADK) du pancréas métastatiques. L’inhibition de RAS pourrait également être intéressante dans les formes localisées pour augmenter le taux de résection R0 et prévenir la récidive. Environ 40 % des ADK du pancréas sont mutés KRAS G12D. La phase II chinoise rapportée a évalué le HRS-4642, un inhibiteur de KRAS G12D, en association au gemcitabine–nab-paclitaxel, avec ou sans adébrélimab (anti PD-L1) dans les formes résécables ou borderline d’ADK du pancréas.

Cette phase II prospective, ouverte, incluait deux cohortes de 30 patients non prétraités, atteints d’un cancer pancréatique KRAS G12D muté. Huit cycles périopératoires de trois semaines étaient prévus, associant HRS-4642 et gemcitabine–nab-paclitaxel, sans ou avec adébrélimab. Le critère de jugement principal incluait le taux de réponse objective (ORR) selon RECIST 1.1 et la sécurité. Les critères de jugement secondaires comprenaient le taux de résection R0, le taux de réponse pathologique majeure (RPM) (CAP 0–1) et la survie sans événement. Les 2 bras étaient non comparatifs.

Une diminution tumorale était observée chez tous les patients, avec des taux de réponse objective de 63 % sans adébrélimab et de 87 % avec. Respectivement 23/30 et 29/30 patients avaient été opérés : toutes les résections étaient R0. Le taux de RPM restait cependant limité à 17 % dans chaque cohorte. Les toxicités liées au traitement de grade ≥3 concernaient 47 % et 53 % des patients, principalement hématologiques sans décès toxique ni toxicité empêchant la chirurgie. A noter l’absence de signal pour une toxicité cutanée. La survie sans événement à six mois atteignait 87 % et 96 %, avec des données encore immatures.

Des réponses radiologiques fréquentes et des résections toutes R0 chez les patients opérés : le signal est encourageant pour l’inhibition préopératoire de KRAS G12D. Toutefois, aucun de ces critères n’est validé comme étant pronostique de la survie globale et seuls 17 % des patients obtenaient une réponse pathologique majeure. Ces résultats préliminaires, sans bras de chimiothérapie seule, ne permettent ni d’isoler l’apport du HRS-4642 ni d’affirmer celui de l’adébrélimab. Reste à démontrer que la réduction tumorale se traduit par moins de récidives.